謝珺超 綜述， 劉學源 審校

(同濟大學附屬第十人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200072)

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·綜 述·

長春西汀治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究進展

謝珺超 綜述， 劉學源 審校

(同濟大學附屬第十人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200072)

長春西汀(Vinpocetine)最初因其具有增加腦血流和保護神經(jīng)的作用而被用于治療缺血性卒中、認知障礙等腦血管相關疾病。近年來，實驗研究發(fā)現(xiàn)了其在保護神經(jīng)功能上的新機制，如激活IKK信號通路發(fā)揮抗炎作用，抑制新生內(nèi)膜增生和病理性血管重塑，以及通過抑制Akt、NF-κB通路的活性而抑制動脈粥樣硬化形成等。因此，長春西汀在神經(jīng)系統(tǒng)疾病尤其是腦血管病的治療中得到了進一步的推廣，并取得了確切療效。本研究針對近年來長春西汀在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用機制及其應用方面的研究進展進行綜述。

長春西??； 神經(jīng)系統(tǒng)疾病； 腦血管病； 藥物治療

長春西汀是從夾竹桃科小蔓長春花中提取的吲哚生物堿長春胺經(jīng)結(jié)構改造所得的衍生物，自20世紀60年代后期合成后，由匈牙利的Gedeon Richter藥物公司研發(fā)并于1978年以商品名“Cavinton”上市[1]，因其具有保護神經(jīng)細胞、選擇性地增加腦血流量、改善腦代謝和血流動力學的作用而被廣泛地應用于腦血管相關疾病和認知障礙的治療。近年來的實驗研究發(fā)現(xiàn)了其在保護神經(jīng)功能上的新機制，如阻斷IKK信號通路發(fā)揮抗炎作用、抑制氧化低密度脂蛋白(OX-LDL)的攝取和泡沫細胞的形成等，預示了其在臨床上的廣泛應用范圍和深遠的應用前景?，F(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)也證明了長春西汀的安全性和改善神經(jīng)功能缺損、益智、抗癲等多方面潛能。本研究針對近年來長春西汀在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用機制及其應用方面的研究進展進行綜述。

1 長春西汀的藥理作用機制

既往藥理實驗表明，長春西汀藥理作用主要有： (1) 選擇性的作用于腦血管系統(tǒng)，抑制磷酸二酯酶活性，舒張腦部血管平滑肌，增加腦部血流供應，特別是腦灰質(zhì)和病灶部位的血液供應；(2) 增加腦部動靜脈血含氧量，促進腦組織攝取與利用葡萄糖，改善腦缺血部位的能量代謝；(3) 阻滯Ca2+和Na+通道，防止細胞內(nèi)Ca2+超載，防止缺氧狀態(tài)下神經(jīng)細胞受到神經(jīng)遞質(zhì)興奮中毒性損害，阻止導致神經(jīng)元不可逆性損傷的細胞內(nèi)分子級聯(lián)，從而保護神經(jīng)細胞，減輕腦缺血缺氧癥狀；(4) 改善血液流變學性質(zhì)，提高紅細胞的變形能力，使紅細胞能通過微小血管，降低血液黏稠度，抑制血小板的聚集；(5) 拮抗活性氧(ROS)產(chǎn)生和抑制細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases 1/2, ERK1/2)激活的作用，發(fā)揮抑制新生內(nèi)膜增生和抗病理血管重塑功能[2]；(6) 抑制NF-κB的活化從而抑制其下游促炎因子的釋放并抑制單核細胞的黏附和趨化作用[3]，干擾NF-κB和激活蛋白-1(activator protein-1, AP-1)的表達，抑制LPS和氧糖剝奪誘導的NO及炎癥因子如IL-1β、IL-6和TNF-α的釋放[4]；(7) 通過調(diào)控神經(jīng)細胞膜上的陽離子通道通透性，發(fā)揮對缺血的內(nèi)層視網(wǎng)膜神經(jīng)元的保護作用[5]?？傊?，長春西汀的這些擴張腦血管、保護神經(jīng)元、改善代謝、減輕炎癥的藥理作用，在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如腦卒中、認知障礙、癲方面，有著巨大的潛力，并且已經(jīng)受到廣泛應用。

2 長春西汀的臨床應用

2.1 長春西汀在治療缺血性腦血管病中的應用

2.1.1 擴張顱腦血管、改善血液流變學及抗動脈粥樣硬化 長春西汀是一種選擇性的腦血管擴張劑，可降低腦血管阻力、增加腦血流而不影響體循環(huán)的參數(shù)，其可通過抑制磷酸二酯酶(phosphodiestera, PDE)的活性，抑制cGMP水解，并同時調(diào)節(jié)cGMP/cAMP的平衡，發(fā)揮雙向調(diào)節(jié)血管張力的作用而擴張血管。在各種腦缺血的動物實驗中已證明，長春西汀可降低腦血管阻力，增加腦灌注[6]，有利于改善缺血腦組織的血供和氧供，從而改善缺血腦組織的能量代謝。在腦缺血動物模型中，應用長春西汀可提高局部葡萄糖利用率并抑制海馬神經(jīng)元的壞死[6-7]。同時，臨床試驗還證明了長春西汀對血液流變學參數(shù)的影響。Feher等[1]對慢性腦血管病患者經(jīng)過長春西汀靜脈注射的基礎治療階段后再追加3個月的口服強化治療后，患者的血漿、全血黏度較對照組有明顯的降低，且大劑量注射組的效果更顯著，從而驗證了大劑量注射長春西汀對血黏度的改善效果更為明顯。除此之外，長春西汀亦能抗動脈粥樣硬化的發(fā)展，在血栓形成的過程中發(fā)揮重要作用。長春西汀可抑制巨噬細胞以及動脈粥樣硬化硬化斑塊上的凝集素樣氧化型低密度脂蛋白受體1(lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor 1, LOX-1)的形成，從而發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的作用[8]。Zhuang等[9]還發(fā)現(xiàn)在載脂蛋白E(apolipoprotein E deficient, ApoE)基因敲除小鼠中，長春西汀可通過抑制Akt、IKKα/β和IκB的磷酸化來阻斷Ox-LDL誘導的NF-κB的激活，抑制局部炎癥反應從而穩(wěn)定和硬化斑塊，抑制動脈粥樣硬化的進展。

2.1.2 急性腦梗死 因其強大的擴張顱腦血管和改善缺血腦組織代謝的作用，長春西汀已被廣泛用于臨床治療腦血管疾病。Feigin等[10]將30例急性缺血性卒中的患者隨機分為單獨給予低分子右旋糖酐和聯(lián)合使用長春西汀的兩組，在3個月的治療和隨訪中觀察到，聯(lián)合用藥組的NIHSS評分改善更顯著，且不良結(jié)果的相對危險度(RR)降低了30%(根據(jù)Barthel指數(shù),BI)和60%(根據(jù)改良Rankin量表,mRS)。劉楠等[11]將北京軍區(qū)總院等17家醫(yī)院收治的急性腦梗死患者610例隨機分為單獨應用胞二磷膽堿的對照組和聯(lián)合使用長春西汀的試驗組，治療后14d的mRS評分試驗組優(yōu)于對照組，治療后90d的NIHSS評分及Barthel指數(shù)試驗組均明顯優(yōu)于對照組。Bereczki等[12]對急性缺血性卒中患者發(fā)病2周內(nèi)使用長春西汀，治療組與對照組之間在1個月和3個月的病死率及依賴率無顯著差異，這一結(jié)論或許與納入研究數(shù)過少有關?，F(xiàn)有研究但仍缺乏證據(jù)證明其對急性腦梗死患者生存率以及遠期效果有所改善，需要更大樣本的高質(zhì)量臨床試驗或薈萃分析來進一步明確長春西汀對急性腦梗死的遠期療效。

2.1.3 亞急性、慢性缺血性卒中及其他 長春西汀可以增加缺血部位腦組織的代謝率，增加腦灌注，對亞急性、慢性缺血性卒中有效。Patyar等[6]對967例不同類型腦血管病的患者進行長達10年的隨訪發(fā)現(xiàn)，長春西汀對早期的且主要是慢性腦血管疾病有突出療效。慢性卒中患者在卒中局部及周圍的腦組織中使用正電子發(fā)射斷層掃描(PET)測量顯示，局部腦血流(regional cerebral blood flow, rCBF)和局部腦葡萄糖代謝率(rCMRglu)顯著提高，尤其在基底神經(jīng)節(jié)、丘腦及枕葉皮質(zhì)區(qū)的效果更為明顯。在亞急性缺血性腦卒中的患者中，應用近紅外光譜(near infrared spectroscopy, NIRS)和經(jīng)顱多普勒等方法，也證實了長春西汀可增強大腦的血流灌注。這說明了長春西汀對慢性缺血性卒中的癥狀是有明顯改善的，但對于慢性腦血管病及卒中后遺癥患者是否有必要長期應用長春西汀以及用藥療程尚無定論，還需更多的基礎實驗探索，從而得出應用長春西汀的最佳治療方案。

2.2 長春西汀在治療認知功能障礙中的應用

2.2.1 改善認知的機制研究 長春西汀能夠改善認知功能的作用是多重機制的共同結(jié)果，除了增加腦血供、改善循環(huán)與代謝、抗炎等機制外，緩解興奮性氨基酸誘發(fā)的細胞毒作用以及抗氧化作用也是關鍵因素。長春西汀可抑制N-甲基-D-天門冬氨酸(N-methyl-D-aspartate, NMDA)和α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid, AMPA)受體的神經(jīng)興奮性毒性作用，增強腺苷的神經(jīng)保護作用，改善腦卒中后的神經(jīng)功能障礙及認知障礙。另外，長春西汀能夠顯著抑制線粒體膜電位的下降和活性氧簇(reactive oxygen species, ROS)的產(chǎn)生，阻止過度積聚的ROS造成的氧化應激，延緩與缺氧-復氧損傷相關的抗氧化劑的衰減，最終起到抑制急性神經(jīng)損傷和延緩年齡相關性顱腦疾病的作用。Deshmukh等[13]對鏈脲霉素誘導的學習記憶障礙大鼠使用長春西汀后，發(fā)現(xiàn)其抑制了氧化-氮化應激，減少了丙二醛(Malondialdehyde, MDA)和亞硝酸鹽含量的同時升高了還原型谷胱甘肽(GSH)的含量，并降低了AchE的活性和LDH的水平，表明長春西汀有通過抗氧化機制來調(diào)節(jié)膽堿能神經(jīng)的功能，發(fā)揮保護神經(jīng)元、增加空間記憶能力的效果。

2.2.2 對不同類型的認知障礙的臨床療效 國內(nèi)外諸多臨床試驗結(jié)果肯定了長春西汀對年齡相關性、血管性認知功能障礙的改善作用。Balestreri等[14]在一項研究長春西汀對老年慢性腦功能障礙的療效與安全性的雙盲試驗中發(fā)現(xiàn)，長春西汀治療組的患者在臨床總體印象量表(Clinical Global Impression, CGI)、山德士老年臨床評定量表(Sandoz Clinical Assessment Geriatric, SCAG)、簡易智力狀態(tài)問卷(Mini-Mental Status Questionnaire, MMSQ)的評分方面均顯著優(yōu)于對照組，且治療過程中未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應。然而，長春西汀對阿爾茨海默病(Alzheimer disease， AD)的療效仍不確切。Thal等[15]給15例AD患者進行了逐漸增量(30、45、60mg/d)的長春西汀的治療，1年后，患者的心理智力測量、一般情況綜合評分結(jié)果顯示，長春西汀在改善認知障礙和減慢個體癡呆進展過程中無明顯效果。Szatmari and等[16]發(fā)現(xiàn)，30、60mg/d的長春西汀治療方案雖然在短期內(nèi)對改善認知障礙有效，但因接受長期隨訪的患者人數(shù)不足，故該研究尚未能判定長春西汀是否對治療AD有確切的療效。

早期的動物研究證明，長春西汀通過調(diào)節(jié)GABA及5-HT系統(tǒng)的活性而抑制小鼠驚厥。近來發(fā)現(xiàn)，長春西汀還可通過抑制電壓門控Na+通道激活引起的興奮性神經(jīng)傳導物質(zhì)的釋放以及因阻斷TTX敏感的Na+通道而阻斷伴隨而來的Ca2+的內(nèi)流而發(fā)揮抗驚厥作用。另外，長春西汀可阻斷高鉀誘導的3H-谷氨酸(3H-Glu)的大量釋放，且相比其他常用的抗癲藥物(antiepileptic drugs, AEDs)如卡馬西平、苯妥英、丙戊酸鈉、奧卡西平、拉莫三嗪和托吡酯等的阻斷作用更加顯著，提示長春西汀可能通過抑制過量谷氨酸的形成而產(chǎn)生抗驚厥作用。Dutov等[18]對31例不同類型癲患者單獨使用長春西汀(15～45mg/d)治療或與其他不同抗痙攣藥物聯(lián)合使用，發(fā)現(xiàn)其中20例患者的發(fā)作頻率有了明顯降低，甚至癥狀完全消失，且單獨使用長春西汀對全身強直-陣攣性癲的效果更為明顯。

2.4 副作用及安全性

各種臨床研究已經(jīng)表明，長期使用長春西汀是相對安全的[1-2,6,8,11]。但是對于孕婦，其安全性尚未進行評估。一些輕微的副作用包括消化不良、惡心、頭暈、焦慮、面部潮紅、失眠、頭痛、嗜睡和口干等。由于它能夠降低血小板聚集能力，應謹慎使用血液稀釋劑。長春西汀對比其他血管擴張劑的優(yōu)點是它不表現(xiàn)出“盜血現(xiàn)象”。除此之外，長春西汀增加腦血量的同時不影響血壓和體循環(huán)，使其比其他血管舒張劑更為安全。

總之，長春西汀具有選擇性地增加腦血流量、促進缺血部位的循環(huán)與代謝、抑制炎癥、抑制動脈粥樣硬化、抗氧化等作用，臨床上廣泛應用于腦血管相關疾病的治療。然而長春西汀治療諸多疾病的循證依據(jù)仍顯不足，仍需更多的隨機、雙盲、多中心的臨床研究或系統(tǒng)評價以進一步探索長春西汀的臨床應用價值。

[1] Feher G， Koltai K，Kesmarky G， et al. Effect of parenteral or oral vinpocetine on the hemorheological parameters of patients with chronic cerebrovascular diseases[J]. Phytomedicine， 2009，16(2-3)： 111-117.

[2] Cai Y， Knight WE， Guo S， et al. Vinpocetine suppresses pathological vascular remodeling by inhibiting vascular smooth muscle cell proliferation and migration[J]. J Pharmacol Exp Ther， 2012，343(2)： 479-488.

[3] Jeon KI， Xu X， Aizawa T， et al. Vinpocetine inhibits NF-kappaB-dependent inflammation via an IKK-dependent but PDE-independent mechanism[J]. Proc Natl Acad Sci U S A， 2010，107(21)： 9795-9800.

[4] Wang H， Zhang K， Zhao L， et al. Anti-inflammatory effects of vinpocetine on the functional expression of nuclear factor-kappa B and tumor necrosis factor-alpha in a rat model of cerebral ischemia-reperfusion injury[J]. Neurosci Lett, 2014,566： 247-251.

[5] Nivison-Smith L, Acosta ML, Misra S, et al. Vinpocetine regulates cation channel permeability of inner retinal neurons in the ischaemic retina[J]. Neurochem Int, 2014,66： 1-14.

[6] Patyar S， Prakash A， Modi M， et al. Role of vinpocetine in cerebrovascular diseases. [J]. Pharmacol Rep， 2011，63(3)： 618-628.

[7] Rischke R，Krieglstein J. Effects of vinpocetine on local cerebral blood flow and glucose utilization seven days after forebrain ischemia in the rat[J]. Pharma-cology, 1990,41(3)： 153-160.

[8] Cai Y， Li JD， Yan C. Vinpocetine attenuates lipid accumulation and atherosclerosis formation[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2013,434(3)： 439-443.

[9] Zhuang J， Peng W， Li H， et al. Inhibitory effects of vinpocetine on the progression of atherosclerosis are mediated by Akt/NF-kappaB dependent mechanisms in apoE-/-mice. [J]. PLoS One, 2013,8(12)： e82509.

[10] Feigin V，Doronin B， Popova T， et al. Vinpocetine treatment in acute ischaemic stroke： a pilot single-blind randomized clinical trial[J]. Eur J Neurol, 2001,8(1)： 81-85.

[11] 劉楠，張微微，魏微，等.長春西汀 (開文通) 治療急性腦梗死的療效與安全性的臨床研究[J].中華神經(jīng)醫(yī)學雜志，2014，13(003)： 273-276.

[12] Bereczki D， Fekete I. Vinpocetine for acute ischaemic stroke. [J]. Cochrane Database Syst Rev, 2008,(1) ： Cd000480.

[13] Deshmukh R， Sharma V， Mehan S，et al. Ameliora-tion of intracerebroventricular streptozotocin induced cognitive dysfunction and oxidative stress by vinpocetine—a PDE1 inhibitor[J]. Eur J Pharmacol 2009，620(1)： 49-56.

[14] Balestreri R，F(xiàn)ontana L， Astengo F. A double-blind placebo controlled evaluation of the safety and efficacy of vinpocetine in the treatment of patients with chronic vascular senile cerebral dysfunction[J]. J Am Geriatr Soc, 1987,35(5)： 425-430.

[15] Thal LJ，Salmon DP，Lasker B，et al. The safety and lack of efficacy of vinpocetine in Alzheimer disease[J]. J Am Geriatr Soc,1989,37(6)： 515-520.

[16] Szatmari SZ，Whitehouse PJ. Vinpocetine for cognitive impairment and dementia[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2003,(1)： Cd003119.

[17] Dutov AA, Tolpyshev BA, Petrov AP, et al. Use of cavinton in epilepsy[J]. Zh Nevropatol Psikhiatr Im S S Korsakova, 1986,86(6)： 850-855.

Progress of vinpocetine in treatment of neurological diseases

XIEJun-chao,LIUXue-yuan

(Dept. of Neurology, Tenth People’s Hospital, Tongji University, Shanghai 200072, China)

Initially, Vinpocetine is applied in treatment of cerebrovascular diseases like ischemic stroke and cognitive impairment, owning to its potential of increasing cerebral blood flow and protecting neuronal cells. In recent years, experimental researches have revealed several novel mechanisms for its neuroprotective effects. For instance, vinpocetine can inhibit inflammatory responses by activating IKK signaling pathway. It also attenuates neointimal hyperplasia and pathological vascular remodeling. Besides, vinocetine exerts an anti-atherogenic effect by inhibiting the activity of Akt and NF-κB signaling. Therefore, vinocetine has extended its application and shown its curative effects for neurological diseases especially cerebral vascular disorders. This article reviews the mechanisms and applications of vinpocetine in treatment of central nervous system diseases.

vinpocetine； nervous system disease; cerebrovascular disease; medication

10.16118/j.1008-0392.2015.04.026

2014-10-10

國家自然科學基金面上項目(81371212)；上海市科委重點資助項目(13411951102，11411950303)

謝珺超(1990—)，女，碩士研究生.E-mail： yzszshxjc@163.com

劉學源.E-mail：liuxy@#edu.cn

R 741

A

1008-0392(2015)04-0124-04