王榮福

（北京大學(xué) 第 一醫(yī)院，北京 100034）

惡性腫瘤是危害人類健康的主要疾病之一，中國新增307萬腫瘤患者，其中約220萬人死亡，分別占全球總量的21.9%和26.8%。流行病調(diào)查資料發(fā)現(xiàn)，在未來的20～30年，我國腫瘤死亡率將繼續(xù)上升。因此，篩查、預(yù)警和腫瘤早期診斷及個性化治療將成為腫瘤防治中的關(guān)鍵問題。近年來，國家對腫瘤、心腦血管等重大疾病防治高度重視，并投入大量科研基金深入開展腫瘤防治基礎(chǔ)與臨床研究。

惡性腫瘤組織生物靶向分子功能成像是指以腫瘤實(shí)質(zhì)細(xì)胞、腫瘤新生血管內(nèi)皮細(xì)胞膜表面及其內(nèi)部，細(xì)胞外基質(zhì)選擇性表達(dá)，正常組織細(xì)胞不表達(dá)或呈低表達(dá)的標(biāo)記分子為靶點(diǎn)，通過各種不同的示蹤方法，標(biāo)記對靶點(diǎn)有特異選擇性親合作用的配體，應(yīng)用各有所長的顯像技術(shù)，達(dá)到靶向顯示腫瘤組織不同生物學(xué)特性的目的。目前，分子功能成像技術(shù)以其靶向示蹤分子生物學(xué)過程的優(yōu)勢已經(jīng)成為影像技術(shù)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。靶向分子功能成像技術(shù)的關(guān)鍵是能夠找到靶向性好的體內(nèi)顯像配體［1］。

近年來，腫瘤新生血管顯像藥物的研究從低選擇性向高選擇性方向發(fā)展，典型的例子就是從最初的放射性核素標(biāo)記大分子蛋白（如單克隆抗體）演變?yōu)槎嚯?、蛙皮素（bombesin）、小分子化合物等具有生物活性的小分子配體。小分子標(biāo)記配體更容易穿透腫瘤組織，因此具有較高的靶器官／非靶器官放射性攝取比和更快的血液清除率，也更具有生物專一性。作為放射性配體，約50個氨基酸以下多肽組成的小分子配體與大分子蛋白相比的優(yōu)點(diǎn)還表現(xiàn)在：（1）小分子多肽容易通過化學(xué)方法合成；（2）能承受修飾或放射性標(biāo)記過程中苛刻的化學(xué)條件；（3）具有更小的免疫原性；（4）可以通過化學(xué)方法調(diào)控優(yōu)化多肽與特定結(jié)合位點(diǎn)親和力，并展示較好的特異性分布；（5）大多數(shù)情況下具有較好的藥動學(xué)特征，其中可被靶組織迅速攝取的特點(diǎn)在腫瘤顯像中尤其重要。這與單克隆抗體在腫瘤組織較慢甚至較差攝取特點(diǎn)正好相反。因此，經(jīng)過特定修飾的多肽類似物可克服傳統(tǒng)抗體及其片段的不利藥動學(xué)特點(diǎn)及顯像性質(zhì)，應(yīng)用前景廣闊［2］。

正電子核素標(biāo)記放射性藥物用于PET／CT分子功能顯像在臨床診療疾病過程中發(fā)揮重要作用［3］，而小分子多肽探針在腫瘤新生血管顯像研究中具有很好的應(yīng)用前景［4］。小分子多肽結(jié)構(gòu)簡單，便于進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾，從而優(yōu)化其物理化學(xué)特性、藥效學(xué)和藥代動力學(xué)性能，并提高顯像的特異性和靈敏度［5］。另外，由于多肽的相對分子質(zhì)量一般較小，易與靶點(diǎn)相結(jié)合，顯像速度快，多肽合成方法簡單成熟［6－7］。

目前，靶向多肽分子探針發(fā)展最為成熟和迅速，其中研究最多的多肽分子是能夠靶向結(jié)合于整合素αVβ3受體的精氨酸－甘氨酸－天冬氨酸序 列 （Ar g-Gly-Asp，RGD）多 肽 分 子 探針［8－9］。由于整合素αVβ3受體在惡性腫瘤新生血管內(nèi)皮細(xì)胞中顯著高表達(dá)，且與腫瘤的惡性程度及侵襲性密切相關(guān)，因此定量示蹤整合素αvβ3受體的表達(dá)對于惡性腫瘤的早期診斷、抗腫瘤新藥的研發(fā)及抗癌治療效果的監(jiān)測有著重要作用［10－12］。目前，放射性核素18F［13］、68Ga［14］、99mTc［15］、177Lu［16］和64Cu［17］等標(biāo)記的 RGD 多肽核素單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（single photon emission computed tomography，SPECT）及正電子發(fā)射斷層顯像（positron emission to mography，PET）已經(jīng)成為腫瘤新生血管分子功能顯像的熱點(diǎn)之一［18－19］。但是RGD在肝臟及腎臟的攝取相對較高，并且臨床前期實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，多肽RGD的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性欠佳，靈敏度不高［19］。因此，理想的小分子多肽探針的探索和研發(fā)十分必要［20］。

1 小分子多肽RRL

2000年，Brown 等［21］應(yīng)用自行研發(fā)的Fli Trx大腸桿菌肽展示文庫尋找與腫瘤同源的內(nèi)皮細(xì)胞（t u mor derived endot helial cell，TDEC）特異性表面標(biāo)志物結(jié)合的多肽序列，對所得的5條特異性多肽序列進(jìn)行了TDEC及成纖維細(xì)胞的體外結(jié)合實(shí)驗(yàn)，將成纖維細(xì)胞作為陰性對照組，除多聚賴氨酸序列，其余多肽序列均顯示出相同的背景結(jié)合。異硫氰酸熒光素（fluoresceinisothiocyanate，F(xiàn)ITC）標(biāo)記的精氨酸-精氨酸－亮氨酸（Ar g-Ar g-Leu，RRL）序列在光學(xué)成像實(shí)驗(yàn)中顯示出最強(qiáng)熒光信號，提示多肽RRL與TDEC結(jié)合的量最多，特異性最強(qiáng)。2005年，Weller等［22］將小分子多肽 RRL連接于氣體分子微泡（molecular bubble，MB），分別與TDEC和人冠狀動脈內(nèi)皮細(xì)胞相結(jié)合，人冠狀動脈內(nèi)皮細(xì)胞作為正常內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行對照，結(jié)果發(fā)現(xiàn) MB-RRL在TDEC中的結(jié)合量是對照細(xì)胞的3～6倍。同時熒光標(biāo)記的RRL通過尾靜脈注射入荷PC3或Clone C腫瘤的裸鼠體內(nèi)，5 h后處死小鼠，沖洗其血管，取腫瘤組織冷凍切片，行熒光定位觀察。在Clone C腫瘤中，可見血管豐富，熒光信號通過RRL定位于內(nèi)皮層及更深層區(qū)域。PC3腫瘤血管相對較少，熒光標(biāo)記的RRL大多位于內(nèi)皮層。對 照 肽 （Tyr-Cys-Gly-Gly-Arg-Arg-Leu-Gly-Gly-Cys，GGG）在任何一種荷瘤動物模型腫瘤病灶無聚集信號。11只荷瘤裸鼠通過尾靜脈注射 MB-RRL及 MB-GGG（GGG為對照肽），進(jìn)行時控超聲顯像，標(biāo)記多肽RRL氣體分子微泡與腫瘤新生血管來源內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合量明顯超過正常細(xì)胞結(jié)合量，在體內(nèi)靶向超聲顯像過程中，腫瘤組織周圍富含血管的區(qū)域可以看見明顯的分子微泡信號，說明分子氣體微泡通過多肽RRL的靶向結(jié)合作用聚集于腫瘤組織富含血管區(qū)域，證實(shí)了靶向氣體分子微泡RRL顯像腫瘤新生血管的可行性［22］。該研究為腫瘤新生血管的近紅外線熒光成像和正電子核素示蹤PET顯像的多模態(tài)分子探針開發(fā)研究奠定了實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)［23］，具有重要的科學(xué)意義。

2 同位素示蹤RRL

2.1 131I標(biāo)記RRL

2009年，北京大學(xué)第一醫(yī)院王榮福教授研究團(tuán)隊(duì)［24－25］開始重新設(shè)計(jì)合成了小分子多肽RRL的結(jié)構(gòu)，使其能夠用于放射性核素碘的標(biāo)記，于明明博士在原有RRL結(jié)構(gòu)的氨基端添加一個酪氨酸，設(shè)計(jì)合成的RRL結(jié)構(gòu)變?yōu)門yr-Cys-Gly-Gly-Arg-Ar g-Leu-Gly-Gly-Cys 而 能夠被放射性核素碘標(biāo)記，此結(jié)構(gòu)已申請專利［26］，RRL合成純度大于99%。將131I利用氯胺-T法標(biāo)記于RRL，在20℃、p H＝7.4條件下標(biāo)記率大于60%，其放化純度大于95%。核素標(biāo)記的RRL在體內(nèi)外穩(wěn)定性良好，在37℃血漿中放置24 h后其放化純度仍然大于90%。動物荷瘤模型實(shí)驗(yàn)組尾靜脈注射131I-RRL和對照組注射131I-GGG，在注射后24 h分別進(jìn)行SPECT動物顯像，可見腫瘤組織和膀胱區(qū)域放射性明顯聚集，而對照肽只有膀胱區(qū)域出現(xiàn)放射性濃聚。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)131I-RRL對前列腺癌模型鼠有明確的靶向診斷效果，不失為一種理想的腫瘤新生血管顯像劑［27］。RRL與腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合的機(jī)制目前尚不明確，盧霞等［28］實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn) VEGFR-2是多肽 RRL靶向結(jié)合于腫瘤來源血管內(nèi)皮細(xì)胞的可能靶點(diǎn)，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，VEGFR-2不是多肽RRL與腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合的唯一靶點(diǎn)，熒光標(biāo)記RRL不僅在VEGFR-2表達(dá)量大的腫瘤細(xì)胞內(nèi)聚集，還可以在表達(dá)VEGFR-2較少的腫瘤細(xì)胞內(nèi)聚集，即多肽RRL不僅與腫瘤血管靶向結(jié)合，還可以與腫瘤實(shí)質(zhì)細(xì)胞結(jié)合［29］，與現(xiàn)在研究相對成熟的多肽RGD相比優(yōu)勢明顯，其作用機(jī)制仍然需要進(jìn)一步研究［30－31］。同位素標(biāo)記分子探針的生物安全性主要取決于探針的生物毒性及輻射劑量。實(shí)驗(yàn)研究已證明了RRL本身不具有細(xì)胞毒性，Zhao等［32］探討腫瘤靶向新生血管的分子探針131I-RRL在人體主要器官內(nèi)照射吸收劑量及其在日本大耳白兔體內(nèi)的藥代動力學(xué)特征，經(jīng)估算，人體內(nèi)照射吸收的有效劑量為0.029 3 mSv／MBq。腫瘤SPECT顯像清晰，靶／非靶組織放射性攝取比較高。兔藥代動力學(xué)結(jié)果表明，131I-RRL能夠多而快且較長時間地結(jié)合于靶組織，具有良好的藥代動力學(xué)特征，是一種有望應(yīng)用治療的藥物。131I-RRL是一種安全的、有應(yīng)用價值和潛力的腫瘤放射性內(nèi)照射靶向治療探針。

2.2 99 mTc標(biāo)記RRL

盡管131I標(biāo)記多肽RRL研究取得了成功，然而放射性核素131I并不是SPECT顯像的理想核素，其射線能量較高（364 ke V），物理半衰期較長（8.03 d）。放射性核素99mTc是目前臨床應(yīng)用最為廣泛的發(fā)射純光子的單光子核素，其獲取簡單、物理半衰期短（6 h）、能量（140 ke V）適合SPECT顯像，比131I更有臨床應(yīng)用價值［33］。趙倩等［34］成功設(shè)計(jì)并合成99mTc標(biāo)記探針，其標(biāo)記條件相對簡單，產(chǎn)物體外穩(wěn)定性好。新標(biāo)記探針99mTc-RRL在肝癌動物模型SPECT顯像中獲得了良好的顯像效果，腫瘤組織顯像清晰且對比度好，結(jié)果表明，99mTc-RRL在原發(fā)腫瘤有巨大應(yīng)用潛力。為了進(jìn)一步驗(yàn)證其在轉(zhuǎn)移瘤的應(yīng)用前景，姚寧等［35］建立了三種肺轉(zhuǎn)移瘤動物模型（B16、Hep G2和Hela腫瘤細(xì)胞），新型分子探針99mTc-RRL在三種肺轉(zhuǎn)移瘤裸鼠體內(nèi)生物分布數(shù)據(jù)顯示出良好的腫瘤靶向性，且腫瘤靶／非靶組織攝取比較高；同時三種肺轉(zhuǎn)移瘤裸鼠模型的SPECT獲得了良好的顯像效果，腫瘤病灶影像清晰，且對比度好。研究結(jié)果揭示了新型腫瘤新生血管分子探針99mTc-RRL在腫瘤轉(zhuǎn)移灶的顯像中有應(yīng)用潛力，為99mTc-RRL由實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)研究向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化提供了科學(xué)依據(jù)［36］。

3 應(yīng)用展望

新型示蹤劑 RRL（Tyr-Cys-Gly-Gly-Ar g－Arg-Leu-Gly-Gly-Cys）能夠靶向結(jié)合腫瘤來源的內(nèi)皮細(xì)胞，顯像腫瘤新生血管。近年來隨著腫瘤學(xué)研究的深入，逐漸認(rèn)識到腫瘤血管生成在維持腫瘤組織生長、增加其侵襲性及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移能力中發(fā)揮的重要作用。目前，針對腫瘤血管生成及轉(zhuǎn)移的相關(guān)蛋白的研究成為腫瘤研究領(lǐng)域的重要突破點(diǎn)［36］。靶向腫瘤血管診斷、治療腫瘤的優(yōu)勢在于血管內(nèi)皮細(xì)胞的基因組較為穩(wěn)定，很少發(fā)生突變，而腫瘤細(xì)胞本身是不穩(wěn)定的，因此無論是診斷還是治療腫瘤，靶向腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞相對要容易得多。并且一個內(nèi)皮細(xì)胞要飼養(yǎng)數(shù)百個腫瘤細(xì)胞，針對血管內(nèi)皮細(xì)胞比直接針對腫瘤細(xì)胞更為有效。在目前有關(guān)腫瘤血管的研究方法中，放射性核素示蹤方法在體內(nèi)應(yīng)用中具有最高的靈敏性和特異性，而且放射性核素示蹤方法簡單，便于操作，易于臨床應(yīng)用［37］。目前研究較多的靶向腫瘤新生血管的顯像劑有血管內(nèi)皮生長因子受體顯像［38］、整合素αvβ3小分子肽顯像［39］及其他腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞上標(biāo)志分子顯像［40］。

小分子多肽RRL是通過大腸桿菌肽展示文庫篩選而來，國內(nèi)外研究學(xué)者通過采用不同的示蹤劑標(biāo)記RRL，證明了RRL能夠特異性結(jié)合于腫瘤新生血管內(nèi)皮細(xì)胞，其能夠應(yīng)用于放射性核素示蹤技術(shù)、超聲、光學(xué)分子功能成像技術(shù)，是一種具有良好應(yīng)用前景的靶向示蹤分子。王榮福教授研究團(tuán)隊(duì)在前期研究中，研制了多種同位素標(biāo)記的RRL，并成功證實(shí)其在荷瘤裸鼠［27，32，34］及 荷 肺 轉(zhuǎn) 移 瘤 裸 鼠［35］活 體 的 顯像效果。姚寧等研究表明，［42］99mTc-RRL的藥代動力學(xué)符合權(quán)重為1／c2的三室模型，組織分布特點(diǎn)理想、無急性毒性作用、無熱原，是一種比較理想用于人體的腫瘤分子顯像劑。前期研究平臺為探針99mTc-RRL，由基礎(chǔ)向臨床轉(zhuǎn)化提供了大量的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。基于目前PET顯像設(shè)備的快速發(fā)展以及PET／CT融合成像相較于其他單一成像的優(yōu)勢，利用正電子核素18F標(biāo)記多肽RRL研制PET分子探針成為發(fā)展的必然。將醫(yī)學(xué)生物學(xué)基礎(chǔ)科研成果快速且有效地轉(zhuǎn)化為可在臨床實(shí)際應(yīng)用的理論、技術(shù)、方法和藥物是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的核心［43－44］，必將使腫瘤患者真正的從基礎(chǔ)科研工作中獲益［45］。王榮福教授研究團(tuán)隊(duì)目前正致力于利用18F標(biāo)記RRL的科研工作，以期待找到合適的放射性核素標(biāo)記的多肽RRL，實(shí)現(xiàn)理論研究向?qū)嶋H臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化。

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