郝瑾綜述 龔樹生審校

·綜述·

糖尿病對(duì)聽覺系統(tǒng)的影響及其機(jī)制

郝瑾1綜述 龔樹生2審校

糖尿病既作為一個(gè)獨(dú)立的疾病，又作為心腦血管疾病、癌癥、微血管病變等疾病的危險(xiǎn)因素，備受關(guān)注。中國糖尿病患病率正迅速增長，根據(jù)2010年美國糖尿病學(xué)會(huì)（American Diabetes Association，ADA）標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行的2010年中國慢病監(jiān)測(cè)暨糖尿病專題調(diào)查結(jié)果顯示，中國成人糖尿病患病率為11.6%，糖尿病前期患病率為50.1%；由此推測(cè)，中國目前可能有多達(dá)1.139億成人糖尿病患者，4.934億糖尿病前期人群，中國糖尿病患者占全球約1／3；與此同時(shí)，糖尿病的知曉率和治療率處于低水平，新診斷糖尿病占所有糖尿病的70%，即每10個(gè)糖尿病患者中有7人并不知曉自身的疾病狀態(tài)，提示糖尿病已成為我國重大的公共衛(wèi)生問題［1］。我國城市治療2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）及其并發(fā)癥的年直接醫(yī)療費(fèi)用為187.5億元，占衛(wèi)生總費(fèi)用的3.94%；有并發(fā)癥的T2DM患者的年直接醫(yī)療費(fèi)用是無并發(fā)癥T2DM患者的3.71倍，若同時(shí)伴有大、小血管并發(fā)癥的T2DM患者則高達(dá)10.35倍［2］。因此，除積極控制血糖外，對(duì)并發(fā)癥早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早干預(yù)是糖尿病三級(jí)預(yù)防的重點(diǎn)。

糖尿病視網(wǎng)膜?。╠iabetic retinopathy，DR）作為糖尿病的重要并發(fā)癥之一受到了廣泛關(guān)注和深入研究。以往認(rèn)為DR是涉及到微血管瘤、視網(wǎng)膜內(nèi)出血、毛細(xì)血管無灌注、視網(wǎng)膜內(nèi)微血管畸形和新生血管相關(guān)的微血管病變［3］，但新近研究認(rèn)為視網(wǎng)膜的神經(jīng)成分和血管成分兩者通過代謝協(xié)同和旁分泌溝通緊密聯(lián)系，神經(jīng)和血管成分之間的相互作用才是DR的關(guān)鍵［3］。與DR相比，糖尿病對(duì)聽覺的損害也越來越受到重視，且內(nèi)耳也可能存在類似視網(wǎng)膜的神經(jīng)血管單位。因此，本文對(duì)糖尿病對(duì)聽覺系統(tǒng)造成的影響的流行病學(xué)資料和臨床聽力學(xué)證據(jù)進(jìn)行綜述，并借助DR相關(guān)研究，從“炎性疾病”相關(guān)調(diào)控因子和易感基因兩個(gè)方面探尋其可能機(jī)制（血管和神經(jīng)的病理改變以及可能的分子機(jī)制）。

1 糖尿病導(dǎo)致聽力下降的流行病學(xué)資料

調(diào)查顯示，美國成人糖尿病患者和非糖尿病患者中在中低頻（0.5～2 k Hz）輕度和輕度以上聽力下降［純音平均聽閾（pure tone average，PTA）＞25 d B HL］分別為21.3%和9.4%，在高頻（3～8 k Hz）分別為54.1%和32.0%［4］。排除了年齡、性別和職業(yè)噪聲暴露等因素后，糖尿病患者中低頻聽力下降的發(fā)生率是非糖尿病患者的2倍。高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）降低（HDL＜40 mg／dl）和衛(wèi)生條件不佳與低頻聽力下降有關(guān)，而冠心病和周圍神經(jīng)病變與高頻聽力下降有關(guān)［5］。糖尿病患者聽力下降的嚴(yán)重程度和糖尿病進(jìn)展相關(guān)，后者可以通過血清肌酐反映，這可能和糖尿病全身微血管病變累及腎臟和內(nèi)耳有關(guān)［6］。來自德國的調(diào)查資料也支持此觀點(diǎn)，顯示糖尿病嚴(yán)重程度和嚴(yán)重的聽力損失密切相關(guān)［7］；特別是中年糖尿病患者較非糖尿病患者高頻聽力下降更為嚴(yán)重，而在老年人中差別沒那么明顯。但即便如此，新診斷T2DM的老年患者5年內(nèi)聽力下降進(jìn)展是非糖尿病老年人的2倍多［8］。

2 糖尿病導(dǎo)致聽力下降的臨床聽力學(xué)證據(jù)

目前臨床上對(duì)糖尿病患者聽力檢測(cè)最常用的方法包括主觀檢查和客觀檢測(cè)兩類，前者主要有純音測(cè)聽，后者包括聽性腦干反應(yīng)（auditory brainstem response，ABR）和耳聲發(fā)射（otoacoustic emission，OAE）等。

T2DM患者聽力呈感音神經(jīng)性聽力下降（sensorineural hearing loss，SNHL），可以發(fā)生在各個(gè)頻率段，但以高頻聽力下降更明顯，且與餐后血糖水平和糖化血紅蛋白（hemoglobin Alc，Hb Alc）相關(guān)［9～11］。其聽力曲線類似老年性聾，但聽力損失較同齡對(duì)照組發(fā)生的早，進(jìn)展速度快，小于40歲者比大于40歲者更易發(fā)生聽力損害，部分患者還表現(xiàn)為

突發(fā)性聾，預(yù)后較差［12］。但1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）患者則表現(xiàn)為低頻（＜1 k Hz）和超高頻（＞10 k Hz）的聽閾升高［13］，目前其具體機(jī)制不詳。

Gupta等［14］對(duì)一組35～50歲男性T2DM患者進(jìn)行ABR檢查，發(fā)現(xiàn)雙耳的波III、V潛伏期以及III-V和I-V波間期顯著延長。另一項(xiàng)研究對(duì)一組50歲以下的退伍軍人中T1DM患者進(jìn)行ABR檢查，發(fā)現(xiàn)波V潛伏期和I-V波間期延長，波V振幅下降，且該聽力學(xué)改變和Hb Alc水平以及嚴(yán)重的糖尿病并發(fā)癥相關(guān)［15］。Huang等［16］發(fā)現(xiàn)中國臺(tái)灣糖尿病患者ABR I-III和I-V波間期較正常對(duì)照明顯延長，且I-III波間期與脛骨運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速率呈中度相關(guān)，提示糖尿病可能導(dǎo)致類似的聽神經(jīng)病變。雖然上述各項(xiàng)研究的樣本有限，檢查結(jié)果也不盡相同，但都表現(xiàn)為ABR各波潛伏期延長和／或波幅下降，波間期延長。

Sasso等［17］對(duì)一組年齡跨度較大的T2DM患者行誘發(fā)性耳聲發(fā)射（evoked otoacoustic emissions，e-OAEs）檢查，發(fā)現(xiàn)T2DM患者和正常對(duì)照組e-OAEs幅值下降比例分別為51.8%和4.7%（P＜0.0001）；合并e-OAEs異常的糖尿病患者比不合并e-OAEs異常的糖尿病患者年齡更大、病程更長，以Hb Alc作為檢測(cè)指標(biāo)的血糖控制情況也更差。老年T2DM患者（＞59歲）畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射（distortion product otoacoustic emissions，DPOAE）幅值顯著下降，提示內(nèi)耳功能受損明顯［18］。伴有腓神經(jīng)傳導(dǎo)速度下降的T1DM患者瞬態(tài)耳聲發(fā)射（transiently evoked otoacoustic emissions，TEOAE）和中高頻DPOAE（1 306～5 200 Hz）幅值都降低，而不伴有外周神經(jīng)病變的T1DM患者表現(xiàn)為僅高頻區(qū)DPOAE幅值降低，低頻區(qū)則無差別［19］。有研究提示糖尿病患者在1～8 k Hz DPOAE的幅值都有降低，但4 k Hz最為敏感［13］。

純音測(cè)聽、ABR和OAE的臨床意義不盡相同。部分T1DM患者盡管純音聽閾正常，但OAE幅值降低，提示存在亞臨床的耳蝸病變［20］。Lisowska等［21］將42名純音聽閾正常的T1DM患者分為伴微血管病變組和不伴微血管病變組兩組，結(jié)果顯示，這42名T1DM患者中無論是否伴有微血管病變，DPOAE的平均幅值均較正常對(duì)照明顯降低，說明糖尿病微血管并發(fā)癥和DPOAE幅值下降并沒有相關(guān)性，提示外毛細(xì)胞（outer hair cells，OHCs）功能異?？赡苡商悄虿≡缙诖x異常所致，而并不直接由糖尿病微血管病變所引起；DPOAE可能為早期發(fā)現(xiàn)糖尿病患者亞臨床的聽覺器官微小損害及功能障礙提供了更靈敏的測(cè)試方法。高血糖不僅引起耳蝸損傷，還可導(dǎo)致蝸后性損傷。Jacobs等［22］將6名T2DM患者血糖一過性地從低于150 mg／dl升高到超過160 mg／dl，記錄到平均刺激頻率耳聲發(fā)射（stimulus-frequency otoacoustic emission，SFOAE）幅值下降，內(nèi)側(cè)橄欖耳蝸（medial olivocochlear，MOC）抑制幅值顯著降低，最大抑制效應(yīng)發(fā)生在糖攝入后1小時(shí)血糖達(dá)峰值時(shí)，提示急性高血糖還可影響聽覺傳出系統(tǒng)。

上述研究表明，糖尿病對(duì)聽覺系統(tǒng)的影響是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過程。初期的高糖負(fù)荷，無論是一過性的還是持續(xù)性的，都可能對(duì)耳蝸及聽覺傳出系統(tǒng)的細(xì)胞代謝帶來負(fù)擔(dān)，此時(shí)可不表現(xiàn)為純音聽閾下降，但采用OAE檢測(cè)，特別是在人為增加高糖負(fù)荷的情況下，可能會(huì)有OAE幅值下降和／或MOC抑制幅值下降；如果高糖負(fù)荷無法解除，隨著病情進(jìn)展、病程延長，可能先后累及微血管和／或外周神經(jīng)，即可能出現(xiàn)ABR和純音測(cè)聽異常。

3 糖尿病導(dǎo)致的聽覺系統(tǒng)的血管和神經(jīng)改變

與DR類似，糖尿病對(duì)聽覺系統(tǒng)的影響主要是血管和神經(jīng)兩個(gè)方面，且這兩個(gè)方面相互作用。糖尿病的血管并發(fā)癥可大體分為大血管病變和微血管病變，糖尿病所致單側(cè)小腦前下動(dòng)脈（anterior inferior cerebellar artery，AICA）梗塞的急性缺血性卒中最常發(fā)生的部位是小腦中腳，絕大部分患者出現(xiàn)突發(fā)性SNHL，其中蝸性和蝸后性的可以獨(dú)立存在，也可同時(shí)發(fā)生［23］；AICA區(qū)域梗塞常一并累及聽覺和前庭功能，極少獨(dú)立發(fā)病，說明糖尿病通過大血管病變可累及聽覺系統(tǒng)。Van Duinkerken等［24］對(duì)伴有微血管病變和不伴有微血管病變的兩組T1DM患者行功能性磁共振成像檢查，顯示伴微血管病變的糖尿病患者聽覺和言語處理相關(guān)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接性下降，間接提示糖尿病也可能通過微血管病變累及聽覺系統(tǒng)。

對(duì)糖尿病動(dòng)物模型的研究顯示無論是否有噪聲暴露，在用腹腔注射鏈脲霉素（streptozotocin，STZ）建立的T1DM大鼠模型上都可觀察到耳蝸基底膜增厚［25］。采用自發(fā)性高血壓肥胖非胰島素依賴性大鼠模型研究發(fā)現(xiàn)T2DM單獨(dú)并不能導(dǎo)致耳蝸基底膜增厚，但若合并肥胖和／或噪聲暴露就發(fā)生明顯的基底膜增厚，三種因素疊加后基底膜增厚最為顯著，而T2DM則是最重要的因素［26］。但上述兩項(xiàng)研究觀察時(shí)間較短，且無相應(yīng)的聽功能檢測(cè)資料。Ishikawa等［27］采用自發(fā)性糖尿病WBN／Kob大鼠模型來研究糖尿病對(duì)聽覺系統(tǒng)的功能和形態(tài)改變，發(fā)現(xiàn)WBN／Kob大鼠3月齡時(shí)尚未發(fā)生糖尿病，聽

功能正常；到6～7月齡時(shí)，表現(xiàn)為糖耐量降低和尿糖升高的趨勢(shì)，但血漿葡萄糖濃度尚正常，被劃歸為糖尿病前期，此時(shí)ABR閾值明顯升高，但尚無形態(tài)學(xué)改變；到12～13月齡時(shí)，WBN／Kob大鼠自發(fā)發(fā)展為糖尿病，較糖尿病前期大鼠ABR閾移更大，螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（spiral ganglion cells，SGCs）數(shù)目明顯下降，并伴隨血管紋的水腫性改變，血管紋中一些凝集素的密度減低；因此，他們認(rèn)為在WBN／Kob大鼠由糖尿病導(dǎo)致的聽力損傷的過程中，首先是伴隨糖耐量異常出現(xiàn)的聽閾升高，隨后出現(xiàn)SGCs數(shù)目減少，最后是血管紋的水腫性改變，這和前面臨床聽力學(xué)提示的糖尿病對(duì)聽覺系統(tǒng)影響的過程類似。Lee等［28］采用T2DM和肥胖動(dòng)物模型ob／ob小鼠（ob／ob mouse，OM）進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)到21周齡時(shí)OM已出現(xiàn)ABR閾值升高，形態(tài)學(xué)上在耳蝸中、底回出現(xiàn)OHCs退行性改變和SGCs缺失。糖尿病對(duì)聽覺系統(tǒng)的影響不是孤立和靜止的，它還表現(xiàn)為對(duì)一過性噪聲性聽力下降的恢復(fù)能力減弱；Fujita等［29］將STZ誘導(dǎo)的糖尿病小鼠在5月齡時(shí)暴露于噪聲環(huán)境中，發(fā)現(xiàn)噪聲暴露前后ABR閾值沒有明顯變化，但和正常對(duì)照相比，STZ誘導(dǎo)的糖尿病小鼠聽力恢復(fù)能力下降，采用激光多普勒血流儀測(cè)試耳蝸血流速度下降，組織學(xué)上發(fā)現(xiàn)蝸軸血管壁顯著增厚，SGCs缺失。

人體顳骨解剖研究也提示糖尿病患者耳蝸內(nèi)微血管和神經(jīng)成分受累。研究發(fā)現(xiàn)T2DM患者基底膜和血管紋血管壁增厚，T2DM患者耳蝸底回和頂回有明顯的OHCs缺失，但尚未發(fā)現(xiàn)SGCs或內(nèi)毛細(xì)胞（inner hair cells，IHCs）缺失［30］。耳蝸微血管和神經(jīng)病變?nèi)绾蜗嗷プ饔蒙胁磺宄?，是否有和DR類似的機(jī)械性能和通透性改變，以及有無微血管梗塞、出血或增生，尚未見報(bào)道。視網(wǎng)膜神經(jīng)血管單位（the neurovascular unit）是一個(gè)基于微觀解剖的功能單位，在正常情況下，血管內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、Müller細(xì)胞和神經(jīng)元緊密連接構(gòu)成了血-視網(wǎng)膜屏障（blood-retinal barrier，BRB），從而控制為神經(jīng)視網(wǎng)膜提供平衡能量的營養(yǎng)素流，維持神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)所需要的適宜的離子環(huán)境，調(diào)控突觸傳導(dǎo)，最終形成對(duì)環(huán)境適應(yīng)的視覺反應(yīng)［31］。DR神經(jīng)血管相互作用假說是視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞和它們的血供之間存在動(dòng)態(tài)平衡，在一定范圍內(nèi)，如果激活GABAc受體就可以減少視網(wǎng)膜神經(jīng)元的活動(dòng)，從而降低其代謝需求，避免糖尿病因微血管病變血供不足導(dǎo)致的神經(jīng)病變［32］。耳蝸中的血迷路屏障是否有和BRB類似的神經(jīng)血管單位，其中的血管和神經(jīng)是如何達(dá)到并維持動(dòng)態(tài)平衡尚有待探索。

4 糖尿病導(dǎo)致聽力下降的可能機(jī)制

因?yàn)橐暰W(wǎng)膜和內(nèi)耳都是中樞神經(jīng)向外延伸的特化感官，在此本綜述借用DR相關(guān)研究來探討糖尿病對(duì)聽覺系統(tǒng)血管神經(jīng)損傷的可能機(jī)制，主要從＂炎性疾?。⑾嚓P(guān)調(diào)控因子和易感基因兩個(gè)方面進(jìn)行探討。

4.1 “炎性疾病”相關(guān)調(diào)控因子 根據(jù)視網(wǎng)膜血管增殖狀態(tài)不同，DR自然病程被分為早期非增殖期（non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR）和晚期增殖期（proliferative diabetic retinopathy，PDR）。DR的臨床過程遵循缺血性視網(wǎng)膜病的特點(diǎn)，早期生化和細(xì)胞改變并不導(dǎo)致臨床表現(xiàn)，但此階段的血管已發(fā)生改變，包括血流變化、視網(wǎng)膜周細(xì)胞死亡、基底膜增厚和血管滲透性輕微升高。隨著疾病進(jìn)展，血管結(jié)構(gòu)會(huì)發(fā)生明顯變化，包括血管無灌注、微血管瘤、點(diǎn)狀出血、絮狀斑、靜脈串珠樣改變、血管袢和明顯的血管滲出。一部分患者由NPDR進(jìn)展到PDR，會(huì)發(fā)現(xiàn)因新生血管管壁薄弱而致血液漏出，引起玻璃體出血和視網(wǎng)膜脫落，導(dǎo)致嚴(yán)重的視力下降甚至失明。高血糖狀態(tài)是如何導(dǎo)致視網(wǎng)膜組織損傷和疾病進(jìn)展尚不完全清楚，目前多項(xiàng)研究提示DR可能是由多元醇途徑、氧化應(yīng)激、蛋白激酶C激活和糖基化終產(chǎn)物等多條途徑共同參與的多因性疾?。?3］。DR具有慢性、亞臨床炎癥的特點(diǎn)，炎癥作為上述多個(gè)途徑的正反饋調(diào)控因子，是DR發(fā)生發(fā)展中的重要環(huán)節(jié)［34］；Gologorsky等［35］因此提出：DR是一個(gè)炎性疾病。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，糖尿病的最初一周，模型動(dòng)物尚未出現(xiàn)DR的任何臨床表現(xiàn)，但已經(jīng)有浸潤的白細(xì)胞黏附到視網(wǎng)膜血管上，這些白細(xì)胞的一部分借助β2整合素、極遲抗原-4（very late antigen-4，VLA-4）和β2整合素（integrin beta-2，CD18）表面分子聚集并轉(zhuǎn)移到視網(wǎng)膜上，再通過血管內(nèi)膜的白細(xì)胞黏附分子［如細(xì)胞間黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）、血管細(xì)胞黏附分子-1（vasular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）、血小板內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子（platelet-endotheliat cell adhesion molecule-1，PECAM-1）和P-選擇素（P-selectin）］錨定到局部血管，因此，早期DR就是以到白細(xì)胞數(shù)目開始升高時(shí)這些黏附分子的異常上調(diào)為特征的。一旦白細(xì)胞黏附到血管上皮，炎癥細(xì)胞因子、生長因子和血管通透因子被釋放，導(dǎo)致內(nèi)皮連接蛋白改變，白細(xì)胞自血管滲出，BRB的完整性被破壞，隨后會(huì)發(fā)生血管阻塞、病理性新生血管和視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞死亡等。

血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF，又被稱為VEGF-A）是屬于

一個(gè)基因家族中的分泌性生長因子多肽，在視網(wǎng)膜上，VEGF主要由Müller細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、視網(wǎng)膜色素上皮（retina pigment epithelium，RPE）和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞表達(dá)［36］。VEGF具有血管生成和血管通透性增加的生物學(xué)特性，在DR中發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn)在STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠早期，通過活性氮上調(diào)VEGF及其下游靶位尿激酶纖溶酶原激活劑受體的表達(dá)導(dǎo)致BRB的破壞［37］。Wang等［38］對(duì)Müller細(xì)胞特異性VEGF基因敲除小鼠進(jìn)行在體研究發(fā)現(xiàn)，其視網(wǎng)膜VEGF總量較野生型對(duì)照組減少約50%，糖尿病導(dǎo)致的內(nèi)皮屏障破壞明顯減低。除破壞內(nèi)皮細(xì)胞外［37］，RPE屏障也會(huì)遭到破壞，對(duì)小鼠RPE在基因水平破壞VEGF信號(hào)通路可導(dǎo)致糖尿病誘導(dǎo)的血管滲出和炎癥的明顯降低［39］。PDR患者的玻璃體內(nèi)VEGF和缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia-inducible factor 1a，HIF-1a）明顯升高并相互關(guān)聯(lián)，特別是VEGF和PDR患者視網(wǎng)膜血管再生相關(guān)［40］。Campos等［41］提出假說，認(rèn)為眼睛和內(nèi)耳迷路在血管再生的形態(tài)和功能改變上相似。Picciotti等［42］發(fā)現(xiàn)VEGF和其受體Flt-1在嚙齒類動(dòng)物耳蝸，特別是在蝸軸、螺旋神經(jīng)節(jié)、螺旋韌帶、基底膜、支持細(xì)胞、OHC、IHC以及血管紋上均有表達(dá)；VEGF及其受體在耳蝸側(cè)壁血管內(nèi)皮的表達(dá)提示它可能參與內(nèi)耳血管網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)，在螺旋神經(jīng)節(jié)和Corti器的表達(dá)提示它可能參與耳蝸的神經(jīng)傳遞調(diào)控。Liu等［43］在注射STZ誘導(dǎo)糖尿病的大鼠上發(fā)現(xiàn)VEGF、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶和內(nèi)皮型一氧化氮合酶在耳蝸的表達(dá)均升高，且血-迷路屏障（bloodlabyrinth barrier，BLB）完整性破壞。VEGF是否參與糖尿病對(duì)耳蝸的損傷以及機(jī)制如何，尚待進(jìn)一步研究。

4.2 易感基因 因?yàn)門1DM和T2DM都具有遺傳異質(zhì)性，近年來的研究熱點(diǎn)逐漸轉(zhuǎn)向?qū)ふ褼M致病基因或易感基因。針對(duì)DR可能的易感基因，研究方法可以大致分為兩類［44］：連鎖研究和基因相關(guān)性研究，后者既可查特定候選基因，也可進(jìn)行全基因組相關(guān)掃描（genome wide association scans，GWAS）。連鎖研究多適用于單基因病，而T1DM和T2DM特別是后者為非單基因遺傳疾病，故不適用。候選基因研究通常選擇患病和非患病者（如糖尿病患者和健康對(duì)照者）來比較兩組間的遺傳變異，但是該方法的最大缺陷在于缺乏足夠的統(tǒng)計(jì)學(xué)效能，常出現(xiàn)假陽性或假陰性，且結(jié)果無法重復(fù)。因此，為了避免假陽性和假陰性，很多針對(duì)DR的候選基因研究選擇在糖尿病和／或糖尿病性腎病（diabetic nephropathy，DN）研究中已經(jīng)提示過的遺傳變異，如多元醇途徑、糖基化終產(chǎn)物和由VEGF參與的血管再生等［32，44］。Hu等［45］在DN患者中發(fā)現(xiàn)的4個(gè)新的易感基因位點(diǎn)可能和DR相關(guān)，從而發(fā)現(xiàn)CPVL／CHN2 rs39059與中國T2DM患者的DR相關(guān)。推測(cè)，該方法也可用于探討糖尿病致聽覺損害的可能易感基因。

GWAS研究的是整個(gè)基因組，F(xiàn)u等［46］采用GWAS方法對(duì)墨西哥裔美國人中的T2DM患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)了在11個(gè)染色體區(qū)域上32個(gè)新的可能導(dǎo)致嚴(yán)重DR的單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polyphisms，SNPs），盡管它們不是已知的DR或糖尿病基因，但它們?nèi)詤⑴c炎癥、氧化應(yīng)激和細(xì)胞粘附等過程。類似的，Sheu等［47］在中國人群T2DM患者中也發(fā)現(xiàn)了3個(gè)新的DR相關(guān)位點(diǎn)：TBC1D4-COMMD6-UCHL3（rs9565164）、LRP2-BBS5（rs1399634）和ARL4C-SH3BP4（rs2380261），這些基因都參與胰島素調(diào)控、炎癥、脂質(zhì)代謝和凋亡通路，后者與DR發(fā)病有關(guān)；而這3個(gè)新發(fā)現(xiàn)的DR相關(guān)位點(diǎn)在拉丁美裔人中并未得到確認(rèn)。另一項(xiàng)GWAS研究［48］發(fā)現(xiàn)在17號(hào)染色體上有6個(gè)SNPs與Hb Alc相關(guān)，它們與糖尿病的微血管并發(fā)癥（即DN和DR）有關(guān)，但這6個(gè)SNPs僅在馬來人中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在中國人和亞洲印度人中無意義，再將該研究結(jié)果和歐洲研究對(duì)比，發(fā)現(xiàn)在歐洲人群中這6個(gè)SNPs和Hb Alc也有相關(guān)性；因此，DR的發(fā)病可能具有種族異質(zhì)性。GWAS為尋找糖尿病及相關(guān)并發(fā)癥的可能易感基因提供了新的途徑，需要指出的是，GWAS只能從統(tǒng)計(jì)學(xué)上提示SNPs和糖尿病及其并發(fā)癥的相關(guān)性，但尚須其他研究方法進(jìn)一步驗(yàn)證和闡明該遺傳變異體在DM及其并發(fā)癥發(fā)病機(jī)制中的作用。

另外，表觀遺傳學(xué)研究也是在DR發(fā)病機(jī)制中的一個(gè)新興領(lǐng)域。新近研究發(fā)現(xiàn)［49］線粒體超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD2）和基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）被表觀修飾，激活了表觀修飾酶——組蛋白賴氨酸脫甲基酶1（histone lysine demethylase，LSD1），DNA甲基轉(zhuǎn)移酶升高，負(fù)責(zé)調(diào)控核轉(zhuǎn)錄因子的microRNA以及VEGF上調(diào)。更多的關(guān)于DR表觀修飾的證據(jù)將為防治DR提供新靶點(diǎn)［48］，這也是糖尿病致聽覺損害的可能機(jī)制之一。

5 總結(jié)和展望

我國目前已成為世界第一糖尿病大國，對(duì)糖尿病并發(fā)癥早預(yù)防、早診斷、早治療成為當(dāng)務(wù)之急。本文從流行病學(xué)、臨床聽力學(xué)到病理學(xué)方面闡述了糖尿病對(duì)聽覺系統(tǒng)的影響，并從“炎性疾病”相關(guān)調(diào)控

因子和易感基因兩個(gè)方面探討了其可能的機(jī)制，旨在引起對(duì)糖尿病造成聽覺損害的關(guān)注，提示基礎(chǔ)和臨床研究方向。DR已有的研究基礎(chǔ)可以借鑒作為對(duì)糖尿病導(dǎo)致聽覺損害的研究，而聽覺系統(tǒng)特別是內(nèi)耳有其特殊性，例如，對(duì)于患者無法進(jìn)行類似檢眼鏡的直觀檢查，也無法獲取活體組織，為臨床研究帶來一定的困難；但對(duì)其病理機(jī)制的深入研究必將為預(yù)防和治療糖尿病導(dǎo)致的聽覺系統(tǒng)損害帶來新的途徑。

1 徐瑜，畢宇芳，王衛(wèi)慶，等.中國成人糖尿病流行與控制現(xiàn)狀--2010年中國慢病監(jiān)測(cè)暨糖尿病專題調(diào)查報(bào)告解讀［J］.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2014，30：184.

2 陳興寶，唐玲，陳慧云，等.2型糖尿病并發(fā)癥對(duì)患者治療費(fèi)用的影響評(píng)估［J］.中國糖尿病雜志，2003，11：238.

3 Gardner TW，Abcouwer SF，Barber AJ，et al.An integrated approach to diabetic retinopathy research［J］.Arch Ophthalmol，2011，129：230.

4 Bainbridge KE，Hoffman HJ，Cowie CC.Diabetes and hearing impairment in the United States：audiometric evidence from the National Health and Nutrition Examination Survey，1999 to 2004［J］.Ann Intern Med，2008，149：1.

5 Bainbridge KE，Hoffman HJ，Cowie CC.Risk factors for hearing impairment among U.S.adults with diabetes：National Health and Nutrition Examination Survey 1999-2004［J］. Diabetes Care，2011，34：1540.

6 Kakarlapudi V，Sawyer R，Staecker H.The effect of diabetes on sensorineural hearing loss［J］.Otol Neurotol，2003，24：382.

7 Du Y，Heidemann C，G wald A，et al.Prevalence and comorbidity of diabetes mellitus among non-institutionalized older adults in Germany-results of the national telephone health interview survey＇German Health Update（GEDA）＇2009［J］. BMC Public Health，2013，13：166.

8 Mitchell P，Gopinath B，Mc Mahon CM，et al.Relationship of Type 2 diabetes to the prevalence，incidence and progression of age-related hearing loss［J］.Diabet Med，2009，26：483.

9 Panchu P.Auditory acuity in type 2 diabetes mellitus［J］.Int J Diabetes Dev Ctries，2008，28：114.

10 Lerman-Garber I，Cuevas-Ramos D，Valdés S，et al.Sensorineural hearing loss--a common finding in early-onset type 2 diabetes mellitus［J］.Endocr Pract，2012，18：549.

11 Sakuta H，Suzuki T，Yasuda H，et al.Type 2 diabetes and hearing loss in personnel of the Self-Defense Forces［J］.Diabetes Res Clin Pract，2007，75：229.

12 李鵑，張?zhí)煊睿蚪ㄖ?，?聽性腦干反應(yīng)和畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射在糖尿病患者聽功能檢測(cè)中的應(yīng)用［J］.臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2007，21：875.

13 Austin DF，Konrad-Martin D，Griest S，et al.Diabetesrelated changes in hearing［J］.Laryngoscope，2009，119：1788.

14 Gupta S，Baweja P，Mittal S，et al.Brainstem auditory evoked potential abnormalities in type 2 diabetes mellitus［J］. N Am J Med Sci，2013，5：60.

15 Konrad-Martin D，Austin DF，Griest S，et al.Diabetesrelated changes in auditory brainstem responses［J］.Laryngoscope，2010，120：150.

16 Huang CR，Lu CH，Chang HW，et al.Brainstem auditory evoked potentials study in patients with diabetes mellitus［J］. Acta Neurol Taiwan，2010，19：33.

17 Sasso FC，Salvatore T，Tranchino G，et al.Cochlear dysfunction in type 2 diabetes：a complication independent of neuropathy and acute hyperglycemia［J］.Metabolism，1999，48：1346.

18 Frisina ST，Mapes F，Kim S，et al.Characterization of hearing loss in aged type II diabetics［J］.Hear Res，2006，211：103.

19 Di Nardo W，Ghirlanda G，Paludetti G，et al.Distortionproduct otoacoustic emissions and selective sensorineural loss in IDDM［J］.Diabetes Care，1998，21：1317.

20 Ottaviani F，Dozio N，Neglia CB，et al.Absence of otoacoustic emissions in insulin-dependent diabetic patients：is there evidence for diabetic cochleopathy［J］？J Diabetes Complications，2002，16：338.

21 Lisowska G，Namys owski G，Morawski K，et al.Cochlear dysfunction and diabetic microangiopathy［J］.Scand Audiol Suppl，2001，52：199.

22 Jacobs PG，Konrad-Martin D，Mc Millan GP，et al.Influence of acute hyperglycemia on otoacoustic emissions and the medial olivocochlear reflex［J］.J Acoust Soc Am，2012，131：1296.

23 Lee H，Sohn SI，Jung DK，et al.Sudden deafness and anterior inferior cerebellar artery infarction［J］.Stroke，2002，33：2807.

24 van Duinkerken E，Schoonheim MM，Sanz-Arigita EJ，et al.Resting-state brain networks in type 1 diabetic patients with and without microangiopathy and their relation to cognitive functions and disease variables［J］.Diabetes，2012，61：1814.

25 Smith TL，Raynor E，Prazma J，et al.Insulin-dependent diabetic microangiopathy in the inner ear［J］.Laryngoscope，1995，105（3 Pt 1）：236.

26 McQueen CT，Baxter A，Smith TL，et al.Non-insulindependent diabetic microangiopathy in the inner ear［J］.J Laryngol Otol，1999，113：13.

27 Ishikawa T，Naito Y，Taniguchi K.Hearing impairment in WBN／Kob rats with spontaneous diabetes mellitus［J］.Diabetologia，1995，38：649.

28 Lee HS，Kim KR，Chung WH，et al.Early sensorineural hearing loss in ob／ob mouse，an animal model of type 2 diabetes［J］.Clin Exp Otorhinolaryngol，20081：211.

29 Fujita T，Yamashita D，Katsunuma S，et al.Increased inner ear susceptibility to noise injury in mice with streptozotocininduced diabetes［J］.Diabetes，2012，61：2980.

30 Kariya S，Cureoglu S，F(xiàn)ukushima H，et al.Comparing the cochlear spiral modiolar artery in type-1 and type-2 diabetes mellitus：a human temporal bone study［J］.Acta Med Okayama，2010，64：375.

31 Antonetti DA，Klein R，Gardner TW.Diabetic retinopathy［J］.N Engl J Med，2012，366：1227.

32 Qian H，Ripps H.Neurovascular interaction and the pathophysiology of diabetic retinopathy［J］.Exp Diabetes Res，2011，2011：693426.

33 Tarr JM，Kaul K，Chopra M，et al.Pathophysiology of diabetic retinopathy［J］.ISRN Ophthalmol，2013，2013：343560.

34 Zhang W，Liu H，Rojas M，et al.Anti-inflammatory therapy for diabetic retinopathy［J］.Immunotherapy，2011，3：609.

35 Gologorsky D，Thanos A，Vavvas D.Therapeutic interventions against inflammatory and angiogenic mediators in proliferative diabetic retinopathy［J］.Mediators Inflamm，2012，2012：629452.

36 Wang J，Xu X，Elliott MH，et al.Müller cell-derived VEGF is essential for diabetes-induced retinal inflammation and vascularleakage［J］.Diabetes，2010，59：2297.

37 El-Remessy AB，Behzadian MA，Abou-Mohamed G，et al.Experimental diabetes causes breakdown of the bloodretina barrier by a mechanism involving tyrosinenitration and increases in expression of vascular endothelial growth factor and urokinase plasminogen activator receptor［J］.Am J Pathol，2003，162：1995.

38 Wang J，Xu X，Elliott MH，et al.Müller cell-derived VEGF is essential for diabetes-induced retinal inflammation and vascularleakage［J］.Diabetes，2010，59：2297.

39 Xu HZ，Song Z，F(xiàn)u S，et al.RPE barrier breakdown in diabetic retinopathy：seeing is believing［J］.J Ocul Biol Dis Infor，2011，4：83.

40 Wang X，Wang G，Wang Y.Intravitreous vascular endothelial growth factor and hypoxia-inducible factor 1a in patients with proliferativediabetic retinopathy［J］.Am J Ophthalmol，2009，148：883.

41 Campos EC，Gattegna R，Raimondi MC，et al.Angiogenesis：possible analogies between the eye and the inner ear［J］. Med Hypotheses，2012，78：644.

42 Picciotti PM，Torsello A，Cantore I，et al.Expression of vascular endothelial growth factor and its receptors in the cochlea of various experimental animals［J］.Acta Otolaryngol，2005，125：1152.

43 Liu F，Xia M，Xu A.Expression of VEGF，iNOS，and eNOS is increased in cochlea of diabetic rat［J］.Acta Otolaryngol，2008，128：1178.

44 Liew G，Klein R，Wong TY.The role of genetics in susceptibility to diabetic retinopathy［J］.Int Ophthalmol Clin，2009，49：35.

45 Hu C，Zhang R，Yu W，et al.CPVL／CHN2 genetic variant is associated with diabetic retinopathy in Chinese type 2 diabetic patients［J］.Diabetes，2011，60：3085.

46 Fu YP，Hallman DM，Gonzalez VH，et al.Identification of Diabetic Retinopathy Genes through a Genome-Wide Association Study among Mexican-Americans from Starr County，Texas［J］.J Ophthalmol，2010，2010：861291.

47 Sheu WH，Kuo JZ，Lee IT，et al.Genome-wide association study in a Chinese population with diabetic retinopathy［J］. Hum Mol Genet，2013，22：3165.

48 Chen P，Ong RT，Tay WT，et al.A Study Assessing the Association of Glycated Hemoglobin A1C（Hb A1C）Associated Variants with Hb A1C，Chronic Kidney Disease and Diabetic Retinopathy in Populations of Asian Ancestry［J］.PLoS One，2013，8：e79767.

49 Kowluru RA，Santos JM，Mishra M.Epigenetic modifications and diabetic retinopathy［J］.Biomed Res Int，2013，2013：635284.

（2014-11-17收稿）

（本文編輯 雷培香）

10.3969／j.issn.1006-7299.2015.04.029

時(shí)間：2015-6-17 9：55

R764.5

A

1006-7299（2015）04-0438-06

1 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（北京100730）； 2 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科

龔樹生（Email：gongss@ccmu.edu.cn）

網(wǎng)絡(luò)出版地址：http：／／www.cnki.net／kcms／detail／42.1391.R.20150617.0955.019.html