苗 毅,田敬榮,張午臨,宋雪冰,宋利宏

(河北省邯鄲市中心醫(yī)院，河北 邯鄲 056001)

奈達(dá)鉑聯(lián)合紫杉醇新輔助化療治療食管癌療效及對免疫功能的影響

苗 毅,田敬榮,張午臨,宋雪冰,宋利宏

(河北省邯鄲市中心醫(yī)院，河北 邯鄲 056001)

目的觀察奈達(dá)鉑聯(lián)合紫杉醇新輔助化療對食管癌患者療效及免疫功能的影響。方法將74例食管癌患者隨機(jī)分為治療組和對照組，治療組術(shù)前采用奈達(dá)鉑聯(lián)合紫杉醇化療2個周期，化療結(jié)束3周后進(jìn)行手術(shù)，對照組直接進(jìn)行手術(shù)治療。2組在治療前1d和術(shù)后7d早晨空腹采血，流式細(xì)胞術(shù)檢測T細(xì)胞亞群水平以及NK細(xì)胞活性。對比2組患者根治性切除率、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率以及術(shù)后3年的生存率。結(jié)果2組均順利完成手術(shù)，治療組手術(shù)根治性切除率為97%，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為35%，術(shù)后3年的生存率為62%；對照組則分別為87%，30%和39%。治療組手術(shù)根治性切除率以及術(shù)后3年生存率高于對照組(P均<0.05)，2組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)病率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后治療組NK細(xì)胞活性以及T細(xì)胞亞群水平與對照組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。結(jié)論奈達(dá)鉑聯(lián)合紫杉醇新輔助化療能顯著提高食管癌根治性切除率以及術(shù)后3年的生存率，對患者的免疫功能以及術(shù)后并發(fā)癥無明顯影響，是一種安全有效的治療方法，值得在臨床上推廣應(yīng)用。

食管癌;新輔助化療;免疫功能

食管癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，其死亡數(shù)占全國惡性腫瘤死亡數(shù)的21.8%。治療的首選方法即手術(shù)切除，其切除率較高，療效較好，然而由于早期食管癌缺乏特異性癥狀，診斷困難，大部分患者在確診時已經(jīng)為局部晚期[1]。中晚期食管癌傳統(tǒng)手術(shù)切除率較低，遠(yuǎn)期療效較差，5年內(nèi)生存率為15%～39%[2]。因此，提高患者的生存率，改善患者預(yù)后成為全世界研究的熱點(diǎn)[3]。新輔助治療是在惡性腫瘤手術(shù)前實(shí)施放療或化療，研究發(fā)現(xiàn)其能降低術(shù)前病理分期、提高手術(shù)切除率及術(shù)后生存率，是目前食管癌綜合治療的重要手段，因此越來越受到人們的關(guān)注[4-5]。但是由于中晚期食管癌患者的自身免疫力較為低下，因此在進(jìn)行新輔助化療同時，要充分考慮患者對其耐受性。本研究采取隨機(jī)分組的研究方法，術(shù)前新輔助化療應(yīng)用紫杉醇及奈達(dá)鉑方案，與直接手術(shù)組進(jìn)行對比，觀察新輔助化療對患者的治療效果以及對免疫功能的影響。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇我院住院治療的食管癌患者74例，其中病變位于胸上段18例，胸中段35例，胸下段21例；TNM分Ⅱ期43例，Ⅲ期31例；Karnofsky評分>80分；無鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和聲帶麻痹，血常規(guī)和生化均正常，無心肝腎疾病，無化療禁忌證，無其他惡性腫瘤史，患者知情同意并愿意接受隨訪。將所有患者隨機(jī)分為2組：治療組37例，男22例，女15例； 年齡 37～74歲，中位年齡53歲；TNM分期Ⅱ期20例，Ⅲ期17例。對照組37例，男23例，女14例；年齡38～72歲，中位年齡52歲；TNM分期Ⅱ期23例，Ⅲ期14例。2組患者的各項(xiàng)基礎(chǔ)指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 治療組在手術(shù)前首先進(jìn)行新輔助化療。紫杉醇130mg/m2靜脈滴注，3h滴完，d1;85mg/m2的奈達(dá)鉑靜脈滴注1h，d2，每3周為1個周期，共治療2個周期，化療結(jié)束3周后，評價化療效果并進(jìn)行手術(shù)治療。對照組采用單純手術(shù)治療。2組手術(shù)方法相同：食管胸上段癌采用左頸、右胸、上腹切口，二野淋巴結(jié)清掃，食管胃頸部吻合；食管胸中下段癌采用右胸、上腹切口，二野淋巴結(jié)清掃，食管胃胸頂器械吻合。

1.3療效評定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)療效評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價。完全緩解(CR)：腫瘤病灶完全消失；部分緩解(PR)：腫瘤病灶面積縮小50%以上；穩(wěn)定(SD)：腫瘤病灶面積減少小于50%或增大未超過25%?？傆行?CR+PR。

1.4免疫功能檢測 所有患者在治療前1d(治療組為化療前1d，對照組為治療前1d)和術(shù)后7d早晨空腹靜脈采血，并加入EDTA抗凝劑，防止血液凝固，用流式細(xì)胞儀檢測NK細(xì)胞活性以及T細(xì)胞亞群。

2 結(jié) 果

2.1治療組新輔助化療效果 治療組患者均順利完成2個療程的化療。療效評價顯示21例患者腫瘤病灶均有不同程度縮小，其中CR4例，PR17例，SD13例，PD3例，總有效率為57% (21/37)。37例患者均無由新輔助化療引起的死亡病例，不良反應(yīng)均經(jīng)對癥處理后得到緩解，且均可耐受。

2.22組手術(shù)情況 2組患者均順利完成手術(shù)，胸上段癌行頸胸腹切口，胸中下段癌行胸腹切口手術(shù)，術(shù)中無肉眼癌殘留，術(shù)后病理證實(shí)切緣無癌殘留為根治性切除，否則為姑息性切除。治療組手術(shù)根治性切除率為97%(36/37)，與對照組87%(32/37)比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=4.81，P<0.05)。

2.32組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況 治療組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為35%(13/37)，對照組為30%(11/37)，所有并發(fā)癥經(jīng)積極對癥治療均可恢復(fù)正常。2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=0.247，P>0.05)。見表1。

表1 2組術(shù)后常見并發(fā)癥比較 例

2.42組治療前、術(shù)后NK細(xì)胞活性及T細(xì)胞亞群水平 2組治療前NK細(xì)胞活性以及CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。術(shù)后7d，2組NK細(xì)胞活性以及各項(xiàng)免疫指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表2。

2.5遠(yuǎn)期療效比較 對所有患者進(jìn)行了隨訪，平均隨訪36.3個月，對照組失訪1例，治療組3年存活率為62%(23/37)，對照組的存活率為39%(14/36)，2組存活率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=3.95，P<0.05)。

3 討 論

食管癌是我國常見的惡性腫瘤之一，對于早期食管癌手術(shù)以及放化療是較為有效的治療方法。但是由于食管黏膜下層富含豐富的淋巴管，并且其肌層外沒有漿膜包圍，所以易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及侵潤周圍組織。加之早期食管癌癥狀較為隱匿，因此大部分患者在確診時已經(jīng)處于局部晚期。傳統(tǒng)的手術(shù)切除以及放化療治療效果較差。近年來，新輔助治療即術(shù)前給予放療或化療的方法，有望改善食管癌患者的預(yù)后。新輔助化療聯(lián)合手術(shù)的綜合治療方法在臨床上的治療效果已經(jīng)得到證實(shí)[6-7]。一些研究顯示，術(shù)前進(jìn)行化療可以清除微小轉(zhuǎn)移灶，使部分患者的腫瘤降期，達(dá)到可以切除的目的，也可使遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶轉(zhuǎn)由不可切除病灶轉(zhuǎn)變?yōu)榭汕谐≡?，增?qiáng)手術(shù)療效[8]。因此，新輔助治療食管癌已成為目前治療食管癌的熱點(diǎn)。

表2 2組治療前、術(shù)后NK細(xì)胞活性及T細(xì)胞亞群水平比較

對于食管癌的治療，大多都是以順鉑為基礎(chǔ)，聯(lián)合紫杉類以及長春瑞濱等，并且也取得了一定的成效。奈達(dá)鉑為第二代鉑類藥物，其抗癌機(jī)制與順鉑相同，進(jìn)入腫瘤細(xì)胞以后，與DNA形成鏈內(nèi)和鏈間的交叉連接，從而阻止DNA的復(fù)制，破壞DNA的功能，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)細(xì)胞毒效應(yīng)，由于側(cè)鏈甘露醇酸酯基的改變，與順鉑相比大大降低了腎臟以及肝臟毒性。紫杉醇是從紅豆杉的樹皮中提取出來的一種廣譜抗癌化合物，該化合物含有紫杉環(huán)烷，它能特異地結(jié)合到微管的β位上，使得微管聚合成團(tuán)塊或者成束，并促使其穩(wěn)定，進(jìn)而抑制微管網(wǎng)的正常重組，該藥主要作用于M期，使細(xì)胞停滯于有絲分裂期，阻止其正常的分裂，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡，是細(xì)胞周期的特異性藥物。

本研究選取了37例Ⅱ～Ⅲ期食管癌患者進(jìn)行新輔助化療，大部分患者能夠順利渡過化療期，但是其中由于個別患者體質(zhì)原因，在化療過程中不良反應(yīng)較為嚴(yán)重，但是經(jīng)過積極的對癥處理，全部患者均能夠順利完成化療?；?個周期后，有些患者的血白細(xì)胞出現(xiàn)了降低，在進(jìn)行手術(shù)前給予患者升高白細(xì)胞的藥物進(jìn)行治療，待白細(xì)胞水平恢復(fù)正常后再進(jìn)行手術(shù)治療，這部分患者在進(jìn)行手術(shù)后，恢復(fù)的都比較順利。進(jìn)行新輔助化療后，21例患者的腫瘤病灶出現(xiàn)了不同程度的縮小，其中有4例腫瘤病灶縮小明顯，影像學(xué)檢查幾乎消失，無法對其大小進(jìn)行測量，但是通過病理學(xué)檢查，仍回報可見癌細(xì)胞，說明術(shù)前化療雖可以對癌細(xì)胞具有殺滅作用，但是必須通過手術(shù)切除才可以達(dá)到根治性。治療組手術(shù)中的出血、粘連不是很嚴(yán)重，腫瘤剝離較為容易，而且在化學(xué)治療敏感的患者中腫瘤與正常組織間存在疏松的解剖間隙，大大降低了手術(shù)難度，全部患者均可以順利完成手術(shù)。對照組患者腫瘤與淋巴結(jié)都比較大，因此在手術(shù)過程中的難度會比較高，所以造成了部分患者在手術(shù)過程中無法完成徹底清掃，并且在淋巴結(jié)的摘除過程中有時候會有部分殘留。說明在術(shù)前進(jìn)行化療可以降低患者的分期，提高手術(shù)切除率。

由于化療會給患者帶來不同程度的毒副作用，從而導(dǎo)致部分患者在化療的過程中體質(zhì)下降，故在術(shù)前對2組呼吸道以及腸道可能出現(xiàn)的并發(fā)癥進(jìn)行了充分的準(zhǔn)備。因此2組在術(shù)后雖然均出現(xiàn)了不同程度的肺部感染、吻合口瘺、乳糜胸及切口感染、呼吸衰竭、嚴(yán)重心律失常等并發(fā)癥，但是發(fā)病率2組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明在術(shù)前進(jìn)行新輔助化療對患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生無明顯影響，該方法安全可行。

對于所有癌癥患者來說，免疫功能都有所降低，許多研究都證明腫瘤細(xì)胞的增殖和擴(kuò)散都可以降低機(jī)體的免疫反應(yīng)，免疫功能的紊亂也與惡性腫瘤的發(fā)生包括食管癌有著密切的關(guān)系[9-10]。機(jī)體自身的抗腫瘤機(jī)制為細(xì)胞免疫和體液免疫，其中起主要作用的為T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫。本研究結(jié)果顯示，術(shù)前新輔助化療與直接手術(shù)比較，患者機(jī)體免疫力雖有所下降，但是2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。原因可能與新輔助化療對免疫功能的雙重影響有關(guān)。一方面是負(fù)面影響，化療必然對機(jī)體的功能產(chǎn)生一定的抑制作用，另一方面指的是新輔助化療可以減少腫瘤的負(fù)荷，降低病理分期，從而緩解由腫瘤細(xì)胞直接誘導(dǎo)的免疫抑制，有利于改善患者的免疫功能。

本研究結(jié)果顯示，治療組3年生存率明顯高于對照組。提示新輔助化療可以降低患者的分期，使得手術(shù)切除率和淋巴結(jié)清掃的徹底性明顯提高，同時術(shù)前化療對患者的免疫功能的影響不大，從而提高了食管癌治療的遠(yuǎn)期療效。

綜上所述，奈達(dá)鉑聯(lián)合紫杉醇的新輔助化療治療食管癌安全有效，不僅能夠提高患者的根治性切除率以及術(shù)后3年的生存率，并且對患者的免疫功能影響不大。因此，該新輔助方案治療食管癌安全有效，值得臨床上推廣應(yīng)用。

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2015-02-17