田 陽(yáng), 劉愛(ài)玲， 蘇敬雷， 徐 順, 戴桂馥, 徐海偉

(1.鄭州大學(xué) 化學(xué)與分子工程學(xué)院 河南 鄭州 450001； 2.鄭州大學(xué) 教務(wù)處 河南 鄭州450001；3.鄭州大學(xué) 生命科學(xué)學(xué)院 河南 鄭州 450001； 4.鄭州大學(xué) 藥學(xué)院 河南 鄭州 450001)

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穿心蓮內(nèi)酯衍生物構(gòu)效關(guān)系的理論研究

田 陽(yáng)1, 劉愛(ài)玲2， 蘇敬雷1， 徐 順1, 戴桂馥3, 徐海偉4

(1.鄭州大學(xué) 化學(xué)與分子工程學(xué)院 河南 鄭州 450001； 2.鄭州大學(xué) 教務(wù)處 河南 鄭州450001；3.鄭州大學(xué) 生命科學(xué)學(xué)院 河南 鄭州 450001； 4.鄭州大學(xué) 藥學(xué)院 河南 鄭州 450001)

選取已測(cè)活性的17個(gè)穿心蓮內(nèi)酯衍生物，利用高斯軟件計(jì)算得到其結(jié)構(gòu)參數(shù)，通過(guò)主成分分析篩選出主要影響參數(shù)，進(jìn)一步利用BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對(duì)建立的活性評(píng)價(jià)模型進(jìn)行驗(yàn)證.建立了穿心蓮內(nèi)酯衍生物的構(gòu)效關(guān)系，為進(jìn)一步開(kāi)發(fā)具有更高活性的穿心蓮內(nèi)酯類(lèi)藥物提供理論依據(jù).

穿心蓮內(nèi)酯; 構(gòu)效關(guān)系; 主成分分析; BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)

0 引言

穿心蓮內(nèi)酯是爵床科植物穿心蓮中提取得到的二萜內(nèi)酯類(lèi)化合物.現(xiàn)代藥理研究表明，穿心蓮內(nèi)酯及其衍生物具有消炎抗菌、抗病毒感染、抗腫瘤、抗心血管疾病、免疫刺激等功能，被譽(yù)為天然抗生素藥物[1].因其資源廣泛，在動(dòng)物體內(nèi)吸收快、藥效長(zhǎng)、生物利用度高，且無(wú)明顯的毒副作用，故具有較高的臨床藥用價(jià)值[2].根據(jù)現(xiàn)有的一些穿心蓮內(nèi)酯類(lèi)衍生物具有抑制α-葡萄糖苷酶的活性，合成出一系列新的穿心蓮內(nèi)酯衍生物(見(jiàn)表1)，經(jīng)過(guò)對(duì)α-葡萄糖苷酶的活性測(cè)試，發(fā)現(xiàn)這些穿心蓮內(nèi)酯衍生物的一部分對(duì)α-葡萄糖苷酶具有明顯的抑制作用[3-4].

研究傳統(tǒng)中藥的活性成分和構(gòu)效關(guān)系是開(kāi)發(fā)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)創(chuàng)新藥物的一條重要途徑[5].本文通過(guò)嘗試建立穿心蓮內(nèi)酯類(lèi)衍生物的構(gòu)效關(guān)系，對(duì)未知活性的其他穿心蓮內(nèi)酯類(lèi)衍生物的活性進(jìn)行預(yù)測(cè)，為開(kāi)發(fā)具有更高活性的穿心蓮內(nèi)酯類(lèi)藥物提供理論依據(jù).

1 主成分分析

主成分分析是利用數(shù)學(xué)上一種降維的思維方式.在對(duì)眾多的變量或指標(biāo)信息進(jìn)行研究時(shí)，找出其中盡量少的幾個(gè)綜合變量來(lái)取代它，并且這幾個(gè)綜合變量能在盡量使信息少損失的情況下來(lái)代表原來(lái)的眾多變量，且這幾個(gè)綜合變量之間彼此互不相關(guān)，這種將對(duì)多個(gè)變量的研究轉(zhuǎn)化為對(duì)少數(shù)幾個(gè)互不相關(guān)的綜合變量的多元統(tǒng)計(jì)學(xué)方法叫主成分分析.這種方法可以使原來(lái)研究起來(lái)復(fù)雜且眾多的指標(biāo)簡(jiǎn)化為對(duì)少數(shù)主成分的研究，使研究變的簡(jiǎn)單，提高了分析效率[6].

對(duì)穿心蓮內(nèi)酯類(lèi)衍生物結(jié)構(gòu)參數(shù)的主成分分析是在SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件中進(jìn)行的.目的是要找出對(duì)穿心蓮內(nèi)酯活性起主要影響作用的分子結(jié)構(gòu)參數(shù).參考相關(guān)文獻(xiàn)依次選取最高占據(jù)軌道能量與最低空軌道能量之差；在穿心蓮內(nèi)酯的基本結(jié)構(gòu)上選取了：B環(huán)電荷Qb, C環(huán)電荷Qc，17位碳原子電荷，五元內(nèi)酯環(huán)內(nèi)氧電荷和環(huán)上雙鍵上氧原子電荷，8-17原子核間距L1,12-13原子核間距L2，11-12原子核間距L3，以及分子極化率和偶極矩共11個(gè)結(jié)構(gòu)參數(shù).

表1 17個(gè)穿心蓮內(nèi)酯衍生物中具體的取代基結(jié)構(gòu)Tab.1 The specific substituent structures of 17 andrographolide derivatives

利用高斯軟件(Gaussian 09)，在密度泛函理論(DFT)基礎(chǔ)上和B3LYP/6-31G(d, p)水平下分別將17個(gè)穿心蓮內(nèi)酯類(lèi)衍生物分子進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，在確定得到的構(gòu)型為其最優(yōu)構(gòu)形后，分別對(duì)各個(gè)化合物的振動(dòng)頻率進(jìn)行了計(jì)算，確定不存在虛頻，得到分子的穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，然后計(jì)算得到了穿心蓮內(nèi)酯類(lèi)衍生物的上述11個(gè)結(jié)構(gòu)參數(shù).

將得到的參數(shù)輸入SPSS軟件，由于計(jì)算得到的分子結(jié)構(gòu)參數(shù)的量綱并不一定相同，為了消除這些影響，使所有的數(shù)據(jù)處于同一標(biāo)準(zhǔn)下, 首先需要對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理. 將11個(gè)變量標(biāo)準(zhǔn)化后分別標(biāo)記為V1，V2，…，V11.接下來(lái)進(jìn)行主成分分析得到累積方差貢獻(xiàn)率，列在表2中.

從表2中可以看出前3項(xiàng)的方差累積貢獻(xiàn)率為87.047%，可以較為全面地反映數(shù)據(jù)信息，故提取前3個(gè)主成分.這3個(gè)主成分與11個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化變量的關(guān)系為：

F1=-0.201 4V1+0.997 3V2+0.993 2V3-1.604 3V4-1.923 8V5-1.877 9V6+

1.518 3V7+1.820 3V8-1.836 3V9+2.048 4V10+1.960 1V11，

F2=0.537 2V1+1.448 5V2-0.024 9V3-0.161 8V4-0.290 1V5+0.629 2V6+

1.184 9V7-0.742 8V8-0.760 7V9-0.139 8V10-0.174 7V11，

F3=-0.208 9V1-0.084 8V2-0.896 5V3-0.181 5V4-0.074 6V5+0.329 3V6-

0.199 7V7-0.404 5V8-0.355 4V9+0.350 9V10-0.261 7V11.

在Fn的主成分表達(dá)式中，變量Vn的系數(shù)大小反映了各個(gè)參數(shù)與Fn之間關(guān)系的密切程度.

取前3個(gè)主成分對(duì)穿心蓮內(nèi)酯類(lèi)衍生物的活性進(jìn)行分析評(píng)價(jià).函數(shù)為

F=0.521 2F1+0.237 1F2+0.112 2F3，

其中F1，F(xiàn)2，F(xiàn)3前邊的系數(shù)為對(duì)應(yīng)的主成分方差貢獻(xiàn)率，根據(jù)分子的結(jié)構(gòu)參數(shù)可求出各主成分的值，就可計(jì)算出分子的綜合得分，綜合得分的大小可體現(xiàn)該分子活性的高低[7].

通過(guò)分析相關(guān)系數(shù)矩陣，發(fā)現(xiàn)其中第1主成分主要受前線(xiàn)軌道能量差、分子極化率和偶極距的影響，第2主成分主要受Qb影響, 第3主成分受Qc影響.綜上，通過(guò)主成分分析對(duì)穿心蓮內(nèi)酯類(lèi)衍生物分子的11個(gè)結(jié)構(gòu)參數(shù)進(jìn)行篩選，選取了影響因素較大的5個(gè)結(jié)構(gòu)參數(shù)，分別是前線(xiàn)軌道能量差、 分子極化率、 偶極距、B

表2 累積方差貢獻(xiàn)率表Tab.2 The cumulative variance contribution rate table

環(huán)電荷和C環(huán)電荷.利用篩選出的3個(gè)主成分里的5個(gè)參數(shù)代替初始的11個(gè)結(jié)構(gòu)參數(shù)來(lái)進(jìn)行穿心蓮內(nèi)酯衍生物分子活性的預(yù)測(cè)，簡(jiǎn)化了計(jì)算的復(fù)雜程度，減少了接下來(lái)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的數(shù)據(jù)輸入，提供了簡(jiǎn)便的研究分子活性的方法.

2 BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型

BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是多層前饋網(wǎng)絡(luò)的反向傳播算法的簡(jiǎn)稱(chēng)，也是眾多人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法中較成熟的一種.該算法由于其完整而又簡(jiǎn)明，因此近年來(lái)被人們廣泛應(yīng)用.

在使用BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型進(jìn)行模擬計(jì)算時(shí)，Hecht-Nielsen通過(guò)數(shù)學(xué)定理證明當(dāng)節(jié)點(diǎn)具有不同的閾值時(shí)，任意一個(gè)閉區(qū)間的連續(xù)函數(shù)都是能夠用一個(gè)隱含層的網(wǎng)絡(luò)來(lái)不斷趨近的[8]，因而對(duì)于選定的3層的BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)能夠完成任意的N維到M維的映射.

神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中隱含層的確定對(duì)于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)影響是比較大的，如果隱含層選定的節(jié)點(diǎn)數(shù)較少，則會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對(duì)信息的獲取能力不足，而使得網(wǎng)絡(luò)訓(xùn)練陷入局部極限值，有可能使訓(xùn)練失敗.反之，如果節(jié)點(diǎn)設(shè)置較多，就會(huì)出現(xiàn)數(shù)據(jù)分析過(guò)度吻合的情況，而且會(huì)使神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)訓(xùn)練時(shí)間變長(zhǎng)，且結(jié)果也不一定會(huì)最佳[9].

BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)首先需要編寫(xiě)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型的預(yù)算命令，通過(guò)不斷試驗(yàn)計(jì)算，確定其神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的各個(gè)參數(shù)，然后對(duì)穿心蓮內(nèi)酯衍生物活性進(jìn)行神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型的預(yù)測(cè).

圖2 3層BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)

在matlab(2012a)中將通過(guò)主成分分析簡(jiǎn)化后的結(jié)構(gòu)參數(shù)作為輸入數(shù)據(jù)，采用一個(gè)3層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)(如圖2)來(lái)編寫(xiě)B(tài)P神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)代碼.第1層為輸入層，對(duì)應(yīng)于17個(gè)穿心蓮內(nèi)酯類(lèi)衍生物的結(jié)構(gòu)參數(shù)；中間層為隱含層，為了獲得最佳的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，隱含層神經(jīng)元個(gè)數(shù)分別取5～10個(gè)，當(dāng)隱含層神經(jīng)元為6時(shí)，網(wǎng)絡(luò)的性能最好；第3層為輸出層，每一個(gè)分子對(duì)應(yīng)的活性數(shù)據(jù)作為輸出，故神經(jīng)元個(gè)數(shù)為1.這樣通過(guò)不斷試驗(yàn)嘗試，最終確定神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)每層的參數(shù)：輸入層、隱含層、輸出層的神經(jīng)元個(gè)數(shù)分別設(shè)置為17,6,1.然后采用“交叉檢驗(yàn)方法”(leave-one-out)分別對(duì)17個(gè)穿心蓮內(nèi)酯類(lèi)衍生物分子的活性進(jìn)行驗(yàn)證.即每次從17個(gè)穿心蓮內(nèi)酯衍生物中選取出一個(gè)作為未知樣本，剩下的樣本作為神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的訓(xùn)練集，這樣就能預(yù)報(bào)出所有化合物的活性數(shù)據(jù)[10]，得到相應(yīng)的預(yù)測(cè)結(jié)果如表3.

表3 BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測(cè)結(jié)果對(duì)比Tab.3 Comparison of BP neural network prediction results

注：PRESS為各項(xiàng)誤差的平方和

通過(guò)反復(fù)測(cè)試隱含層節(jié)點(diǎn)數(shù)和影響網(wǎng)絡(luò)收斂速度的各技術(shù)參數(shù)，從而有效改進(jìn)BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò).在每個(gè)數(shù)值的均方根誤差都低于0.1時(shí)，訓(xùn)練集學(xué)習(xí)性能已經(jīng)可以滿(mǎn)足要求，在此基礎(chǔ)上最終得到誤差的平方和PRESS為0.063.PRESS的值越小，說(shuō)明預(yù)測(cè)值與實(shí)驗(yàn)值之間的誤差越小，模型的預(yù)測(cè)能力越強(qiáng)[11].這表明可以利用訓(xùn)練好的BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建一個(gè)模型，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)活性的驗(yàn)證.

3 結(jié)論

選取已測(cè)活性數(shù)據(jù)的17個(gè)穿心蓮內(nèi)酯類(lèi)衍生物分子，利用高斯軟件計(jì)算得到其結(jié)構(gòu)參數(shù)，通過(guò)主成分分析篩選出主要影響參數(shù)，利用簡(jiǎn)化后的參數(shù)信息創(chuàng)建一個(gè)3層的BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對(duì)活性進(jìn)行驗(yàn)證.通過(guò)建立的構(gòu)效關(guān)系，可實(shí)現(xiàn)對(duì)未知活性的其他穿心蓮內(nèi)酯類(lèi)化合物的活性預(yù)測(cè)，為進(jìn)一步開(kāi)發(fā)具有更高活性的穿心蓮內(nèi)酯類(lèi)藥物提供理論依據(jù).

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QSAR Modeling of Andrographolide Derivatives

TIAN Yang1, LIU Ai-ling2，SU Jing-lei1, XU Shun1, DAI Gui-fu3, XU Hai-wei4

(1.CollegeofChemistryandMolecularEngineering,ZhengzhouUniversity,Zhengzhou450001,China; 2.OfficeofAcademicAffairs,ZhengzhouUniversity,Zhengzhou450001,China; 3.SchoolofLifeScience,ZhengzhouUniversity,Zhengzhou450001,China; 4.SchoolofPharmacy,ZhengzhouUniversity,Zhengzhou450001,China)

The confirmed activity data of 17 andrographolide derivatives were selected. Structural parameters were calculated by Gaussian software. According to the principal component analysis, the main parameters were chosen. Then the proposed activity evaluation model was verified through a BP neural network. This QSAR modeling provided the theoretical basis for better andrographolide drugs synthesis.

andrographolide; QSAR; principal component analysis; BP neural network

2014-07-27

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目，編號(hào)J1210060.

田陽(yáng)(1990-)，女，河南新鄉(xiāng)人，碩士研究生，主要從事藥物分子設(shè)計(jì)及構(gòu)效關(guān)系研究；通訊作者：徐順(1962-)，男，河南開(kāi)封人，博士，教授，主要從事天然產(chǎn)物和藥物分子設(shè)計(jì)研究，E-mail：shxuzz@zzu.edu.cn.

O6.04

A

1671-6841(2015)01-0103-04

10.3969/j.issn.1671-6841.2015.01.022