王秀亭，陳韻羽，王啟賢

（昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 心內(nèi)科，昆明650032）

·綜述·

西洛他唑在冠心病患者中的最新研究進(jìn)展

王秀亭，陳韻羽，王啟賢

（昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 心內(nèi)科，昆明650032）

目前冠心?。╟oronary heart disease，CHD）發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)，抗血小板藥物的使用在CHD患者中有著不可或缺的作用。西洛他唑是一種新型抗血小板藥物，本文就西洛他唑在CHD患者中的應(yīng)用現(xiàn)狀、進(jìn)展和前景作一簡(jiǎn)要的綜述。

1 西洛他唑的藥理性質(zhì)

新型抗血小板藥物西洛他唑（cilostazol，CS）抑制磷酸二酯酶活性，阻礙cAMP降解，導(dǎo)致cAMP在血小板和血管內(nèi)增多，引起對(duì)磷脂酶和過(guò)氧化酶的抑制作用，抑制血小板聚集，減少細(xì)胞內(nèi)鈣離子擴(kuò)張血管，防止血栓形成和血管阻塞［1］。CS可以通過(guò)人類(lèi)早期內(nèi)皮祖細(xì)胞促進(jìn)集落刺激因子的形成來(lái)促進(jìn)血管再生［2］。同時(shí)相關(guān)研究表明，與其他抗血小板藥物相比，如阿司匹林、氯吡格雷，甚至是以上幾種抗血小板藥物聯(lián)用，CS不會(huì)延長(zhǎng)出血時(shí)間［3］。CS的代謝通過(guò)細(xì)胞色素P450［4］，主要是同工酶CYP3A4，在肝臟中分解，產(chǎn)物經(jīng)腎臟排泄。CS最早用于外周動(dòng)脈疾病，如間歇性跛行等，近期隨著對(duì)CS的不斷研究，發(fā)現(xiàn)CS不僅有良好的抗栓作用，還有抗動(dòng)脈粥樣硬化及保護(hù)血管內(nèi)皮功能的作用。

2 CS對(duì)CHD的作用機(jī)制

CS通過(guò)增加和調(diào)節(jié)NO的表達(dá)發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化及保護(hù)血管內(nèi)皮功能的作用［5、6］。血脂異常可損傷內(nèi)皮細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化形成，是CHD的危險(xiǎn)因素之一。一些研究表明，CS能顯著降低血清甘油三酯水平，并伴有HDL水平的增加［7］。同時(shí)，CS可以通過(guò)上調(diào)Akt增加eNOS的磷酸化，也可以通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)cAMP的水平激活PKA，進(jìn)而激活eNOS［8］。而他汀類(lèi)藥物的保護(hù)作用正是通過(guò)磷酸肌醇-3激酶上調(diào)Akt的磷酸化以激活eNOS發(fā)揮對(duì)缺血再灌注損傷的保護(hù)［9］。Perez Polo JR等得出：通過(guò)增加對(duì)eNOS磷酸化作用，CS可以增加他汀類(lèi)藥物的多效性作用［10］。

3 CS在CHD患者中的研究進(jìn)展

近年來(lái)，雙聯(lián)血小板治療已成為CHD患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percntaneous coronary intenvention，PCI）術(shù)后的基本治療方法，但術(shù)后仍存在嚴(yán)重的并發(fā)癥，如血栓的形成、支架內(nèi)再狹窄等。而且阿司匹林和氯吡格雷的“抵抗”現(xiàn)象實(shí)際發(fā)生率不斷上升，并往往伴有臨床事件發(fā)生率增高［11］，近年引起廣泛重視。

結(jié)合CS的作用機(jī)制，目前國(guó)內(nèi)外大量研究均將CS結(jié)合抗血小板藥物進(jìn)行臨床研究，且結(jié)果大都存在臨床意義。DECLARE-LONG II試驗(yàn)中納入PCI術(shù)后患者，隨機(jī)分配到三聯(lián)及雙聯(lián)抗血小板藥物組中，觀(guān)察12個(gè)月，最終得出結(jié)論：同雙聯(lián)相比三聯(lián)藥物組，患者8個(gè)月內(nèi)支架再狹窄率及12個(gè)月內(nèi)再次血運(yùn)重建率均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；主要不良心血管事件發(fā)生率降低，血管內(nèi)超聲分析內(nèi)膜增生體積有更顯著下降［12］。

4 CS在冠心病患者中的臨床價(jià)值

對(duì)CS的首次認(rèn)識(shí)是在聯(lián)用阿司匹林基礎(chǔ)上與氯吡格雷對(duì)比性研究中，結(jié)果表明兩種組合在預(yù)防血栓的并發(fā)癥中具有相似的作用。最近美國(guó)關(guān)于CS的前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照的CREST臨床研究［13］結(jié)果提示，常規(guī)兩聯(lián)方案相比，PCI術(shù)后三聯(lián)抗血小板治療與能降低6個(gè)月造影再狹窄率，并且出血事件無(wú)顯著增加。ACCEL-TRIPLE試驗(yàn)表明，三聯(lián)抗血小板治療不但可以減少臨床事件風(fēng)險(xiǎn)，還可以在基因多態(tài)性中對(duì)藥效學(xué)產(chǎn)生一定影響［14］。最新的一項(xiàng)Meta分析顯示：同雙聯(lián)理論相比，三聯(lián)理論并不增加心血管事件，并且有更低的靶血管的血運(yùn)重建率及再狹窄率［15］。由此可見(jiàn)，此三聯(lián)方案為一部分CHD患者的治療提供了更好的應(yīng)用前景。

近幾年隨著抗血小板藥物抵抗發(fā)生率的不斷增加，CS的優(yōu)勢(shì)更為凸顯。盡管目前國(guó)內(nèi)臨床中應(yīng)用較少，但這對(duì)于一部分PCI術(shù)后對(duì)抗血小板藥物抵抗或再發(fā)臨床事件的患者不失為更好的CHD二級(jí)預(yù)防藥物。隨著臨床試驗(yàn)和基礎(chǔ)研究的進(jìn)一步深入，CS在臨床中的應(yīng)用必定會(huì)受到更多關(guān)注。

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