楊愛(ài)英,肖雪娜,楊俊紅,趙國(guó)俊,張海英,王 歡

(1. 河北省灤縣人民醫(yī)院，河北 灤縣 063700； 2.河北省唐山市第三醫(yī)院，河北 唐山 063100；3. 河北省三河市衛(wèi)生監(jiān)督所，河北 三河 065200；4. 河北省唐山市工人醫(yī)院，河北 唐山 063000)

糖尿病患者CA199水平升高的相關(guān)因素分析

楊愛(ài)英1,肖雪娜2,楊俊紅1,趙國(guó)俊3,張海英2,王 歡4

(1. 河北省灤縣人民醫(yī)院，河北 灤縣 063700； 2.河北省唐山市第三醫(yī)院，河北 唐山 063100；3. 河北省三河市衛(wèi)生監(jiān)督所，河北 三河 065200；4. 河北省唐山市工人醫(yī)院，河北 唐山 063000)

目的探討糖尿病患者CA199水平升高的相關(guān)因素。方法依據(jù)血清CA199水平將98例住院糖尿病患者分為血清CA199<30IU/mL組和≥30IU/mL組，統(tǒng)計(jì)2組臨床資料。以CA199為因變量，以年齡、病程、體質(zhì)量指數(shù)、血糖、糖化血紅蛋白、24h尿微量白蛋白為自變量，進(jìn)行多元逐步回歸分析，分析各變量與CA199的關(guān)系。結(jié)果體質(zhì)量指數(shù)、腰圍、空腹血糖、糖化血紅蛋白、24h尿微量白蛋白水平CA199≥30IU/mL組明顯高于CA199<30IU/mL組(P<0.05)。單因素Pearson相關(guān)性分析顯示血清CA199與糖化血紅蛋白呈正相關(guān)(r=0.314，P<0.05)。多元逐步回歸分析顯示糖化血紅蛋白及24h尿微量白蛋白與血清CA199水平密切相關(guān)。結(jié)論糖尿病患者糖化血紅蛋白、24h尿微量白蛋白水平與CA199水平密切相關(guān)。

糖尿病；CA199；腫瘤標(biāo)志物；糖化血紅蛋白；糖尿病腎病

CA199是一種低聚糖腫瘤相關(guān)抗原，也稱為胃腸癌相關(guān)性抗原，主要成分為含唾液酸的神經(jīng)節(jié)苷脂，在生化特性上與Lewis血型抗原有關(guān)，是人Lewis血型系統(tǒng)的一種被修飾的半抗原，僅出現(xiàn)于Lewis血型抗原陽(yáng)性患者，是由抗人結(jié)腸癌細(xì)胞株抗體1116NS19-9 識(shí)別的高分子糖蛋白[1]。CA199主要作為一種腫瘤相關(guān)性抗原，廣泛用于腫瘤的診斷、鑒別診斷及療效觀察，通常認(rèn)為與消化道腫瘤關(guān)系最為密切，常推薦為胰腺癌與膽管癌的首選腫瘤標(biāo)志物[2-3]。用免疫組化法已證實(shí)CA199分布于胎兒結(jié)腸、小腸、胰、胃和肝的細(xì)胞中。在含黏蛋白的體液中，如唾液、精液、胃液、羊水、尿、卵巢囊腫液以及胰腺、膽囊和十二指腸的分泌物中，CA199 的含量極高，故臨床一般以血清或血漿為檢測(cè)標(biāo)本[4]。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外均陸續(xù)有報(bào)道在一些良性疾病如糖尿病、胰腺炎、單純性黃疸、膽管梗阻等患者血清中CA199水平升高顯著，且隨炎癥或黃疸的緩解而下降[5-7],對(duì)于糖尿病患者，血清CA199水平則隨著血糖的下降而降低，其機(jī)制尚不明確。本研究的目的在于比較糖尿病患者血清CA199水平升高和正?；颊吒鱾€(gè)臨床指標(biāo)的差異，分析CA199水平的影響因素，初步探討非腫瘤糖尿病患者血清CA199升高的機(jī)制。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取2013年6月—2014年6月于河北省灤縣人民醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的糖尿病患者98例，均符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，并排除嚴(yán)重心臟、肺臟、肝臟、腎臟等功能不全患者，既往有胰腺、膽囊病史及惡性腫瘤病史的患者，其他原因?qū)е碌哪I病以及嚴(yán)重糖尿病急性代謝并發(fā)癥者，有吸煙嗜好者。納入患者均簽署知情同意書(shū)。本研究經(jīng)河北省灤縣人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2研究方法CA199正常值范圍0～30IU/mL，以血清CA199≥30IU/mL為升高切點(diǎn)分組，CA199≥30IU/mL組48例，CA199<30IU/mL組50例。入選患者均做詳細(xì)體檢，包括身高、體質(zhì)量、腰圍(WC)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)，并計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)。入院后第2天測(cè)定腫瘤標(biāo)記物CA199、糖化血紅蛋白(HbA1c)、肝腎功能、血脂、高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、24h尿微量白蛋白(24hMalb)。每個(gè)患者行糖耐量試驗(yàn)(饅頭餐)測(cè)定空腹血糖(FBG)、餐后2h血糖(2hPG)水平；每位患者必須行上腹部彩色超聲及胸片檢查，以初步除外肝、膽、胰、脾、雙腎、肺臟等的占位性病變及良性胰腺、膽囊疾病患者。必要時(shí)行CT、MRI、胃鏡、結(jié)腸鏡檢查進(jìn)一步除外惡性腫瘤。HbA1c采用高壓液相法，使用BIO-RAD公司配套試劑，葡萄糖使用日本BeckmancoulterAU680以氧化物酶法測(cè)定、尿素氮(BUN)、肌酐(SCr)以酶法測(cè)定；24hMalb以免疫比濁法測(cè)定，測(cè)定2次，取平均值；CA199采用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定，CA199批內(nèi)變異系數(shù)<10%，批間變異系數(shù)<15%。

2 結(jié) 果

2.12組臨床特征比較 2組病程、SBP、DBP比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，血清CA199≥30 IU/mL組的BMI、WC、FBG、24hMalb、HbA1c水平均高于CA199<30 IU/mL組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組臨床特征比較

注：①與CA199<30 IU/mL組比較，P<0.05。

2.2Pesrson線性相關(guān)分析 納入模型的變量有性別、年齡、病程、BMI、HbA1c、CA199、FBG、2hPG、hs-CRP，結(jié)果顯示，血清CA199與HbA1c呈正相關(guān)(r=0.314，P<0.05),與性別、年齡、病程、BMI、FBG、2hPG、hs-CRP無(wú)明顯相關(guān)性。

2.3 與CA199水平相關(guān)的多元逐步回歸分析 以血清CA199實(shí)測(cè)值為因變量，以年齡、病程、BMI、FBG、2hPG、HbA1c、hs-CRP、24hMalb尿微量白蛋白實(shí)測(cè)值為自變量進(jìn)行多元逐步回歸分析，顯著性水平α=0.05。糖尿病患者CA199水平可能受HbA1c(P=0.000)和24hMalb(P=0.002)影響。見(jiàn)表2。

表2 CA199水平與相關(guān)因素的多元逐步回歸分析

3 討 論

糖尿病患者血清CA199升高的原因，一般認(rèn)為在高血糖狀態(tài)下，胰腺組織正常細(xì)胞被脂肪細(xì)胞或纖維結(jié)締組織替代，淀粉樣物質(zhì)沉積于胰島內(nèi)形成玻璃樣變，致組織破壞、細(xì)胞變性壞死。這種病理改變，使核細(xì)胞內(nèi)的糖蛋白成分包括CA199大量釋放入血，故血清CA199水平升高提示胰腺外分泌功能損害。本研究發(fā)現(xiàn)，CA199<30 IU/mL組的HbA1c水平明顯低于CA199≥30 IU/mL組，F(xiàn)BG水平明顯低于CA199≥30 IU/mL組；單因素Pearson相關(guān)性分析顯示血清CA199與HbA1c呈正相關(guān)；多元逐步回歸分析結(jié)果顯示HbA1c對(duì)血清CA199水平有影響。國(guó)內(nèi)學(xué)者肖雪娜等[8]研究中，多元逐步回歸分析顯示HbA1c進(jìn)入回歸方程，表明HbA1c對(duì)血清CA199水平有影響。泮瑛瑛等[9]選擇137名健康體檢者作為對(duì)照組，將236名糖尿病患者按照HbA1c水平分為血糖控制良好組(HbA1c<6.5%)，血糖控制尚可組(HbA1c為6.5%～7.5%)，血糖控制差組(HbA1c>7.5%)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血糖控制差組CA199水平與對(duì)照組、血糖控制良好組和血糖控制尚可組之間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而后者之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究?jī)H顯示了血清CA199與HbA1c的有相關(guān)性，未發(fā)現(xiàn)血清CA199與血糖的相關(guān)性，也未顯示血糖對(duì)CA199的影響，但有很多研究顯示血清CA199與HbA1c及血糖均有相關(guān)性。國(guó)內(nèi)學(xué)者盧冰等[10]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病組血清CA199水平與FBG、2hPG和HbA1c水平明顯高于對(duì)照組，糖尿病組血清CA199水平與FBG、2hPG和HbA1c呈正相關(guān)關(guān)系(r=0.444 3，0.493 9和0.515 0，P均<0.01)。正規(guī)治療控制血糖3個(gè)月后，糖尿病組血清CA199、FBG、2hPG和HbA1c水平下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01)。劉秀煥等[11]研究亦表明，糖尿病患者血清CA199的水平與FBG及HbA1c的水平呈顯著正相關(guān)(r=0.529，0.567，P均<0.01)。沈鮮安等[12]認(rèn)為CA199陽(yáng)性組(血清CA199高于37.0 IU/mL為陽(yáng)性)的HbA1c及血糖變化顯著，且高于陰性組(血清CA199低于37.0 IU/mL為陰性)，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。國(guó)外亦有相關(guān)報(bào)道，一項(xiàng)納入了2 792名年齡在40歲以上無(wú)糖尿病病史的人群的研究，在校正了混雜因素后，新診糖尿病患者CA199水平升高的風(fēng)險(xiǎn)是正常糖耐量的3.31倍[13]。本研究HbA1c反映了患者3個(gè)月來(lái)的平均血糖水平，如果HbA1c水平高，與僅僅血糖水平升高的患者相比，提示近3月胰島β細(xì)胞受損更加嚴(yán)重，可能會(huì)造成更多的CA199由受損的β細(xì)胞釋放到血液中，造成血清CA199的升高。也就是說(shuō)HbA1c對(duì)CA199的影響大于血糖對(duì)其的影響。

本研究未發(fā)現(xiàn)血清CA199水平與胰島素、C肽水平之間的相關(guān)性。2型糖尿病患者的血糖、胰島素抵抗和β細(xì)胞功能與CA199水平的相關(guān)性研究國(guó)內(nèi)外均有報(bào)道。何雙濤等[14]選擇2型糖尿病患者165例，分別以HbA1c 10.1%、FBG 8.31 mmol/L、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)2.7、胰島功能指數(shù)(HOMA-islet) 22.1為界,分為高HbA1c組和低HbA1c組、高FBG組和低FBG組、胰島素抵抗組和胰島素敏感組、胰島β細(xì)胞功能正常組和胰島β細(xì)胞功能減退組，并配對(duì)比較各組CA199水平。結(jié)果顯示，高HbA1c組CA199水平高于低HbA1c組(P<0.05)。Spearman相關(guān)研究顯示，CA199與HbA1c、FBG呈正相關(guān)(r=0.33，0.219，P<0.05)，與胰島素抵抗、胰島β細(xì)胞功能無(wú)相關(guān)性(P>0.05)；多元逐步回歸分析顯示，HbA1c是CA199的主要影響因素。該研究也只顯示2型糖尿病患者CA199水平與血糖狀態(tài)密切相關(guān)。 上述報(bào)道與本研究結(jié)果一致，但也有不同結(jié)果的研究。楊曦等人的研究表明，老年糖尿病組和中年糖尿病組中,CA199陽(yáng)性組(血清CA199≥37.0 IU/mL為陽(yáng)性)的FBG、2hPG、空腹胰島素、餐后2h胰島素和HOMA-IR均高于CA199陰性組(血清CA199<37.0 IU/mL為陰性),而胰島素敏感指數(shù)低于 CA199陰性組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。老年糖尿病CA199陽(yáng)性組的FBG、空腹胰島素、餐后2 h胰島素、HbA1c高于中年糖尿病 CA199陽(yáng)性組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。相關(guān)分析顯示,中年糖尿病組的血清CA199水平與FBG、2hPG、HbA1c、 HOMA-IR呈正相關(guān)(r=0.246，0.311，0.317，0.288，P均<0.05),與胰島素敏感指數(shù)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.219，P<0.05)。老年糖尿病組的血清CA199水平與FBG、2hPG、餐后2h胰島素、HbA1c、HOMA-IR呈正相關(guān)(r=0.225，0.347，0.273，r=0.364，r=0.304，P<0.05), 與胰島素敏感指數(shù)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.232，P<0.05)，說(shuō)明血清CA199升高與血糖代謝異常及胰島素抵抗相關(guān)[15]。國(guó)外學(xué)者Esteghamati等[16]研究表明，F(xiàn)BG、2hPG、HbA1c和HOMA-IR與CA199相關(guān)，且獨(dú)立于年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)。

本研究發(fā)現(xiàn)，血清CA199≥30組的24 h尿微量白蛋白水平高于CA199<30 IU/mL組(P<0.05)，多因素回歸分析顯示24hMalb對(duì)血清CA199有影響。24hMalb的升高決定了糖尿病腎病的診斷及分期。劉秀煥等[11]研究表明糖尿病患者尿微量白蛋白>1.90 mg/dL組CA199水平顯著高于糖尿病患者尿微量白蛋白<1.90 mg/dL組和健康對(duì)照組(P<0.05)；糖尿病患者血清CA199的水平與血清尿素氮水平呈顯著正相關(guān)(r=0.324，P<0.05)。國(guó)外亦有研究表明，糖尿病腎病對(duì)CA199水平有顯著的影響[17]。分析其原因可能是，糖尿病腎病的患者，與無(wú)糖尿病腎病的患者相比，其病程更長(zhǎng)，高血糖狀態(tài)、胰島素抵抗、糖基化終末產(chǎn)物的增多、多元醇通路、己糖胺通路、蛋白激酶C通路的激活以及氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)更加明顯，這些因素對(duì)于血清CA199水平的升高都可能發(fā)揮了潛在的作用。對(duì)于CA199升高的非腫瘤糖尿病患者，需要更好的血糖控制，并應(yīng)進(jìn)行糖尿病腎病的篩查。目前關(guān)于糖尿病腎病與CA199的相關(guān)性研究還較少，糖尿病腎病與糖尿病視網(wǎng)膜病變同屬于糖尿病微血管并發(fā)癥，國(guó)內(nèi)已經(jīng)有關(guān)于血清CA199與糖尿病視網(wǎng)膜病變的研究，該研究選擇547例住院糖尿病患者，分為CA199正常組(385例)，和CA199升高組(162例)， 血清CA199升高組并發(fā)糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率明顯高于CA199正常組(P<0.05)，Logistic回歸分析結(jié)果顯示，有視網(wǎng)膜病變的糖尿病患者，血清CA199升高的風(fēng)險(xiǎn)增加1.784倍[18]。故本研究結(jié)論還有待擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步證實(shí)。

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