錢帥偉，丁樹哲

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運(yùn)動(dòng)性細(xì)胞自噬是調(diào)節(jié)骨骼肌代謝穩(wěn)態(tài)的內(nèi)置機(jī)制

錢帥偉1,2，丁樹哲1

細(xì)胞自噬作為骨骼肌必需的代償性內(nèi)置調(diào)節(jié)機(jī)制，可在運(yùn)動(dòng)、禁食、營養(yǎng)限制和肌肉收縮刺激等能量應(yīng)激下，將胞漿中損傷或衰老的細(xì)胞組件(線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、核糖體)、病菌和ROS等代謝廢物，以及糖原、脂質(zhì)、非功能或功能性蛋白質(zhì)等能源物質(zhì)，轉(zhuǎn)運(yùn)到溶酶體中消化降解，從而完善骨骼肌細(xì)胞質(zhì)量控制，有效供給細(xì)胞更新和代謝平衡所需的能量與合成底物的一種分解代謝裝置。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練不僅能通過細(xì)胞自噬完善骨骼肌線粒體質(zhì)量控制，穩(wěn)定線粒體功能網(wǎng)絡(luò)，維持骨骼肌代謝穩(wěn)態(tài)，還能有效防治胰島素抵抗、肥胖和II型糖尿病等代謝疾病的發(fā)生。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練介導(dǎo)的細(xì)胞自噬也可使骨骼肌質(zhì)量及其功能根據(jù)運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目的自身特點(diǎn)進(jìn)行積極調(diào)整和適應(yīng)，從而進(jìn)一步維持骨骼肌代謝功能穩(wěn)態(tài)。

細(xì)胞自噬；骨骼??；運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練；代謝穩(wěn)態(tài)；線粒體質(zhì)量控制；代謝疾??；肌肉質(zhì)量

骨骼肌具有高度可塑性，其形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能可隨著多種生理或病理性的持續(xù)刺激(如運(yùn)動(dòng)、運(yùn)動(dòng)不足、去神經(jīng)支配、電刺激和低氧等)而產(chǎn)生適應(yīng)性改變。運(yùn)動(dòng)作為一種經(jīng)典的生理性刺激方式，可促發(fā)骨骼肌進(jìn)行持續(xù)頻繁收縮，使其形態(tài)結(jié)構(gòu)和生理功能根據(jù)運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目的本質(zhì)特點(diǎn)進(jìn)行積極調(diào)整，并產(chǎn)生整體適應(yīng)和良性重塑。一般來說，耐力運(yùn)動(dòng)可使骨骼肌新生血管增多，肌糖原儲(chǔ)量增加，氧化型肌纖維轉(zhuǎn)化率提高，線粒體含量增加、功能改善，從而防治冠心病和高血壓等心血管疾病[11]。抗阻運(yùn)動(dòng)可使肌纖維增粗，橫截面積增大，肌肉質(zhì)量和體積增加，從而防范衰老所致的骨骼肌流失、肌力下降和基礎(chǔ)代謝率失調(diào)[11]。而同期進(jìn)行耐力運(yùn)動(dòng)和抗阻運(yùn)動(dòng)則可有效防治肥胖、代謝綜合征和II型糖尿病所致的胰島素抵抗和肌肉功能異常[9]。因此，不同方式運(yùn)動(dòng)馴化的骨骼肌結(jié)構(gòu)和功能的積極適應(yīng)與重塑是維持骨骼肌健康乃至整個(gè)機(jī)體健康的重要前提與基礎(chǔ)。

盡管運(yùn)動(dòng)可對(duì)骨骼肌乃至整個(gè)機(jī)體帶來積極的健康效益，但骨骼肌收縮或運(yùn)動(dòng)也產(chǎn)生了許多負(fù)面效應(yīng)，如代謝副產(chǎn)物ROS的產(chǎn)生、衰老或錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的累積、非功能或損傷細(xì)胞組件(線粒體、核糖體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等)的聚集等[54]。這些代謝廢物若得不到及時(shí)清除和有效降解，不僅會(huì)減損運(yùn)動(dòng)帶來的積極健康效益，還可能導(dǎo)致骨骼肌代謝功能紊亂，甚至誘發(fā)細(xì)胞凋亡或死亡，從而損害骨骼肌健康。這說明，骨骼肌迫切需要通過一種內(nèi)源性代償調(diào)節(jié)裝置來清除這些代謝廢物，甚至產(chǎn)生能量底物，從而有效維持肌肉收縮和能量代謝穩(wěn)態(tài)。

近期研究充分表明，細(xì)胞自噬作為骨骼肌細(xì)胞中普遍存在的代謝現(xiàn)象，可在禁食、營養(yǎng)限制、運(yùn)動(dòng)和肌肉收縮刺激等能量應(yīng)激下，將胞漿中損傷或衰老的細(xì)胞器、病菌和ROS等代謝廢物，以及非功能或功能性蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和糖原等能源物質(zhì)，轉(zhuǎn)運(yùn)到溶酶體中消化降解，從而完善骨骼肌細(xì)胞質(zhì)量控制，提供細(xì)胞更新和代謝平衡所需能量與合成底物的一種代謝裝置[45]。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練不僅能通過細(xì)胞自噬完善骨骼肌線粒體質(zhì)量控制，穩(wěn)定線粒體功能網(wǎng)絡(luò)，維持骨骼肌代謝穩(wěn)態(tài)，還能有效防治胰島素抵抗、肥胖和II型糖尿病等代謝疾病發(fā)生。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練也可使骨骼肌質(zhì)量及其功能根據(jù)運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目的自身特點(diǎn)進(jìn)行積極調(diào)整和適應(yīng)，從而進(jìn)一步穩(wěn)定骨骼肌代謝功能穩(wěn)態(tài)。因此，自噬在骨骼肌代謝功能穩(wěn)態(tài)調(diào)控方面具有不可或缺的重要作用。

1 細(xì)胞自噬是調(diào)節(jié)骨骼肌細(xì)胞代謝穩(wěn)態(tài)的內(nèi)置機(jī)制

骨骼肌不僅是機(jī)體最主要的運(yùn)動(dòng)應(yīng)答器官，也是物質(zhì)能量代謝的重要場(chǎng)所。骨骼肌收縮時(shí)，其能量需求急劇遞增，因此，能量的高效產(chǎn)出和穩(wěn)定供給是維持骨骼肌代謝穩(wěn)態(tài)的重要保證。營養(yǎng)充足或基礎(chǔ)狀態(tài)時(shí)，葡萄糖主要以糖原形式儲(chǔ)存在肝臟或骨骼肌中。葡萄糖饑餓或中、高等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)時(shí)，糖原可在糖原磷酸化酶作用下，水解產(chǎn)生游離葡萄糖，供肌細(xì)胞攝取和利用。但這種經(jīng)典過程并非游離葡萄糖產(chǎn)生和釋放的唯一機(jī)制。自噬在糖原降解過程中也同樣扮演不可或缺的重要角色。耐力運(yùn)動(dòng)可增強(qiáng)胰高血糖素的分泌能力，后者作為糖原降解的重要調(diào)節(jié)激素，可增強(qiáng)溶酶體酸性糖苷酶的活性，促使糖原通過自噬途徑降解，并產(chǎn)生游離葡萄糖，供骨骼肌收縮需要[27]。糖原自噬障礙可致自噬體或溶酶體中糖原異常儲(chǔ)積，誘發(fā)肌病(Pompe和Danon病)，而重新激活自噬則可有效緩解糖原負(fù)荷[46]。He等[19]研究發(fā)現(xiàn)，急性和耐力運(yùn)動(dòng)均可使野生型小鼠骨骼肌細(xì)胞自噬水平上升，糖代謝能力增強(qiáng)；但通過建立Bcl-2AAA(Thr69/Ser70/Ser84磷酸化位點(diǎn)缺失)自噬缺陷小鼠模型，發(fā)現(xiàn)急性運(yùn)動(dòng)或營養(yǎng)缺乏由于不能上調(diào)Bcl-2AAA小鼠骨骼肌自噬水平，致使葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4(glucose transporter type 4,GLUT4)轉(zhuǎn)運(yùn)能力降低，葡萄糖耐受力下降，糖代謝平衡紊亂，運(yùn)動(dòng)耐力水平降低。提示，自噬對(duì)于維持骨骼肌糖代謝穩(wěn)態(tài)具有重要作用。肌細(xì)胞甘油三酯(intramyocellular triacylglycerol,IMTG)僅占機(jī)體總儲(chǔ)脂的1%～2%，但在90 min的中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)時(shí)，可提供高達(dá)25%的能量供應(yīng)[11]。能量匱乏和耐力運(yùn)動(dòng)均可使IMTG在脂肪甘油三酯酶(adipose triglyceride lipase,ATGL)和激素敏感性脂肪酶(hormone sensitive lipase,HSL)作用下，分解產(chǎn)生自由脂肪酸，供肌細(xì)胞氧化利用[27]。自噬也是促進(jìn)自由脂肪酸產(chǎn)生和釋放的重要代謝裝置。禁食、饑餓或運(yùn)動(dòng)時(shí)，骨骼肌可通過脂質(zhì)自噬，將脂滴裹入自噬體，隨后被溶酶體酸性脂肪酶降解為游離脂肪酸，供肌肉收縮利用。自噬功能異?？墒笽MTG降解障礙，脂滴在胞漿過度儲(chǔ)積，降低脂肪酸β氧化和ATP產(chǎn)出率，導(dǎo)致骨骼肌代謝紊亂，甚至誘發(fā)血脂異常、肥胖和II型糖尿病等代謝疾病發(fā)生。盡管葡萄糖和自由脂肪酸是骨骼肌收縮時(shí)的重要供能物質(zhì)，蛋白質(zhì)或氨基酸也是必不可少的能量底物。中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)時(shí)，蛋白質(zhì)代謝的能量供應(yīng)約占5%～15%，甚至90 min的高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)時(shí)，其可提供高達(dá)20%的能量供應(yīng)[11]。骨骼肌作為機(jī)體最大的蛋白質(zhì)儲(chǔ)存庫，可在能量耗竭或長時(shí)間運(yùn)動(dòng)時(shí)，通過自噬途徑降解肌肉蛋白質(zhì)，產(chǎn)生氨基酸等能量底物，為肌肉收縮提供能量來源，或供合成新的蛋白質(zhì)。能量匱乏時(shí)，骨骼肌、肝臟等組織可通過自噬途徑降解蛋白質(zhì)，產(chǎn)生谷氨酰胺、丙氨酸等多種氨基酸，釋放入血液，為自身或其他組織提供充足的能量來源[27]。這說明，自噬介導(dǎo)的蛋白質(zhì)水解對(duì)于維持氨基酸代謝水平和能量穩(wěn)態(tài)具有至關(guān)重要的作用。此外，自噬也可通過降解胞漿中損傷的細(xì)胞器、ROS等代謝廢物，從而有效維持骨骼肌質(zhì)量和力量。骨骼肌Col6a1-/-小鼠由于自噬缺陷而使肌漿網(wǎng)擴(kuò)張，空泡化，損傷細(xì)胞器異常聚集，氧化應(yīng)激水平提高，并出現(xiàn)肌肉萎縮和肌力下降等癥狀，即使通過遞增跑臺(tái)訓(xùn)練也不能逆轉(zhuǎn)自噬水平的降低，以及肌肉質(zhì)量和力量的下降[17]。

這說明，細(xì)胞自噬既可降解胞漿中儲(chǔ)積的能源物質(zhì)，產(chǎn)生多種能量底物，為肌肉收縮或代謝提供穩(wěn)定的能量來源；也可回收胞漿中聚集的代謝廢物，從而進(jìn)一步維持骨骼肌質(zhì)量，穩(wěn)定骨骼肌代謝功能穩(wěn)態(tài)。自噬通路障礙可引起整個(gè)機(jī)體代謝功能紊亂，導(dǎo)致肌肉衰減征、胰島素抵抗、肥胖、II型糖尿病和衰老等代謝疾病發(fā)生。因此，細(xì)胞自噬是骨骼肌代謝穩(wěn)態(tài)必需的內(nèi)置調(diào)節(jié)機(jī)制。

2 骨骼肌細(xì)胞自噬關(guān)鍵激活通路

2.1 mTOR/ULK1信號(hào)軸

禁食、能量匱乏、去神經(jīng)支配、低氧和運(yùn)動(dòng)等外源性應(yīng)激刺激均可誘導(dǎo)細(xì)胞自噬[13]。最經(jīng)典的自噬誘導(dǎo)途徑是通過哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)與ULK1(UNC51-like kinase)復(fù)合物之間的相互作用來實(shí)現(xiàn)的。mTOR是一種保守的絲/蘇氨酸蛋白激酶，在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化、增殖、凋亡和自噬等方面具有重要作用。ULK1復(fù)合物主要由ULK1、FIP200和Atg13等自噬蛋白組成，該復(fù)合物的形成是誘導(dǎo)自噬的前提與關(guān)鍵[60]。正常生理情況下，mTOR可磷酸化抑制ULK1和Atg13的活性，阻止ULK1復(fù)合物形成，使自噬保持基礎(chǔ)水平；但生長因子下降、營養(yǎng)匱乏時(shí)，mTOR受到抑制，從而解除其對(duì)ULK1和Atg13的磷酸化，形成ULK1-Atg13-FIP200復(fù)合物，誘導(dǎo)細(xì)胞自噬[25]。

氨基酸、生長因子等應(yīng)激性刺激可選擇性激活磷脂酰肌醇3-激酶(phosphotidylinositol 3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)通路，Akt被激活后，可磷酸化TSC1/2 Thr1462位點(diǎn)，并通過與Rheb-GTP作用，激活mTOR，后者可磷酸化ULK1 Ser757位點(diǎn)，抑制其與Atg13的結(jié)合能力，從而抑制ULK1-Atg13-FIP200復(fù)合物形成，減弱自噬活性[25]。腺苷酸活化蛋白激酶(AMP activated protein kinase,AMPK)作為能量狀態(tài)的敏感感受器，是細(xì)胞自噬的重要激活因子。缺血、低氧、營養(yǎng)匱乏、禁食、急性或耐力運(yùn)動(dòng)均可引起骨骼肌細(xì)胞環(huán)境急劇變化，使AMP/ATP比率升高，進(jìn)而激活A(yù)MPK，后者可磷酸化Raptor Ser722/Ser792位點(diǎn)，募集14-3-3蛋白與Raptor結(jié)合，從而抑制mTOR，解除其對(duì)ULK1的磷酸化，激活細(xì)胞自噬；或通過磷酸化TSC2 Thr1227/Ser1345位點(diǎn)，進(jìn)而抑制mTOR，誘導(dǎo)細(xì)胞自噬[13,54]。AMPK也可直接磷酸化ULK1 Ser317/Ser555/Ser467/Ser637/Ser777位點(diǎn)，增強(qiáng)ULK1的活性，促進(jìn)ULK1-Atg13-FIP200復(fù)合物形成，誘導(dǎo)細(xì)胞自噬[54]。

但近期研究發(fā)現(xiàn)，mTOR也可通過ULK1非依賴性途徑調(diào)節(jié)自噬水平。轉(zhuǎn)錄因子EB(transcription factor EB,TFEB)在溶酶體生物發(fā)生和自噬激活等方面具有重要作用[57]?；A(chǔ)狀態(tài)下，V-ATPase、Rag GTPase等因子可募集mTOR至溶酶體膜，并磷酸化TFEB Ser142/Ser211位點(diǎn)，將TFEB阻滯在胞漿，從而抑制溶酶體生物發(fā)生；但能量匱乏可抑制mTOR，使其從溶酶體上解離，重新恢復(fù)TFEB的核定位，促進(jìn)溶酶體生物發(fā)生和自噬激活[57](圖1)。

2.2 Bcl-2/Beclin1復(fù)合體

Bcl-2/Beclin1復(fù)合體是細(xì)胞自噬的另一條重要激活通路。Beclin1作為酵母自噬基因Atg6/Vps30的同源物，可通過其自身結(jié)構(gòu)域與Vps34、Vps15、UVRAG和Ambra1等蛋白相互作用，并組成復(fù)合體，促進(jìn)自噬體形成與成熟，增強(qiáng)自噬活性，但該通路卻受到抗凋亡蛋白Bcl-2的調(diào)控[52]。

正常生理情況下，Bcl-2與Beclin1結(jié)合能力較強(qiáng)，從而抑制Beclin1與Vps34、Vps15等自噬蛋白形成復(fù)合體，使自噬保持基礎(chǔ)水平。但氧化應(yīng)激、營養(yǎng)匱乏等外源性刺激可引起骨骼肌c-JunN末端激酶JNK1的激活，并磷酸化Bcl-2，導(dǎo)致Bcl-2/Beclin1復(fù)合物的有效解離與Beclin1的釋放，從而激活細(xì)胞自噬[19,23]。He等[19]通過建立Bcl-2AAA自噬缺陷小鼠模型，發(fā)現(xiàn)饑餓、急性或耐力運(yùn)動(dòng)由于不能磷酸化骨骼肌和心肌Bcl-2，使Beclin1與Bcl-2不能成功解離，自噬活性嚴(yán)重削弱，糖代謝平衡紊亂，運(yùn)動(dòng)耐力水平降低。McMillan等[43]研究也發(fā)現(xiàn)，耐力性有氧運(yùn)動(dòng)可磷酸化骨骼肌和心肌Bcl-2 Ser87位點(diǎn)，降低Bcl-2蛋白含量，提高p-Bcl-2/Bcl-2比率，促進(jìn)Bcl-2/Beclin1復(fù)合體的解離和Beclin1的釋放，激活細(xì)胞自噬，且認(rèn)為這是獨(dú)立于AMPK/ULK1、Akt/mTOR/ULK1和Akt/FoxO3等通路的新型自噬誘導(dǎo)途徑。AMPK也是Bcl-2/Beclin1復(fù)合物的重要調(diào)節(jié)因子。葡萄糖饑餓時(shí)，AMPK可磷酸化Vps34 Thr163/Ser165位點(diǎn)，抑制胞漿中不參與自噬的Vps34復(fù)合物，并磷酸化Beclin1 Ser91/Ser94位點(diǎn)，促進(jìn)參與自噬的Vps34復(fù)合物的形成，上調(diào)細(xì)胞自噬[24]。

但近期研究發(fā)現(xiàn)，氨基酸匱乏或mTOR受到抑制時(shí)，ULK1可與UVRAG結(jié)合，并磷酸化Beclin1 Ser14位點(diǎn)，促進(jìn)Bcl-2與Beclin1的解離，形成Beclin1-Atg14L-Vps34復(fù)合物，誘導(dǎo)細(xì)胞自噬[52]。這說明，Bcl-2/Beclin1復(fù)合體也可通過mTOR/ULK1依賴性方式，誘導(dǎo)細(xì)胞自噬(圖1)。

圖1 本研究mTOR/ULK1和Bcl-2/Beclin1調(diào)控骨骼肌細(xì)胞自噬的分子機(jī)制示意圖

2.3 FoxO3

叉頭框蛋白O3(forkhead box protein O3,FoxO3)屬于Forkhead蛋白家族的重要成員之一，在細(xì)胞增殖、分化、凋亡和自噬等方面具有重要作用。以前研究表明，F(xiàn)oxO3主要通過轉(zhuǎn)錄激活肌萎縮相關(guān)基因atrogin-1和MuRF1的表達(dá)，通過泛素-蛋白酶體途徑降解肌肉蛋白質(zhì)[45,56]。但近期研究發(fā)現(xiàn)，耐力運(yùn)動(dòng)、去神經(jīng)支配和禁食時(shí)，F(xiàn)oxO3也可轉(zhuǎn)錄激活自噬相關(guān)基因LC3、Gabarapl1、Bnip3、ULK2、Atg4、Atg5、Atg12和Atg16的表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞自噬[21,40]。這說明，F(xiàn)oxO3誘導(dǎo)的骨骼肌細(xì)胞自噬也是獨(dú)立于mTOR/ULK1的重要激活通路。

FoxO3的翻譯后修飾也是調(diào)節(jié)骨骼肌自噬通量水平的重要因素[60]。能量充裕時(shí)，Akt可磷酸化FoxO3 Thr32/Ser315/Ser253位點(diǎn)，阻遏其入核，抑制其介導(dǎo)的自噬基因轉(zhuǎn)錄，從而下調(diào)自噬水平[55]。Reynolds等[49]研究表明，Akt1/2-/-小鼠骨骼肌Bnip3和Gabarapl1表達(dá)升高，提示，Akt是FoxO3介導(dǎo)細(xì)胞自噬的重要抑制因子。AMPK在FoxO3介導(dǎo)的自噬通路中也具有重要作用。AMPK可磷酸化FoxO3 Ser588/Ser413位點(diǎn)，使其轉(zhuǎn)錄活性增強(qiáng)，促進(jìn)細(xì)胞自噬[55]。沉默信息調(diào)節(jié)因子1(Sirtuin1,SIRT1)是一種煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)依賴的組蛋白去乙?；?。在胞漿中，SIRT1可直接去乙?；せ預(yù)tg5、Atg7、Atg12和LC-3等自噬蛋白，誘導(dǎo)細(xì)胞自噬；但在胞核中，SIRT1則可去乙酰化多種轉(zhuǎn)錄因子，如p53、NF-kB、FoxO1、FoxO3和PGC-1α等，從而調(diào)節(jié)自噬水平[13]。禁食或運(yùn)動(dòng)可激活骨骼肌AMPK，并通過調(diào)節(jié)NAD+/NADH的比率，促進(jìn)SIRT1依賴的FoxO3、FoxO1和PGC-1α去乙酰化激活，從而誘導(dǎo)細(xì)胞自噬，產(chǎn)生能量底物[7,13]。CBP/P300是一種組蛋白乙?；?，可介導(dǎo)細(xì)胞生長、分化、凋亡、自噬和DNA損傷修復(fù)等過程[29]，其不僅能乙酰化LC-3、Atg5、Atg7和Atg12等自噬蛋白，也可乙?；种艶oxO3及其介導(dǎo)的自噬基因轉(zhuǎn)錄，從而下調(diào)自噬水平[29]。

miRNAs是近期研究較多的一類非編碼小RNA分子，可通過降低其靶基因mRNA穩(wěn)定性和翻譯抑制的方式參與靶基因表達(dá)的調(diào)控。C2C12肌細(xì)胞轉(zhuǎn)染miR-182可靶向抑制FoxO3 mRNA和蛋白表達(dá)，并下調(diào)atrogin-1、Atg12、Cathepsin L和LC-3的表達(dá)[20]。體內(nèi)研究也證實(shí)，糖尿病大鼠骨骼肌miR-182水平的降低可使FoxO3過量表達(dá)，引起自噬過度激活，導(dǎo)致肌肉萎縮和肌力下降[20]。這說明，miRNAs也是FoxO3介導(dǎo)自噬通路的重要調(diào)節(jié)因子(圖2)。

圖2 本研究FoxO3調(diào)控骨骼肌細(xì)胞自噬的分子機(jī)制示意圖

3 運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練通過細(xì)胞自噬調(diào)節(jié)骨骼肌代謝功能穩(wěn)態(tài)的內(nèi)置機(jī)制

線粒體是一種雙層膜封閉式細(xì)胞器，其形態(tài)、結(jié)構(gòu)、數(shù)量和質(zhì)量具有高度可塑性。線粒體也是生物氧化和能量交換的重要場(chǎng)所，可通過三羧酸循環(huán)和氧化磷酸化產(chǎn)生ATP，為生命活動(dòng)提供能量和生物合成底物[11]。肌肉收縮或運(yùn)動(dòng)時(shí)，其能量需求急劇遞增，這些能量主要來自線粒體氧化代謝。因此，促進(jìn)線粒體生物發(fā)生或維持其質(zhì)量控制是穩(wěn)定線粒體功能，保證肌肉收縮所需能量供應(yīng)的重要保證。

PGC-1α被公認(rèn)為運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)線粒體生物發(fā)生的萬能調(diào)節(jié)因子。急性運(yùn)動(dòng)[8]、耐力運(yùn)動(dòng)[59]和高強(qiáng)度間歇運(yùn)動(dòng)[33]均可促進(jìn)骨骼肌PGC-1α mRNA和蛋白表達(dá)，后者可輔助雌激素相關(guān)受體γ(estrogen-related receptor γ,ERRγ)、核呼吸因子2( nuclear respiratory factor 2,NRF2)、NRF1和線粒體轉(zhuǎn)錄因子A(transcription factor A mitochondria,TFAM)等因子激活核編碼或線粒體編碼的基因，從而促進(jìn)線粒體生物發(fā)生，增加線粒體數(shù)量和體積。運(yùn)動(dòng)通過PGC-1α誘導(dǎo)的線粒體生物發(fā)生也受到多種信號(hào)通路的正性調(diào)節(jié)，如p38 MAPK/ATF2、Ca2+/鈣調(diào)磷酸酶(calcineurin,CaN)和Ca2+/CaMKIV，以及AMPK的磷酸化和SIRT1的去乙?；揎椀萚51]。

但運(yùn)動(dòng)通過促進(jìn)線粒體生物發(fā)生供給能量的同時(shí)，也產(chǎn)生了副產(chǎn)物ROS。適量水平的ROS可作為信號(hào)分子參與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化和存活，甚至對(duì)外源性病原體也有殺傷或清除作用，但過量的ROS則可攻擊DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)，損害線粒體結(jié)構(gòu)和功能的完整性，使損傷線粒體異常累積，并產(chǎn)生更多ROS，導(dǎo)致過氧化連鎖反應(yīng)，甚至啟動(dòng)線粒體介導(dǎo)的凋亡[13]。因此，為了穩(wěn)定細(xì)胞的正?；顒?dòng)狀態(tài)，線粒體亟需通過融合與分裂循環(huán)進(jìn)行組分重組，使受損或功能失調(diào)的線粒體隔離出線粒體網(wǎng)絡(luò)，并進(jìn)行特異性修復(fù)或清除，從而維持線粒體結(jié)構(gòu)和功能的完整性。線粒體融合分裂事件主要涉及線粒體融合關(guān)鍵蛋白(Mfn1/2、Opa1等)和分裂關(guān)鍵蛋白(Drp1、Fis1等)的參與[2]。這些蛋白的協(xié)同配合共同維持線粒體結(jié)構(gòu)的動(dòng)力學(xué)變化。運(yùn)動(dòng)促發(fā)的能量代謝環(huán)境的劇烈變化可引起線粒體融合分裂的動(dòng)態(tài)調(diào)整。耐力運(yùn)動(dòng)、高強(qiáng)度間歇運(yùn)動(dòng)均可促進(jìn)骨骼肌Mfn1/2和Opa1的表達(dá)，提示，線粒體融合是線粒體對(duì)能量需求急劇變化的一種快速應(yīng)答機(jī)制[2]。但也有研究表明，耐力運(yùn)動(dòng)可促進(jìn)骨骼肌Mfn2 mRNA表達(dá)和Drp1的磷酸化[51]，使線粒體融合與分裂能力均進(jìn)行動(dòng)態(tài)調(diào)整和適應(yīng)。而后肢去負(fù)荷或運(yùn)動(dòng)不足則可抑制Mfn2和Drp1的表達(dá)[48]，降低線粒體融合分裂能力。甚至Garnier等[15]研究認(rèn)為，耐力訓(xùn)練可誘導(dǎo)骨骼肌Mfn2和Drp1的表達(dá)，這與PGC-1α升高呈正相關(guān)。但總體而言，耐力運(yùn)動(dòng)可改變線粒體融合分裂的動(dòng)態(tài)平衡能力，但使其更傾向于融合，從而增加線粒體含量(代謝底物、線粒體DNA和蛋白質(zhì)等)，且這種變化很可能受PGC-1α驅(qū)動(dòng)；肌肉廢用或運(yùn)動(dòng)不足則使線粒體更趨向于分裂，使線粒體呈碎裂或斷裂化，致使能量代謝紊亂，ATP產(chǎn)出降低，ROS產(chǎn)生增多[64]。

線粒體的動(dòng)態(tài)變化分裂最終產(chǎn)生兩個(gè)不均勻的子代，其中，膜電位嚴(yán)重衰減的線粒體子代，以及超出自身修復(fù)能力的線粒體，可通過自噬途徑選擇性降解(即線粒體自噬)。線粒體自噬是指在ROS、營養(yǎng)匱乏和細(xì)胞衰老等應(yīng)激性刺激下，線粒體產(chǎn)生去極化損傷，隨后被裹入自噬體，并與溶酶體融合，完成損傷線粒體消化降解，從而維持線粒體穩(wěn)態(tài)的一種代謝裝置[28]。目前普遍認(rèn)為，Pink1、Parkin和Bnip3/Nix是參與線粒體修復(fù)及線粒體自噬的特異性蛋白。Pink1是一種絲/蘇氨酸蛋白激酶，其在健康線粒體中可被線粒體蛋白水解酶迅速降解；但損傷或衰老線粒體Pink1降解機(jī)制障礙，致使Pink1過度累積，其可磷酸化并募集Parkin選擇性轉(zhuǎn)位到受損線粒體，而后介導(dǎo)Mfn1/2和Drp1等蛋白的泛素化，參與線粒體自噬[28]。Bnip3/Nix主要位于線粒體外膜，可與自噬蛋白LC-3相互作用，介導(dǎo)線粒體靶向轉(zhuǎn)入自噬體消化降解。自噬對(duì)線粒體的選擇性降解決定了自噬相關(guān)基因的表達(dá)具有肌纖維特異性，由于LC3B、Gabarapl1、Bnip3和Parkin是參與線粒體自噬的關(guān)鍵蛋白，故其主要分布于高氧化型骨骼肌(如比目魚肌)，而ULK1、Atg5和Atg12等自噬蛋白主要分布于糖酵解型骨骼肌(脛骨前肌、趾長伸肌和腓腸肌等)[54]。早期研究[53]發(fā)現(xiàn)，小鼠進(jìn)行劇烈跑臺(tái)訓(xùn)練后，胞漿自噬泡出現(xiàn)不同降解階段的線粒體，提示，自噬可降解損傷線粒體等亞細(xì)胞組件，為肌纖維再生提供組裝底物。Lira等[32]研究發(fā)現(xiàn)，耐力訓(xùn)練可顯著增強(qiáng)骨骼肌Atg7、Beclin1和LC3-II等自噬蛋白的表達(dá)，提高LC3-II/LC3-I比率，降低P62/SQSTM1蛋白含量，并可促進(jìn)線粒體自噬蛋白Bnip3表達(dá)，改善骨骼肌基礎(chǔ)自噬和線粒體自噬水平，降解損傷或衰老線粒體，穩(wěn)定線粒體代謝適應(yīng)和運(yùn)動(dòng)耐力水平。崔迪等[1]研究發(fā)現(xiàn)，長期高脂膳食可降低骨骼肌Bnip3/Nix mRNA表達(dá)，但耐力訓(xùn)練可增強(qiáng)高脂膳食小鼠骨骼肌Pink1、Parkin和Nix/Bnip3的表達(dá)，誘導(dǎo)線粒體自噬，降解損傷或衰老線粒體，穩(wěn)定線粒體功能。這說明，耐力運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的線粒體自噬是促進(jìn)線粒體進(jìn)行更新循環(huán)和功能改善的重要內(nèi)置機(jī)制。

但更多研究認(rèn)為，運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的線粒體更新循環(huán)和功能改善依賴于線粒體自噬與線粒體生物發(fā)生、融合分裂循環(huán)的耦聯(lián)發(fā)生和協(xié)調(diào)適應(yīng)。Guo等[18]研究發(fā)現(xiàn)，睪酮+低強(qiáng)度耐力訓(xùn)練既可促進(jìn)線粒體融合分裂基因Mfn2和Drp1的表達(dá)，也可增強(qiáng)線粒體自噬蛋白LC3-II和Parkin的表達(dá)，從而穩(wěn)定線粒體質(zhì)量控制，抑制骨骼肌氧化損傷。Jamart等[22]研究表明，急性低強(qiáng)度耐力運(yùn)動(dòng)可增強(qiáng)禁食狀態(tài)小鼠骨骼肌PGC-1α、LC3b-II、Atg12、Drp1、Bnip3和Parkin的表達(dá)，增加LC3b-II/LC3b-I比率，促進(jìn)線粒體生物發(fā)生、融合分裂和線粒體自噬，穩(wěn)定線粒體質(zhì)量控制。Vainshtein等[63]研究表明，急性力竭運(yùn)動(dòng)可促進(jìn)骨骼肌線粒體自噬蛋白Parkin和分裂蛋白Drp1的表達(dá)，增強(qiáng)線粒體融合分裂和自噬能力，且該變化機(jī)制部分受到PGC-1α的調(diào)控。Verso等[36]研究發(fā)現(xiàn)，骨骼肌Atg7-/-小鼠出現(xiàn)嚴(yán)重的線粒體功能受損和氧化應(yīng)激等癥狀，而離心收縮運(yùn)動(dòng)可加重非功能線粒體的聚集和ROS的產(chǎn)生。并認(rèn)為，離心收縮損傷刺激時(shí)，線粒體質(zhì)量控制的完整性是維持線粒體功能穩(wěn)態(tài)的重要前提與基礎(chǔ)[36]。

這說明，線粒體功能網(wǎng)絡(luò)的完整性離不開線粒體質(zhì)量控制，即線粒體生物發(fā)生、融合分裂和線粒體自噬等過程。運(yùn)動(dòng)既可誘導(dǎo)線粒體生物發(fā)生，促進(jìn)融合分裂循環(huán)的動(dòng)態(tài)調(diào)整，也可通過線粒體自噬途徑回收損傷或衰老的線粒體，產(chǎn)生新的、健康的線粒體，使線粒體進(jìn)行整體調(diào)整和適應(yīng)，從而維持骨骼肌代謝功能穩(wěn)態(tài)[64](圖3)。

首先從產(chǎn)品結(jié)構(gòu)上看，家電市場(chǎng)迎來新一輪的結(jié)構(gòu)調(diào)整升級(jí)階段。彩電市場(chǎng)，曲面電視、超輕薄電視的占比持續(xù)提升。冰箱市場(chǎng)結(jié)構(gòu)升級(jí)加速，多門市場(chǎng)持續(xù)爆發(fā)，對(duì)開門市場(chǎng)也走出價(jià)格戰(zhàn)的陰霾，風(fēng)冷向兩門和三門產(chǎn)品持續(xù)擴(kuò)散。洗衣機(jī)市場(chǎng)，以10KG為代表的大容量滾筒洗衣機(jī)引領(lǐng)市場(chǎng)發(fā)展，滾筒產(chǎn)品持續(xù)擠壓波輪產(chǎn)品的份額，而其中的洗烘一體機(jī)則成為今年洗衣機(jī)市場(chǎng)上最亮眼的黑馬?？照{(diào)市場(chǎng)，柜機(jī)的份額持續(xù)擴(kuò)大，而變頻柜機(jī)則成為市場(chǎng)的利潤中心。廚衛(wèi)電器市場(chǎng)中，近吸式油煙機(jī)高速增長以及大火力、高能效、防干燒等節(jié)能安全類燃?xì)庠町a(chǎn)品的快速增長；小家電市場(chǎng)，破壁料理機(jī)成為市場(chǎng)新增長亮點(diǎn)，成長性斐然。

圖3 本研究運(yùn)動(dòng)對(duì)骨骼肌線粒體質(zhì)量控制的調(diào)控機(jī)制示意圖[28]

3.2 運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練通過細(xì)胞自噬防治代謝相關(guān)疾病的分子機(jī)制

代謝疾病是由于營養(yǎng)攝取水平改變，能量存儲(chǔ)、釋放或消耗異常，細(xì)胞信號(hào)調(diào)控機(jī)制障礙，激素分泌紊亂等病因?qū)е聶C(jī)體代謝功能失調(diào)而誘發(fā)的疾病。常見的代謝疾病主要有肥胖、II型糖尿病、肌病、衰老和癌癥等。自噬作為骨骼肌中普遍存在的分解代謝調(diào)節(jié)裝置，可清除損傷或衰老的細(xì)胞器、ROS等代謝廢物，降解糖類、脂類和蛋白質(zhì)等能源儲(chǔ)積物，從而維持骨骼肌代謝穩(wěn)態(tài)，防治代謝疾病發(fā)生[45]。目前，有關(guān)運(yùn)動(dòng)通過骨骼肌細(xì)胞自噬防治代謝疾病的研究主要集中于肥胖和II型糖尿病。

骨骼肌是胰島素依賴的葡萄糖攝取和利用的主要靶器官，也是肥胖和II型糖尿病產(chǎn)生胰島素抵抗的重要作用部位。自噬在骨骼肌葡萄糖利用和胰島素抵抗等方面具有重要調(diào)節(jié)作用。He等[19]研究發(fā)現(xiàn)，急性或耐力運(yùn)動(dòng)、營養(yǎng)限制可增強(qiáng)野生型小鼠骨骼肌自噬水平，并可顯著改善高脂膳食誘導(dǎo)的骨骼肌葡萄糖耐受力下降、瘦素抵抗和高脂血癥；但Bcl-2AAA、Beclin1+/-和Atg16l1HM等自噬缺陷小鼠在運(yùn)動(dòng)后不僅沒有出現(xiàn)上述良性效應(yīng)，反而加重胰島素抵抗和糖代謝紊亂等癥狀，這與運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的骨骼肌葡萄糖攝取、利用和代謝機(jī)制障礙有關(guān)。這項(xiàng)研究為運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練通過細(xì)胞自噬防治肥胖和II型糖尿病開啟了新思路。

肥胖是一種以脂質(zhì)代謝紊亂為主的代謝疾病，其骨骼肌的主要病理特征是脂滴在胞漿異位儲(chǔ)積，并伴有胰島素抵抗、線粒體功能障礙、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和葡萄糖耐量下降等癥狀。許多研究認(rèn)為，這與肥胖患者營養(yǎng)過剩導(dǎo)致的骨骼肌自噬活性嚴(yán)重削弱有關(guān)[12,34,35]。Lv等[37]研究也證實(shí)，高糖、高脂膳食均可升高血漿胰島素水平，導(dǎo)致骨骼肌mTOR的激活，從而削弱自噬活性。而耐力運(yùn)動(dòng)則可通過調(diào)節(jié)骨骼肌自噬水平，改善肥胖患者的相關(guān)病理癥狀。崔迪等[1]研究表明，長期高脂膳食可抑制小鼠骨骼肌ULK1、Atg13和Bnip3/Nix mRNA的表達(dá)，降低LC3-II/LC3-I比率，增加P62/SQSTM1蛋白含量，從而下調(diào)自噬水平，導(dǎo)致非功能線粒體異常累積，使細(xì)胞面臨凋亡或壞死風(fēng)險(xiǎn)；而耐力訓(xùn)練則可增加LC3-II蛋白含量，改善Pink1、Parkin和Bnip3/Nix信號(hào)轉(zhuǎn)錄水平，上調(diào)骨骼肌基礎(chǔ)自噬和線粒體自噬水平。Fealy等[12]研究認(rèn)為，肥胖誘導(dǎo)的線粒體質(zhì)量控制異常是線粒體功能障礙、胰島素抵抗、甚至II型糖尿病的重要致因，12周耐力訓(xùn)練可下調(diào)肥胖型胰島素抵抗老年人股外側(cè)肌Drp1 Ser616磷酸化水平，促進(jìn)Opa1和DNM1L/Drp1的表達(dá)，并使Mfn1/2、Pink1和Park2表達(dá)也略有增加，從而穩(wěn)定線粒體融合分裂和線粒體自噬，增強(qiáng)胰島素敏感性和脂肪酸氧化能力[12]。Liu等[34]研究表明，長期高脂膳食可使小鼠血清瘦素、甘油三酯和膽固醇水平升高，葡萄糖耐受力下降，胞漿脂滴過度儲(chǔ)積，這與自噬活性減弱有關(guān)；耐力訓(xùn)練可逆轉(zhuǎn)高脂膳食誘導(dǎo)的葡萄糖耐受力下降和脂滴過度累積，其與耐力訓(xùn)練時(shí)骨骼肌AMPK與Sestrin2/3的相互作用，以及其誘導(dǎo)的基礎(chǔ)自噬水平升高密切相關(guān)[34]。這說明，耐力訓(xùn)練可重新激活肥胖癥骨骼肌細(xì)胞自噬和線粒體自噬，降解脂滴和損傷線粒體等易聚集物，改善線粒體功能，抑制糖耐量下降和胰島素抵抗等癥狀。

糖尿病是一種在病理機(jī)制上與肥胖有著明顯區(qū)別的能量代謝疾病，但也存在胰島素抵抗、線粒體功能障礙和骨骼肌流失等癥狀。Lv等[37]研究表明，鏈脲佐菌素致II型糖尿病大鼠由于胰島素缺乏而導(dǎo)致骨骼肌mTOR的抑制和FoxO3的激活，從而使自噬過度激活。Yan等[65]研究發(fā)現(xiàn)，GK糖尿病大鼠存在嚴(yán)重的氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙、糖代謝紊亂和肌肉流失等癥狀，這與LC3-II、Beclin1和Drp1等蛋白過量表達(dá)有關(guān)；抑制ROS-ERK/JNK-p53信號(hào)通路可降低氧化應(yīng)激，下調(diào)自噬水平，改善葡萄糖代謝，抑制骨骼肌過度流失。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練也可通過調(diào)節(jié)自噬通量水平，抑制糖尿病所致的骨骼肌代謝功能紊亂。Lee等[30]研究發(fā)現(xiàn)，鏈脲佐菌素致II型糖尿病大鼠存在骨骼肌質(zhì)量下降、肌肉萎縮和流失等癥狀，這與自噬過度激活有關(guān)；強(qiáng)迫性游泳訓(xùn)練可顯著降低LC3-II蛋白含量，使自噬下調(diào)至基礎(chǔ)水平，從而減少骨骼肌過度流失。

這說明，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練既可上調(diào)肥胖癥骨骼肌細(xì)胞自噬和線粒體自噬水平，降解脂滴、損傷或衰老蛋白質(zhì)和細(xì)胞器，改善糖耐量下降和胰島素抵抗等癥狀；也可將糖尿病骨骼肌細(xì)胞自噬穩(wěn)定至基礎(chǔ)水平，從而抑制線粒體功能障礙，改善糖代謝紊亂和骨骼肌質(zhì)量下降等癥狀。

3.3 運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練通過細(xì)胞自噬維持骨骼肌質(zhì)量及其功能完整性的分子機(jī)制

3.3.1 抗阻運(yùn)動(dòng)通過細(xì)胞自噬優(yōu)化骨骼肌質(zhì)量及其功能的分子機(jī)制

骨骼肌質(zhì)量受到蛋白質(zhì)合成與降解速率的嚴(yán)密控制與精細(xì)調(diào)節(jié)。一般來說，抗阻運(yùn)動(dòng)可刺激骨骼肌蛋白質(zhì)合成，增加肌肉質(zhì)量和體積，使骨骼肌產(chǎn)生適應(yīng)性肥大?？棺柽\(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的肌肉蛋白質(zhì)合成受到多條信號(hào)通路的調(diào)控。其中，PI3K/Akt/mTOR通路是促進(jìn)肌肉蛋白質(zhì)合成，維持骨骼肌質(zhì)量及其功能最經(jīng)典、最重要的信號(hào)通路。

以前研究充分表明，抗阻運(yùn)動(dòng)可選擇性激活PI3K/Akt/mTOR/S6K1、PI3K/Akt/mTOR/eIF-4E-BP-1/eIF4E、PI3K/Akt/mTOR/GSK-3β/eIF2B等信號(hào)通路，促進(jìn)肌肉蛋白質(zhì)合成，增加骨骼肌質(zhì)量和力量。PGC-1α是耐力運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)線粒體生物發(fā)生的萬能轉(zhuǎn)錄共激活因子，抗阻運(yùn)動(dòng)一般不能通過PGC-1α促進(jìn)肌肉蛋白質(zhì)合成。但抗阻運(yùn)動(dòng)卻可激活PGC-1α的一個(gè)重要亞型——PGC-1α4，誘導(dǎo)IGF1結(jié)合蛋白的表達(dá)，抑制肌肉生長抑制素(myostatin)的基因轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)mTOR的激活和S6K1水平的增加，增加肌肉質(zhì)量和體積[50]。

抗阻運(yùn)動(dòng)不僅能刺激肌肉蛋白質(zhì)合成通路，還能抑制蛋白質(zhì)降解通路，從而進(jìn)一步維持骨骼肌質(zhì)量。FoxO3是一種重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，可誘導(dǎo)肌萎縮相關(guān)基因atrogin-1和MuRF1的表達(dá)，通過泛素-蛋白酶體途徑降解肌肉蛋白質(zhì)[56]；也可誘導(dǎo)自噬相關(guān)基因LC3、Gabarapl1、Bnip3、ULK2、Atg4、Atg 5、Atg 12和Atg 16的表達(dá)，通過自噬-溶酶體途徑降解肌肉蛋白質(zhì)[40]。有研究表明，抗阻訓(xùn)練可激活A(yù)kt，并磷酸化FoxO3 Thr32/Ser253位點(diǎn)，阻遏其核轉(zhuǎn)位，抑制其介導(dǎo)的兩條轉(zhuǎn)錄激活機(jī)制，減少肌肉蛋白質(zhì)降解[31]?？棺栌?xùn)練也可激活PI3K/Akt通路，增強(qiáng)mTORC2的活性，磷酸化抑制FoxO3及其介導(dǎo)的蛋白降解通路。而近期一些研究通過檢測(cè)FoxO3介導(dǎo)的下游靶基因，進(jìn)一步證實(shí)了抗阻運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)的Akt/FoxO3通路可下調(diào)骨骼肌自噬水平。例如，F(xiàn)ry等[14]研究表明，急性抗阻運(yùn)動(dòng)可顯著降低骨骼肌LC3-II/LC3-I比率和Gabarap mRNA表達(dá)，抑制自噬活性。急性抗阻運(yùn)動(dòng)可抑制骨骼肌LC3B-II蛋白表達(dá)，下調(diào)自噬水平，減少肌肉蛋白質(zhì)降解[16]。但近期也有研究發(fā)現(xiàn)，14天慢性超負(fù)荷(抗阻運(yùn)動(dòng))在通過PI3K/Akt/mTOR通路刺激骨骼肌肥大的同時(shí)，也可通過mTOR磷酸化ULK1 Ser757位點(diǎn)，抑制ULK1介導(dǎo)的自噬通路，從而下調(diào)自噬水平，減少蛋白質(zhì)降解[58]。這說明，抗阻運(yùn)動(dòng)既可激活A(yù)kt/FoxO3通路，抑制FoxO3介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄激活機(jī)制，減少肌肉蛋白質(zhì)分解；也可激活mTOR/ULK1通路，下調(diào)自噬水平，抑制肌肉蛋白質(zhì)降解。

然而，這種研究結(jié)論雖然為解釋抗阻運(yùn)動(dòng)可抑制肌肉蛋白質(zhì)降解，從而進(jìn)一步增加骨骼肌質(zhì)量提供了良好的證據(jù)支持，但卻無法解釋抗阻運(yùn)動(dòng)刺激肌肉收縮時(shí)產(chǎn)生的代謝廢物(如ROS、損傷或衰老細(xì)胞器等)的清除機(jī)制。而一些研究也從不同視角證明了自噬在骨骼肌質(zhì)量維持中的重要作用。骨骼肌Atg7-/-小鼠可出現(xiàn)肌漿網(wǎng)腫脹、損傷線粒體異常聚集和肌節(jié)錯(cuò)亂等超微結(jié)構(gòu)紊亂，并存在氧化應(yīng)激、肌肉萎縮和肌力下降等癥狀[41]。提示，自噬缺陷不僅不能有效維持骨骼肌質(zhì)量，反而加重肌肉流失。而骨骼肌Laminin-2-/-小鼠卻因自噬過度激活而出現(xiàn)肌肉萎縮和肌營養(yǎng)不良等癥狀[6]。這說明，過高或過低的自噬水平均可使骨骼肌流失，不益于骨骼肌健康，適度的自噬水平對(duì)于維持骨骼肌質(zhì)量及其功能完整性的意義更加重大。因此，抗阻運(yùn)動(dòng)時(shí)骨骼肌保持適度的自噬活性或許更能有效維持甚至優(yōu)化骨骼肌質(zhì)量及其功能[3,58]。

近期一些研究已經(jīng)從不同層面論證了抗阻運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)骨骼肌細(xì)胞自噬的可能分子機(jī)制。例如，筆者曾經(jīng)指出，抗阻運(yùn)動(dòng)時(shí)骨骼肌中可能存在其他自噬通路(如Beclin1-Vps34通路)，且該自噬通路在骨骼肌中可能占據(jù)極其重要的地位[3]。最近Neel等[45]也指出，骨骼肌mTOR/ULK1通路僅控制10%的自噬流量，而Akt(Akt/FoxO3和Akt/mTOR通路)可控制50%的自噬流量，其余自噬流量可能由Bcl-2/Beclin1-Vps34[38]、伴侶蛋白輔助選擇性自噬(chaperone-assisted selective autophagy,CASA)[62]等通路控制。Mackenzie等[39]研究表明，抗阻運(yùn)動(dòng)可使骨骼肌Vps34水平增加，后者既可感受S6K1的變化，也可參與自噬途徑中的蛋白質(zhì)降解。并發(fā)現(xiàn)，骨骼肌S6K1在抗阻運(yùn)動(dòng)后30 min開始增加，并持續(xù)18 h，而Vps34在抗阻運(yùn)動(dòng)后3 h開始增加，并維持6 h[39]。從Vps34升高及其與Beclin1的關(guān)系可知，Vps34既可作為mTOR上游信號(hào)分子刺激肌肉蛋白質(zhì)合成，也可激活Beclin1-Vps34通路，增加自噬通量水平，降解蛋白質(zhì)和破損細(xì)胞器。該研究組[38]隨后發(fā)現(xiàn)，抗阻運(yùn)動(dòng)在促進(jìn)蛋白質(zhì)合成和肌肉質(zhì)量增加的同時(shí)，也部分增加了蛋白質(zhì)降解，這是通過激活Vps34來實(shí)現(xiàn)的。因此，抗阻運(yùn)動(dòng)很可能通過Vps34-Beclin1通路誘導(dǎo)細(xì)胞自噬，降解胞漿代謝廢物。但Mackenzie等[38]同時(shí)指出，抗阻運(yùn)動(dòng)時(shí)Vps34與mTOR介導(dǎo)的蛋白質(zhì)合成通路的關(guān)系可能更密切一些。這說明，抗阻運(yùn)動(dòng)通過Beclin1-Vps34通路調(diào)節(jié)骨骼肌細(xì)胞自噬的分子機(jī)制仍需進(jìn)一步研究和證實(shí)。

CASA是一種主要回收肌小節(jié)細(xì)絲蛋白的新型選擇性自噬降解途徑，其組件蛋白主要包括HSPA8/HSC70、HSPB8/HSP22、BAG3和SYNPO2等[5,62]。CASA可在機(jī)械張力刺激下(如抗阻運(yùn)動(dòng))降解細(xì)胞骨架蛋白組件，穩(wěn)定肌肉蛋白質(zhì)量控制，并在骨骼肌氧化損傷保護(hù)和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)維持等方面發(fā)揮重要作用，其功能異常是骨骼肌營養(yǎng)不良和心肌病的重要致因[5]。Ulbricht等[62]研究表明，4周重復(fù)性抗阻訓(xùn)練可增加骨骼肌CASA組件蛋白(BAG3、HSPB8、SYNPO2和SQSTM1)表達(dá)，增強(qiáng)自噬活性，降解細(xì)胞骨架蛋白和損傷細(xì)胞器，并產(chǎn)生氨基酸等能量底物，以供合成新的蛋白組件，進(jìn)而穩(wěn)定肌肉蛋白質(zhì)量控制，維持骨骼肌內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)?？芍?，抗阻訓(xùn)練可激活CASA通路，從而上調(diào)自噬水平，降解胞漿中過度累積的代謝廢物，進(jìn)而優(yōu)化骨骼肌質(zhì)量及其功能。

盡管多數(shù)研究認(rèn)為抗阻運(yùn)動(dòng)可通過多種分子信號(hào)途徑增加骨骼肌質(zhì)量和體積，但也有研究并不完全支持運(yùn)動(dòng)方式對(duì)信號(hào)通路的特異性選擇，這為抗阻運(yùn)動(dòng)通過細(xì)胞自噬影響骨骼肌質(zhì)量提供了新的解釋視角。過度負(fù)荷在誘導(dǎo)骨骼肌肥大的同時(shí)，可適度激活A(yù)MPKα1，從而抑制肌肉過度生長[42]。高頻電刺激在誘導(dǎo)肌肉收縮的同時(shí)，也可激活A(yù)MPK，并伴有S6K1、4E-BP1和eEF2表達(dá)的降低[61]?？棺柽\(yùn)動(dòng)可激活A(yù)MPK，并降低4E-BP1的磷酸化，抑制肌肉蛋白質(zhì)過度合成[10]。這說明，過度負(fù)荷或高強(qiáng)度劇烈抗阻運(yùn)動(dòng)在刺激骨骼肌肥大的同時(shí)，也可代償激活A(yù)MPK，其可作為負(fù)性調(diào)節(jié)因子抑制mTOR，阻止骨骼肌過度肥大。由于AMPK是自噬的關(guān)鍵誘導(dǎo)因子，故過度抗阻運(yùn)動(dòng)很可能通過AMPK激活細(xì)胞自噬，降解胞漿蛋白質(zhì)或損傷細(xì)胞器，從而抑制肌肉過度肥大，鞏固和優(yōu)化骨骼肌質(zhì)量。

以上研究表明，抗阻運(yùn)動(dòng)在增加骨骼肌質(zhì)量和力量的同時(shí)，也可適度上調(diào)自噬水平，降解損傷細(xì)胞器、ROS和細(xì)胞骨架蛋白等胞漿累積物，穩(wěn)定肌肉蛋白質(zhì)量控制。因此，抗阻運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的細(xì)胞自噬是一種更能有效鞏固和優(yōu)化骨骼肌質(zhì)量及其功能的重要方式(圖4)。

3.3.2 耐力運(yùn)動(dòng)通過細(xì)胞自噬控制骨骼肌質(zhì)量及其功能的分子機(jī)制

與抗阻運(yùn)動(dòng)促進(jìn)肌肉蛋白質(zhì)合成、增加骨骼肌質(zhì)量不同，耐力運(yùn)動(dòng)主要增加骨骼肌線粒體含量，改善線粒體功能，增強(qiáng)線粒體有氧代謝，促進(jìn)肌纖維類型轉(zhuǎn)換。耐力運(yùn)動(dòng)也可通過調(diào)節(jié)多種分子信號(hào)途徑，抑制肌肉蛋白質(zhì)合成，甚至增加其降解，產(chǎn)生氨基酸等能量底物，供肌肉收縮或代謝需要[54]。

AMPK作為細(xì)胞能量狀態(tài)的敏感分子，在耐力運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的肌肉蛋白質(zhì)分解代謝中具有重要作用。以前研究表明，耐力運(yùn)動(dòng)、能量匱乏和禁食均可激活骨骼肌AMPK，從而抑制mTOR及其介導(dǎo)的下游蛋白質(zhì)合成通路，降低骨骼肌質(zhì)量。但近期研究顯示，耐力運(yùn)動(dòng)也可通過自噬途徑降解非功能或功能性蛋白質(zhì)、損傷或衰老細(xì)胞器，減少骨骼肌質(zhì)量和體積[47]。耐力運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的AMPK不僅能通過磷酸化激活TSC2、抑制mTOR的方式，減少后者對(duì)ULK1的磷酸化，從而上調(diào)自噬水平，降解肌肉蛋白質(zhì)；還能通過直接磷酸化激活ULK1的方式誘導(dǎo)細(xì)胞自噬，降解肌肉蛋白質(zhì)[3]。祖靚等[4]研究表明，力竭耐力運(yùn)動(dòng)可提高骨骼肌AMPK的活性和ULK1 Ser317磷酸化水平，增加AMPK與ULK1的結(jié)合量，從而增強(qiáng)自噬活性。Moller等[44]研究也證實(shí)，耐力運(yùn)動(dòng)可激活骨骼肌AMPK，并磷酸化ULK1 Ser555位點(diǎn)，增加ULK1-Atg13-FIP200復(fù)合物水平，上調(diào)細(xì)胞自噬。這說明，耐力運(yùn)動(dòng)可通過AMPK/ULK1和AMPK/mTOR通路，誘導(dǎo)細(xì)胞自噬，降解肌肉蛋白質(zhì)和損傷細(xì)胞器，降低骨骼肌質(zhì)量，從而緩解能源物質(zhì)過度耗竭。

FoxO3及其介導(dǎo)的泛素-蛋白酶體和自噬-溶酶體途徑在耐力運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的骨骼肌蛋白質(zhì)分解代謝中也扮演著核心角色。有研究[21]顯示，急性高強(qiáng)度耐力運(yùn)動(dòng)可降低骨骼肌Akt、mTOR和4E-BP1水平，抑制Akt介導(dǎo)的FoxO3 Thr32磷酸化；同時(shí)促進(jìn)AMPK的磷酸化，增強(qiáng)FoxO3介導(dǎo)的LC3B-II、Atg4b、Atg12、Bnip3和Cathepsin L表達(dá)，降解肌肉蛋白質(zhì)。這說明，耐力運(yùn)動(dòng)可通過激活A(yù)MPK/FoxO3通路，降解肌肉蛋白質(zhì)，產(chǎn)生氨基酸等能量底物，供肌肉收縮和代謝需要，改善有氧耐力水平[21]。Pagano等[47]研究表明，耐力運(yùn)動(dòng)激活的AMPK可磷酸化比目魚肌ULK1 Ser317/Ser555位點(diǎn)，降低Akt Ser473、mTOR Ser2448和4E-BP1 Thr37/Thr346磷酸化水平，抑制mTOR介導(dǎo)的ULK1 Ser757磷酸化和Akt介導(dǎo)的FoxO3a Thr32/Ser253磷酸化，并可增強(qiáng)AMPK/FoxO3a介導(dǎo)的Mul1、MuRF1和LC3B-II表達(dá)，降解肌肉蛋白質(zhì)。提示，耐力運(yùn)動(dòng)可通過抑制Akt/mTOR、激活A(yù)MPK/ULK1和AMPK/FoxO3a等通路的方式，誘導(dǎo)細(xì)胞自噬，促進(jìn)肌肉蛋白質(zhì)降解，產(chǎn)生能量底物，供肌肉收縮需要[47]。另外，耐力運(yùn)動(dòng)或肌肉收縮刺激也可通過AMPK和P38 MAPK的磷酸化、SIRT1的去乙?；饔眉せ頟GC-1α，促進(jìn)FoxO3及其介導(dǎo)的蛋白質(zhì)水解，降解肌肉蛋白質(zhì)[13]。禁食或耐力運(yùn)動(dòng)時(shí)，骨骼肌NAD+/NADH比率升高，從而促進(jìn)SIRT1依賴的FoxO3去乙?；せ睿到饧∪獾鞍踪|(zhì)，產(chǎn)生能量底物[7,13]。但由于FoxO3介導(dǎo)的泛素-蛋白酶體途徑可降解約90%的肌肉蛋白質(zhì)，故自噬的功能可能主要在于清除損傷或衰老細(xì)胞器、ROS等代謝廢物，維持構(gòu)成正常水平的骨骼肌蛋白質(zhì)量控制。

盡管目前多數(shù)研究認(rèn)為耐力運(yùn)動(dòng)可降解肌肉蛋白質(zhì)，減少骨骼肌質(zhì)量和體積。但近期研究[66]發(fā)現(xiàn)，小鼠禁食24 h可降低骨骼肌Akt、S6K1和核糖體S6蛋白激酶(ribosomalS6kinaLse,RSK)的磷酸化水平，抑制mTOR及其介導(dǎo)的蛋白質(zhì)合成通路，并可提高AMPK的活性和LC3-II/LC3-I比率，誘導(dǎo)細(xì)胞自噬；而急性耐力運(yùn)動(dòng)卻可重新激活禁食小鼠骨骼肌mTOR通路，降低LC3-II/LC3-I比率，下調(diào)自噬水平，維持骨骼肌質(zhì)量及其功能完整性。可知，耐力運(yùn)動(dòng)并不總對(duì)骨骼肌細(xì)胞自噬起正向調(diào)節(jié)作用，當(dāng)某些刺激因素導(dǎo)致自噬過度激活時(shí)，耐力運(yùn)動(dòng)也可下調(diào)自噬水平，減少蛋白質(zhì)或細(xì)胞器過度降解，維持骨骼肌代謝穩(wěn)態(tài)。

這說明，耐力運(yùn)動(dòng)既可通過多種分子信號(hào)途徑抑制肌肉蛋白質(zhì)合成，促進(jìn)蛋白質(zhì)水解，并產(chǎn)生氨基酸等能量底物，供肌肉收縮或代謝需要，維持有氧耐力水平；也可通過自噬途徑清除胞漿中損傷或衰老細(xì)胞器、ROS等代謝廢物，維持骨骼肌功能穩(wěn)態(tài)。因此，耐力運(yùn)動(dòng)時(shí)自噬的主要功能可能并不在于降低骨骼肌質(zhì)量，而更在于作為一種補(bǔ)償機(jī)制阻止細(xì)胞功能流失，保持有氧耐力水平，構(gòu)成正常水平的肌肉蛋白質(zhì)量控制以及維持其正常的結(jié)構(gòu)與功能(圖4)。

圖4 本研究耐力運(yùn)動(dòng)和抗阻運(yùn)動(dòng)通過細(xì)胞自噬調(diào)節(jié)骨骼肌質(zhì)量及其功能的分子機(jī)制示意圖

4 小結(jié)與展望

綜上所述，細(xì)胞自噬作為調(diào)節(jié)骨骼肌代謝穩(wěn)態(tài)必需的內(nèi)置機(jī)制，可降解肌肉收縮或運(yùn)動(dòng)時(shí)胞漿中衰老或錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)、非功能或損傷細(xì)胞組件(線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、核糖體)、病菌、ROS等代謝廢物。因此，適量的自噬通量水平可完善骨骼肌線粒體質(zhì)量控制，穩(wěn)定線粒體功能網(wǎng)絡(luò)，維持骨骼肌代謝功能穩(wěn)態(tài)。自噬也可作為一種能源動(dòng)力系統(tǒng)，降解胞漿中的能源儲(chǔ)積物(糖原、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)等)，產(chǎn)生葡萄糖、自由脂肪酸和氨基酸等能量底物，提供細(xì)胞更新和代謝平衡所需的能量與合成底物。因此，自噬也可有效防治胰島素抵抗、肥胖和II型糖尿病等代謝疾病發(fā)生。骨骼肌質(zhì)量及其功能完整性是穩(wěn)定骨骼肌代謝穩(wěn)態(tài)的重要保證?？棺柽\(yùn)動(dòng)不僅能增加骨骼肌質(zhì)量和力量，還能通過其介導(dǎo)的自噬進(jìn)一步鞏固和優(yōu)化骨骼肌質(zhì)量；耐力運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)的自噬的主要功能可能并不在于降低骨骼肌質(zhì)量，而更在于作為一種補(bǔ)償機(jī)制阻止細(xì)胞功能流失，保持有氧耐力水平，維持構(gòu)成正常水平的肌肉蛋白質(zhì)量控制，以及穩(wěn)定骨骼肌代謝功能穩(wěn)態(tài)。

但目前有關(guān)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練通過細(xì)胞自噬調(diào)節(jié)骨骼肌代謝穩(wěn)態(tài)的分子信號(hào)機(jī)制還存在一些亟待進(jìn)一步研究和探討的重要問題：1)自噬是一種具有高度特異選擇性的降解途徑，主要包括線粒體自噬、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬和核糖體自噬等。目前多數(shù)研究均聚焦于運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的線粒體自噬在穩(wěn)定線粒體質(zhì)量控制、維持骨骼肌代謝穩(wěn)態(tài)中的重要作用。有關(guān)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬和核糖體自噬的降解機(jī)制和潛在事件卻知之甚少，而長期規(guī)律性運(yùn)動(dòng)可否使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬和核糖體自噬更好的適應(yīng)蛋白翻譯機(jī)制也亟待探尋。2)盡管目前多數(shù)研究認(rèn)為，運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)的細(xì)胞自噬在骨骼肌葡萄糖利用和胰島素抵抗等方面發(fā)揮重要作用。但近期卻有研究[26]發(fā)現(xiàn)，骨骼肌Atg7-/-小鼠瘦體重和脂肪儲(chǔ)量降低，葡萄糖耐受力、胰島素敏感性和能量消耗提高，即使經(jīng)過高脂膳食也未出現(xiàn)肥胖和胰島素抵抗，這源于自噬缺陷時(shí)骨骼肌內(nèi)分泌信號(hào)的代償分泌與釋放，以及其誘導(dǎo)的脂解作用和脂肪酸β氧化。這與之前的研究結(jié)果存在一定的矛盾，其具體原因也有待深入探討。3)抗阻運(yùn)動(dòng)通過Beclin1-Vps34和CASA等通路誘導(dǎo)細(xì)胞自噬的分子信號(hào)機(jī)制，以及過度抗阻運(yùn)動(dòng)通過代償激活A(yù)MPK及其介導(dǎo)的細(xì)胞自噬，從而鞏固和優(yōu)化骨骼肌質(zhì)量及其功能的分子機(jī)制也需要進(jìn)一步研究。深入探析和解決這些問題，將會(huì)更加充分地揭示運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)的細(xì)胞自噬在調(diào)節(jié)骨骼肌代謝穩(wěn)態(tài)中的重要作用。

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Exercise-mediated Autophagy is a Built-in Mechanism to Regulate Skeletal Muscle Metabolic Homeostasis

QIAN Shuai-wei1,2,DING Shu-zhe1

As a compensatory and built-in mechanism of skeletal muscle,autophagy not only could degrade reactive oxygen species,bacteria,aging or damaged organelles such as mitochondria,endoplasmic reticulum,ribosome,as well as degrade glycogen,lipid,non-functional and functional protein when suffer energy stress such as exercise,fasting,nutrition restriction and muscle contraction.Autophagy accordingly could improve muscle quality control,as well as energy and synthetic substrates for cellular renewal and metabolism.Exercise training-mediated autophagy not only could improve mitochondrial quality control,stabilize mitochondrial function network,as well as maintain metabolic homeostasis of muscle,but also effectively prevent insulin resistance,obesity,type II diabetes and some other metabolic diseases.Exercise training-mediated autophagy could also entirely adapt muscle mass and function to their items,and further improve muscle metabolism and functional homeostasis.

autophagy;skeletalmuscle;exercisetraining;metabolichomeostasis;mitochondrialqualitycontrol;metabolicdiseases;musclemass

2015-07-28；

2015-09-21

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(31171142)。

錢帥偉(1984-)，男，河南漯河人，講師，在讀博士研究生，主要研究方向?yàn)檫\(yùn)動(dòng)通過細(xì)胞自噬防治肥胖和II型糖尿病的分子信號(hào)機(jī)制，E-mail：qianshuaiwei999@163.com；丁樹哲(1963-)，男，黑龍江望奎人，教授，博士，博士研究生導(dǎo)師，主要研究方向?yàn)檫\(yùn)動(dòng)適應(yīng)與線粒體信號(hào)調(diào)控，E-mail：szding@tyxx.ecnu.edu.cn，Tel：(021)62235425。

1.華東師范大學(xué) 青少年健康評(píng)價(jià)與運(yùn)動(dòng)干預(yù)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200241；2.煙臺(tái)大學(xué) 體育學(xué)院，山東 煙臺(tái) 264005 1.East China Normal University,Shanghai 200241,China;2.Yantai University,Yantai 264005,China.

1000-677X(2015)10-0055-11

10.16469/j.css.201510008

G804.5

A