吳軍綜述 韓維舉審校

·綜述·

耳蝸血-迷路屏障與噪聲性聽力損傷*

吳軍1，2綜述 韓維舉1審校

噪聲對(duì)聽力的損害已被人們廣泛認(rèn)識(shí)，其對(duì)耳蝸的損傷程度取決于噪聲的強(qiáng)度和噪聲暴露持續(xù)時(shí)間，高強(qiáng)度的脈沖噪聲能夠直接導(dǎo)致耳蝸的機(jī)械性損傷，而較低強(qiáng)度的噪聲可引起內(nèi)耳感覺細(xì)胞的代謝變化并最終啟動(dòng)細(xì)胞凋亡［1，2］。噪聲性聾的代謝障礙學(xué)說認(rèn)為噪聲暴露后，體內(nèi)自由基產(chǎn)生過多、鈣超載、谷氨酸堆積和血-迷路屏障（blood-labyrinth barrier，BLB）通透性增加是噪聲性聽力損失的主要原因［3，4］。血迷路屏障位于耳蝸外側(cè)壁，對(duì)維持耳蝸內(nèi)電位（endocochlear potential，EP）、調(diào)控內(nèi)耳離子轉(zhuǎn)運(yùn)和調(diào)節(jié)內(nèi)耳體液平衡具有重要的作用。自由基和谷氨酸過量、毛細(xì)胞鈣超載與血-迷路屏障破壞均可引起內(nèi)耳微環(huán)境改變，使內(nèi)耳缺血缺氧，加劇了毛細(xì)胞的損傷，導(dǎo)致噪聲性聾的產(chǎn)生。本文對(duì)耳蝸血-迷路屏障與噪聲性聽力損傷的研究進(jìn)展綜述如下。

1 耳蝸外側(cè)壁結(jié)構(gòu)

耳蝸外側(cè)壁結(jié)構(gòu)包括血管紋和螺旋韌帶，在耳蝸內(nèi)電位（endocochlear potential，EP）的形成中具有至關(guān)重要的作用。螺旋韌帶由結(jié)締組織細(xì)胞、上皮細(xì)胞、血管和細(xì)胞外基質(zhì)組成，外側(cè)鄰近耳囊，給血管紋提供機(jī)械支持［5］。螺旋韌帶的纖維細(xì)胞可分為四型：I型纖維細(xì)胞靠近血管紋，與血管紋的基底細(xì)胞有縫隙連接相連；II型纖維細(xì)胞聚集在螺旋突區(qū)域，其足突互相交錯(cuò)形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，富含線粒體，同樣可通過縫隙連接與I型纖維細(xì)胞及基底細(xì)胞相連，可能起到促進(jìn)K+循環(huán)的作用；III型纖維細(xì)胞排列于骨性耳囊，在切片上呈垂直狀；IV型纖維細(xì)胞為紡錘形，細(xì)胞器較少［6］。血管紋是血管化了的上皮組織，由邊緣細(xì)胞、中間細(xì)胞和基底細(xì)胞構(gòu)成［5］。邊緣細(xì)胞構(gòu)成內(nèi)淋巴管的上皮層，富含線粒體和電子致密顆粒，在內(nèi)淋巴和血管紋組織間形成一個(gè)緊密連接的屏障；中間細(xì)胞電子密度低，細(xì)胞器較邊緣細(xì)胞少，其足突與邊緣細(xì)胞廣泛接觸，使離子交換的表面積最大化；基底細(xì)胞沿血管紋的外側(cè)排列，在血管紋和螺旋韌帶之間形成緊密連接的屏障，與螺旋韌帶的I型和II型纖維細(xì)胞以縫隙連接相連［6］。血管紋和螺旋韌帶不僅在結(jié)構(gòu)、細(xì)胞類型和分布上不同，在功能上可能也有較大差異。螺旋韌帶上的毛細(xì)血管有平滑肌細(xì)胞，多被認(rèn)為是調(diào)節(jié)耳蝸外側(cè)壁血流的重要結(jié)構(gòu)。而血管紋上的邊緣細(xì)胞層、基底細(xì)胞層排列緊密，其毛細(xì)血管網(wǎng)形成多邊環(huán)形［7］，研究提示血管紋缺乏或發(fā)育不完全的動(dòng)物耳蝸外側(cè)壁滲透性增加［8］，因此血管紋可能是執(zhí)行血-迷路屏障功能的主要結(jié)構(gòu)。

2 血-迷路屏障的構(gòu)成

位于耳蝸外側(cè)壁上的血管紋的毛細(xì)血管網(wǎng)平行于邊緣細(xì)胞和基底細(xì)胞，穿行于中間細(xì)胞的間隙，毛細(xì)血管被邊緣細(xì)胞和基底細(xì)胞的突起所包圍并緊密連接，在血液循環(huán)和血管紋內(nèi)之間存在一個(gè)嚴(yán)格的、不允許部分物質(zhì)通過的屏障，類似于血-腦屏障，故稱血-迷路屏障［9］。研究顯示血管紋處的血-迷路屏障對(duì)液體通透的限制甚至比血-腦屏障作用更大，因?yàn)檠芗y內(nèi)的飲液小泡的密度更低一些［5］，并且血-迷路屏障對(duì)Na+、Cl-和Ca2+的通透性較其他組織屏障更低。傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為血-迷路屏障由內(nèi)皮細(xì)胞（endothelial cell，EC）和其下方的基底膜（basilar membrane，BM）組成，EC之間通過緊密連接彼此相連，形成了一個(gè)濾過屏障，該屏障能夠選擇性地阻止大部分血源性物質(zhì)進(jìn)入內(nèi)耳，保護(hù)聽覺器官。近期研究發(fā)現(xiàn)，血管紋中間細(xì)胞層還含有大量的周細(xì)胞（pericyte cell，PC）和血管周圍巨噬細(xì)胞（perivascular macrophages，PVMs），它們和EC相互靠近并互相作用，共同構(gòu)成了血-迷路屏障［10］。

PC廣泛分布于微血管，是一類環(huán)繞在EC表面

的可收縮細(xì)胞，它鑲嵌于血管基底膜上，PC與EC共同被基底膜包繞，一起構(gòu)成了微血管和組織間隙的屏障，是維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要因素［11］。PC和EC通過一系列信號(hào)通路互相作用，進(jìn)行信號(hào)整合，促進(jìn)細(xì)胞的增殖、分化、成熟［11、12］。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的研究中發(fā)現(xiàn)PC是神經(jīng)血管單元（neurovascular units，NVUs）的重要細(xì)胞成分，具有多種功能，在血-腦屏障的發(fā)育成熟和維持方面具有重要作用［13］。而近期在對(duì)內(nèi)耳的研究中同樣發(fā)現(xiàn)耳蝸外側(cè)壁毛細(xì)血管網(wǎng)含有數(shù)量眾多的PC。血管紋和螺旋韌帶微血管網(wǎng)中的PC存在形態(tài)學(xué)差異，螺旋韌帶上的PC表達(dá)相關(guān)蛋白標(biāo)志物，包括α-SMA、結(jié)蛋白Desmin、原肌球蛋白等，而血管紋上的PC中只顯示Desmin陽性，不含有收縮性蛋白α-SMA和原肌球蛋白［14］。研究者認(rèn)為PC在螺旋韌帶的微血管中可能有控制局部血流的作用，而血管紋處的PC對(duì)維持血-迷路屏障的結(jié)構(gòu)和功能具有重要作用［7，15］。但由于PC具有形態(tài)、生化和生理上的異質(zhì)性，對(duì)于耳蝸外側(cè)壁上PC的大部分生理功能及其在耳蝸損傷中的作用都有待進(jìn)一步研究。

PVMs存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)及視網(wǎng)膜等多種組織中，表達(dá)多種巨噬細(xì)胞表面物質(zhì)，如：白細(xì)胞分化抗原（cluster of differentiation）CD45、CD11b，巨噬細(xì)胞標(biāo)志2（macrophage marker 2，MOMA2），主要組織相容性抗原II（major histocompatibiligy antigen molecule II，MHC-II），嗜酸性粒細(xì)胞與巨噬細(xì)胞受體1（eosinophil and macrophage receptor 1，EMR1）即F4／80等，在體液平衡的維持、神經(jīng)炎性反應(yīng)、神經(jīng)退行性變和創(chuàng)傷應(yīng)激等方面均具有重要作用。近期的研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)耳的血-迷路屏障處也存在PVMs細(xì)胞，其胞體為樹突狀，數(shù)支分枝狀足突從胞體伸出，沿毛細(xì)血管分布，其足突含有豐富的線粒體和囊泡，與EC、PC交織在一起，并與毛細(xì)血管壁相接觸，是保持血-迷路屏障完整性的重要細(xì)胞成分［16］。不同于其他組織處的巨噬細(xì)胞，血-迷路屏障處的PVMs不僅具有巨噬細(xì)胞的特性，同時(shí)具有黑色素細(xì)胞的特性，其胞漿內(nèi)含有黑色素顆粒并表達(dá)黑色素細(xì)胞標(biāo)志物GSTα4、GST和Kir4.1，是一種兼具巨噬細(xì)胞和黑色素細(xì)胞特征的雜交細(xì)胞種類［16］。PVMs在血-迷路屏障的分布特點(diǎn)及細(xì)胞學(xué)特性提示它在維持血-迷路屏障正常結(jié)構(gòu)和功能方面可能發(fā)揮重要的作用。

內(nèi)耳血-迷路屏障包含一系列酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，共同維持必要的內(nèi)耳細(xì)胞外環(huán)境。有研究者將毛細(xì)血管從耳蝸血管紋處分離出來，發(fā)現(xiàn)血管紋毛細(xì)血管處約有652種蛋白，其中大量與代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)，如Na+／K+ATP酶α1（ATP1A1）、谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶（glutathione S-transferase，GST）、鞘脂激活蛋白原Prosaposin、白三烯A4水解酶（LTA4）等［17］。血-迷路屏障處大量轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和代謝酶的存在提示內(nèi)耳具有高代謝率和轉(zhuǎn)運(yùn)能力。此外，血管紋處的毛細(xì)血管緊密連接蛋白和粘著連接蛋白含量豐富，提示血-迷路屏障具有不可通透性，充分體現(xiàn)了血-迷路屏障的功能［17］。

3 血-迷路屏障通透性的調(diào)控

血-迷路屏障具有維持EP、調(diào)控內(nèi)耳離子轉(zhuǎn)運(yùn)和調(diào)節(jié)內(nèi)耳體液平衡的作用，血-迷路屏障的破壞與多種聽覺障礙疾病相關(guān)。但目前對(duì)于調(diào)控血-迷路屏障通透性的機(jī)制仍所知不多。近年來發(fā)現(xiàn)蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）能與閉合蛋白Occludin的C端直接作用，導(dǎo)致其高度保守的T403／404區(qū)域磷酸化，使Occludin不能集中到細(xì)胞間的緊密連接處，從而影響內(nèi)皮屏障的通透性［18］。而通過雙重免疫組化染色發(fā)現(xiàn)ATP1A1與Occludin在血-迷路屏障上的位置相鄰，阻斷ATP1A1可使PKC活性增加，致Occludin高度磷酸化，從而顯著增加血-迷路屏障的通透性［17］。最近的研究發(fā)現(xiàn)PC、PVMs與EC之間的信號(hào)通路能夠增強(qiáng)內(nèi)皮屏障的完整性，而缺乏PVMs或PC的單層EC通透性較高，并且PVMs缺乏時(shí)緊密連接蛋白ZO-1、Occludin、VE-Cadherin的m RNA水平顯著降低，認(rèn)為PC和PVMs之間的信號(hào)通路能夠影響緊密連接蛋白的表達(dá)量，從而調(diào)控血-迷路屏障的通透性［10，16］。另一項(xiàng)研究［19］提示PVMs影響內(nèi)皮屏障的通透性是通過分泌色素上皮生長(zhǎng)因子（pigment epithelium-derived factor，PEDF）來實(shí)現(xiàn)的。

此外，血-迷路屏障的通透性也受到炎性介質(zhì)的影響。研究者通過圓窗膜向內(nèi)耳注入炎性因子和脂多糖（lipopolysaccharide，LPS），觀察到血-迷路屏障通透性增高、K+重吸收受阻、內(nèi)淋巴平衡被破壞［20］。在鼓室注射細(xì)菌LPS后前庭處的血管滲漏同樣明顯增加，同時(shí)PVMs活化、數(shù)量顯著上升［21］，說明炎性反應(yīng)能夠增加內(nèi)耳血管紋和前庭處組織屏障的滲透性，而PVMs的趨化游走可能是局部炎性反應(yīng)的重要因素?；|(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteins，MMPs）廣泛表達(dá)于耳蝸的Corti器、血管紋和螺旋神經(jīng)節(jié)［22］，通過鼓室向內(nèi)耳注入MMPs抑制劑可以減輕炎性介質(zhì)導(dǎo)致的耳蝸外側(cè)壁血-迷路屏障的損傷［23］，說明MMPs可能在血-迷路屏障完整性的維持和損傷應(yīng)激方面具有重要作用。

4 噪聲暴露后血-迷路屏障的改變

血-迷路屏障的破壞是噪聲性聽力損傷早期的

特征之一，可導(dǎo)致耳蝸組織水腫、血漿蛋白和炎性細(xì)胞進(jìn)入內(nèi)耳，進(jìn)而引起EP變化，導(dǎo)致聽力障礙［4，17］。光鏡觀察發(fā)現(xiàn)，噪聲暴露24小時(shí)內(nèi)急性期耳蝸外側(cè)壁細(xì)胞胞體腫脹、空泡形成；噪聲暴露2周后表現(xiàn)為血管紋皺縮、螺旋韌帶上II型和IV型纖維細(xì)胞退化［6］。電鏡下觀察發(fā)現(xiàn)，噪聲暴露后急性期血管紋腫脹，主要是邊緣細(xì)胞和中間細(xì)胞之間的細(xì)胞外間隙增加，且伴隨著中間細(xì)胞不可逆的衰退過程；而暴露2周后，邊緣細(xì)胞足突消失，中間細(xì)胞被聚集的巨噬細(xì)胞吞噬，基底細(xì)胞屏障破壞，形成空隙；2～8周后血管紋持續(xù)變薄，細(xì)胞間接觸面積減少［6］。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，噪聲暴露后血管紋上的EC、PC和中間細(xì)胞之間的間隙擴(kuò)大、毛細(xì)血管壁破壞、血清IgG滲出血管外；噪聲介導(dǎo)的缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）上調(diào)，誘導(dǎo)血管紋處的PC發(fā)生增殖，PC數(shù)量顯著增加而形態(tài)異常，與EC之間的連接異常松散，細(xì)胞間隙增大；包繞PC和EC的BM電子密度減少，PC的足突較正常增大且伸入基底膜，使其呈多層結(jié)構(gòu)，BM連續(xù)性被破壞［15］。PVMs在噪聲暴露后發(fā)生形態(tài)變化，部分PVMs細(xì)胞胞體變小、足突變短，與毛細(xì)血管接觸面積減少；而噪聲暴露后PVMs分泌的PEDF在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平均明顯下調(diào)，使EC細(xì)胞間的緊密連接相關(guān)蛋白（如ZO-1、VE-Vadherin）合成減少，進(jìn)而破壞血-迷路屏障的完整性，導(dǎo)致其通透性增加［19］。

在能量代謝方面，噪聲暴露之后耳蝸外側(cè)壁處的Na+／K+ATP酶和Ca2+-ATP酶活性顯著降低，使內(nèi)耳離子轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)生障礙［24］，Na+／K+ATP酶活性降低可進(jìn)一步激活PKC，使Occludin高度磷酸化，導(dǎo)致血管通透性增加，破壞血-迷路屏障［17］。

在血管紋受到噪聲損傷的同時(shí)，其修復(fù)過程也同樣展開。血液循環(huán)中的骨髓細(xì)胞能夠通過分化形成新生血管，對(duì)組織缺血造成的損傷進(jìn)行修復(fù)［25］。同樣，噪聲暴露后，誘生型一氧化氮合酶（induced nitric oxide synthase，iNOS）表達(dá)，產(chǎn)生大量一氧化氮（NO），介導(dǎo)骨髓細(xì)胞趨化聚集到損傷的血管紋處參與血管修復(fù)，噪聲暴露4周后，趨化到血管紋處的骨髓細(xì)胞逐漸分化為血管周圍細(xì)胞成分，大部分分化為PVMs細(xì)胞，其他分化為PC和EC［4］。噪聲暴露8周后螺旋韌帶上II型纖維細(xì)胞有明顯再生，但血管紋更新現(xiàn)象在不同研究者的觀察中并不一致［6，26］。

噪聲損傷后的恢復(fù)期，耳蝸外側(cè)壁逐漸開始修復(fù)過程，而強(qiáng)噪聲暴露遺留的永久性聽閾閾移（permanent threshold shift，PTS）仍廣泛存在［6］。目前研究者多認(rèn)為PTS與噪聲造成的靜纖毛丟失、毛細(xì)胞凋亡、內(nèi)耳感覺細(xì)胞不可再生有關(guān)［6，27］。而在噪聲暴露早期，由于內(nèi)耳血流動(dòng)力學(xué)改變和血-迷路屏障的破壞而帶來的內(nèi)耳微環(huán)境的改變?nèi)绻軌蚣皶r(shí)得到糾正，則有可能逆轉(zhuǎn)噪聲對(duì)耳蝸感覺細(xì)胞的損傷，使噪聲暴露后形成的暫時(shí)性聽閾閾移（temporary threshold shift，TTS）恢復(fù)。因此，通過保護(hù)血-迷路屏障的完整性來保持內(nèi)耳微環(huán)境穩(wěn)態(tài)、維持正常離子轉(zhuǎn)運(yùn)和必要的內(nèi)耳高K+環(huán)境，對(duì)于保護(hù)毛細(xì)胞功能、減少噪聲性聽力損傷的程度具有重要意義。

隨著耳蝸組織學(xué)和病理生理學(xué)研究的深入，血-迷路屏障在耳蝸噪聲和炎性損傷中的作用正引起耳科學(xué)者越來越多的關(guān)注。對(duì)血-迷路屏障的進(jìn)一步研究將有助于進(jìn)一步明確噪聲致聽覺損傷的病理生理機(jī)制，以便更有效地進(jìn)行聽覺防護(hù)和噪聲性聽力損失的治療。

1 韓維舉，史曉瑞，Nuttall A.噪聲刺激致豚鼠外毛細(xì)胞凋亡時(shí)半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3激活和凋亡誘導(dǎo)因子轉(zhuǎn)移［J］.中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2007，42：515.

2 Kakizaki K，Sebata H，Nakamoto Y，et al.Acoustic trauma［J］.Otol Neurotol，2003，24：965.

3 Han W，Shi X，Nuttall A.Noise-induced nitrotyrosine increase and outer hair cell death in guinea pig cochlea［J］.Chinese Medical Journal，2013，126：2923.

4 Dai M，Yang Y，Omelchenko I，et al.Bone marrow cell recruitment mediated by inducible nitric oxide synthase／stromal cell-derived factor-1alpha signaling repairs the acoustically damaged cochlear blood-labyrinth barrier［J］.Am J Pathol. 2010，177：3089.

5 李興啟，孫建和，楊仕明.耳蝸病理生理學(xué)［M］.北京：人民軍醫(yī)出版社，2011.218～219.

6 Hirose K，Liberman MC.Lateral wall histopathology and endocochlear potential in the noise-damaged mouse cochlea［J］. Journal of the Association for Research in Otolaryngology，2003，4：339.

7 Shi X.Physiopathology of the cochlear microcirculation［J］. Hearing Research，2011，282：10.

8 Suzuki M，Yamasoba T，Kaga K.Development of the bloodlabyrinth barrier in the rat［J］.Hearing Research，1998，116，107.

9 王堅(jiān).聽覺科學(xué)概論［M］.北京：中國(guó)科學(xué)技術(shù)出版社，2005.72～73.

10 Neng L，Zhang F，Kachelmeier A，et al.Endothelial cell，pericyte，and perivascular resident macrophage-type melanocyte interactions regulate cochlear intrastrial fluid-blood barrier permeability［J］.J Assoc Res Otolaryngol，2013，14：175.

11 Annika A，Guillem G，Christer B.Pericytes：developmen-

tal，physiological，and pathological perspectives，problems，and promises［J］.Developmental Cell，2011，21：193.

12 Gaengel K，GenovéG，Armulik A，et al.Endothelial-mural cell signaling in vascular development and angiogenesis［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2009，29：630.

13 Krueger M，Bechmann I.CNS pericytes：concepts，misconceptions，and a way out［J］.Glia，2010，58：1.

14 Shi X，Han W，Yamamoto H，et al.The cochlear pericytes［J］.Microcirculation，2008，15：515.

15 Shi X.Cochlear pericyte responses to acoustic trauma and the involvement of hypoxia-inducible factor-1alpha and vascular endothelial growth factor［J］.Am J Pathol，2009，174：1692.

16 Zhang W，Dai M，F(xiàn)ridberger A，et al.Perivascular-resident macrophage-like melanocytes in the inner ear are essential for the integrity of the intrastrial fluid blood barrier［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2012，109：10388.

17 Yang Y，Dai M，Wilson TM，et al.Na+／K+-ATPase alpha1 identified as an abundant protein in the blood-labyrinth barrier that plays an essential role in the barrier integrity［J］. PLoS One，2011，6：e16547.

18 Suzuki T，Elias BC，Seth A，et al.PKC eta regulates occludin phosphorylation and epithelial tight junction integrity［J］. Proc Natl Acad Sci U S A，2009，106：61.

19 Zhang F，Dai M，Neng L，et al.Perivascular macrophagelike melanocyte responsiveness to acoustic trauma--a salient feature of strial barrier associated hearing loss［J］. FASEB J，2013，27：3730.

20 Juhn SK，Jung MK，Hoffman MD，et al.The role of inflammatory mediators in the pathogenesis of otitis media and sequelae［J］.Clin Exp Otorhinolaryngol，2008，1：117.

21 Zhang F，Zhang J，Neng L，et al.Characterization and inflammatory response of perivascular-resident macrophagelike melanocytes in the vestibular system［J］.J Assoc Res Otolaryngol，2013，14：635.

22 Setz C，Brand Y，Radojevic V，et al.Matrix metalloproteinases 2 and 9 in the cochlea：expression and activity after aminoglycoside exposition［J］.Neuroscience，2011，181：28.

23 Choi CH，Jang CH，Cho YB，et al.Matrix metalloproteinase inhibitor attenuates cochlear lateral wall damage induced by intratympanic instillation of endotoxin［J］.International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology，2012，76：544.

24 Hsu CJ，Shau WY，Chen YS，et al.Activities of Na+，K+-ATPase and Ca2+-ATPase in cochlear lateral wall after acoustic trauma［J］.Hearing Research，2000，142：203.

25 Yu J，F(xiàn)ernandez-Hernando C，Suarez Y，et al.Reticulon 4B（Nogo-B）is necessary for macrophage infiltration and tissue repair［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2009，106：17511.

26 Roberson DW，Rubel EW.Cell division in the gerbil cochlea after acoustic trauma［J］.Am J Otol，1994，15：28.

27 Clifford RE，Rogers RA.Impulse noise：theoretical solutions to the quandary of cochlear protection［J］.Annals of Otology，Rhinology＆Laryngology，2009，118：417.

（2014-07-18收稿）

（本文編輯 雷培香）

10.3969／j.issn.1006-7299.2015.04.026

時(shí)間：2015-6-17 9：56

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1006-7299（2015）04-0427-04

* 國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（No.81170908）、國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（No.81470683）資助

1 解放軍總醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（北京 100853）； 2 總政治部機(jī)關(guān)門診部

韓維舉（Email：hanweiju@aliyun.com）

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