萬(wàn) 麗，劉文斌，唐于榮，張 麗

(江蘇省南京明基醫(yī)院，江蘇 南京 210019)

復(fù)方血栓通對(duì)糖尿病性視網(wǎng)膜病變患者CXCL16、VCAM-1表達(dá)的影響

萬(wàn) 麗，劉文斌，唐于榮，張 麗

(江蘇省南京明基醫(yī)院，江蘇 南京 210019)

目的觀察復(fù)方血栓通治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的效果及對(duì)血清CXCL16、VCAM-1表達(dá)的影響。方法將72例糖尿病視網(wǎng)膜病變患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，對(duì)照組給予羥苯磺酸鈣治療，觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予復(fù)方血栓通治療，觀察2組治療效果及治療前后血清CXCL16、VCAM-1水平，比較2組不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果觀察組中醫(yī)證候療效及綜合療效均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。治療后2組中醫(yī)證候積分、血清CXCL16及VCAM-1水平均比治療前明顯降低(P均<0.05)，且觀察組降低幅度明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。2組均無(wú)明顯不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論復(fù)方血栓通治療糖尿病視網(wǎng)膜病變效果較好，安全性高，值得推廣使用。

糖尿病性視網(wǎng)膜病變；復(fù)方血栓通；CXCL16；VCAM-1

糖尿病視網(wǎng)膜病變是糖尿病患者嚴(yán)重并發(fā)癥之一，也是主要致盲眼病之一。據(jù)相關(guān)調(diào)查顯示，糖尿病發(fā)病率占世界總?cè)丝诘?.5%～5%，而糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生率占糖尿病患者的52%左右，不僅造成患者視力嚴(yán)重下降，同時(shí)也影響患者生命質(zhì)量[1]。關(guān)于此種疾病發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為與糖尿病病程、血管炎癥因子、自身免疫性損傷、高血糖狀態(tài)引起的代謝及炎癥遞質(zhì)過(guò)度表達(dá)均密切相關(guān)。臨床主要采用激光和西藥治療，短期療效顯著，但不良反應(yīng)多，不能阻止病變的進(jìn)展[2]。中醫(yī)認(rèn)為此病屬于“消渴目病”，其病機(jī)主要由于脈絡(luò)痹阻、氣陰兩虛、血瘀痰濕等導(dǎo)致血絡(luò)損傷，因此治療應(yīng)以益氣養(yǎng)陰、燥濕化痰、疏通經(jīng)絡(luò)為主[3]。2014年4月—2015年4月，筆者觀察了復(fù)方血栓通治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的效果及對(duì)患者血清CXCL16、血管細(xì)胞黏附分子(VCAM-1)表達(dá)的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇上述時(shí)期本院診治72例(72眼)糖尿病視網(wǎng)膜病變患者，均符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2011版)》中2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，糖尿病視網(wǎng)膜病變?cè)\斷按照《內(nèi)科學(xué)》相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[5]：①患者有明確2型糖尿病史；②存在眼底微血管瘤、陳舊性或新鮮出血、軟硬性滲出以及視網(wǎng)膜新生血管等病變特征，同時(shí)符合國(guó)際臨床糖尿病視網(wǎng)膜病變分期標(biāo)準(zhǔn)；③熒光素鈉眼底血管造影(fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA)確診。中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)主要根據(jù)《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[6]中制定的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，以瘀血阻滯和氣陰兩虛為主要證型，主癥：目睛干澀、視物昏花、眼前有黑影；次癥：咽干口渴、五心煩熱、大便干結(jié)、神疲乏力、頭暈耳鳴、少氣懶言；舌脈：脈細(xì)澀或沉細(xì)；舌質(zhì)紫暗少苔或有瘀點(diǎn)、瘀斑。主癥均符合，次癥2項(xiàng)符合，并根據(jù)舌脈特點(diǎn)即可確診?；颊呔炇鹬橥鈺?shū)，并愿意配合整個(gè)研究。排除不能實(shí)施熒光素鈉注射液進(jìn)行眼底照相及相關(guān)檢查者，合并有眼科其他病癥如白內(nèi)障、青光眼、葡萄膜炎及視網(wǎng)膜脫離及其他惡性腫瘤、心力衰竭、慢性酒精中毒、精神病等嚴(yán)重疾病者，過(guò)敏體質(zhì)者或?qū)Ρ狙芯克兴幬镞^(guò)敏者，以及發(fā)生尿毒癥、氮質(zhì)血癥期者，哺乳期婦女、孕婦。將患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組：對(duì)照組36例，男20例，女16例；年齡44～63(53.42±4.32)歲；病程5～15(10.64±2.37)年。觀察組36例，男19例，女17例；年齡42～65(53.64±4.41)歲；病程5～15(10.58±3.14)年。2組基本資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

1.2方法 所有患者給予科學(xué)飲食指導(dǎo)，同時(shí)給予二甲雙胍(上海施貴寶制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)1208091)口服，1片/次口服，2次/d，嚴(yán)格控制血糖，對(duì)于伴高血壓、高血脂等疾病者應(yīng)積極給予對(duì)癥治療。對(duì)照組給予羥苯磺酸鈣[上海海虹實(shí)業(yè)(集團(tuán))巢湖今辰藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20123194]口服，500 mg/次，3次/d， 1個(gè)月為1個(gè)療程，連續(xù)服用6個(gè)療程。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予復(fù)方血栓通(廣東眾生藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20030017)口服，3粒/次，3次/d，1個(gè)月為1個(gè)療程，連續(xù)服用6個(gè)療程。

1.3觀察指標(biāo) 觀察2組中醫(yī)證候療效及綜合療效，測(cè)定2組治療前后血清CXCL16、VCAM-1水平，比較2組不良反應(yīng)發(fā)生情況。血清CXCL16、VCAM-1采用酶聯(lián)免疫分析法(ELISA)檢測(cè)，試劑盒購(gòu)置上海高創(chuàng)化學(xué)科技有限公司，操作嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明實(shí)施。

1.4療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]和《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[8]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)定。

1.4.1綜合療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 顯效：治療后視力改善在3行以上或視力達(dá)到1.0以上；眼底出血量由治療前()降低到()，或由()到無(wú)；③治療后微血管瘤數(shù)由治療前()降低到(+)，或者由()降低到(+)，由(+)到無(wú)；滲出量由()減少到(+)，或由()降低到(+)，由(+)到無(wú)；眼底熒光血管造影顯著黃斑水腫明顯消失，視網(wǎng)膜平均循環(huán)時(shí)間縮短，血管滲漏明顯減輕，視網(wǎng)膜毛細(xì)血管無(wú)灌注區(qū)也明顯縮小。有效：治療后視力改善在1行以上；上述顯效指標(biāo)中眼底出血量、微血管瘤及滲出量由1項(xiàng)以上指標(biāo)達(dá)到要求；眼底熒光血管造影顯示視網(wǎng)膜平均循環(huán)時(shí)間縮短，黃斑水腫減輕，視網(wǎng)膜毛細(xì)血管無(wú)灌注區(qū)縮小，血管滲漏明顯減輕。無(wú)效：上述顯效指標(biāo)中均未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)者。惡化：視力退步在2行以上，或出現(xiàn)視力下降；眼底熒光血管造影顯示視網(wǎng)膜毛細(xì)血管無(wú)灌注區(qū)擴(kuò)大，黃斑水腫及血管滲漏呈現(xiàn)加重趨勢(shì)。

1.4.2中醫(yī)證候療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 痊愈：治療后臨床癥狀及體征完全消失，療效指數(shù)≥95%；顯效：治療后臨床癥狀及體質(zhì)明顯減輕，70%≤療效指數(shù)<95%；有效：治療后臨床癥狀及體征有減輕，30%≤療效指數(shù)<70%；無(wú)效：治療后臨床癥狀及體征沒(méi)有明顯變化，療效指數(shù)<30%。其中臨床癥狀體征的重度、中度、輕度及無(wú)分別計(jì)6分、4分、2分、0分，舌脈按有無(wú)記錄；療效指數(shù)=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料用百分率進(jìn)行表示，采用2檢驗(yàn)；計(jì)量資料用表示，采用t檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后中醫(yī)證候積分比較 觀察組治療前中醫(yī)證候積分為(15.46±1.62)分，治療后為(7.63±1.54)分；對(duì)照組治療前中醫(yī)證候積分為(15.58±1.53)分，治療后為(10.68±1.61)分。2組治療后積分均比治療前明顯降低(P均<0.05)，且觀察組降低水平顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。

2.22組中醫(yī)證候療效比較 觀察組中醫(yī)證候療效明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組中醫(yī)證候療效比較 例(%)

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.32組綜合療效比較 觀察組治療總有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.42組治療前后血清CXCL16、VCAM-1比較 治療前2組血清CXCL16及VCAM-1水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后2組血清CXCL16及VCAM-1水平均比治療前明顯降低(P均<0.05)，且觀察組明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表3。

表2 2組綜合療效比較 例(%)

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

表3 2組治療前后血清CXCL16、VCAM-1水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.52組不良反應(yīng)情況 2組均未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討 論

糖尿病性視網(wǎng)膜病變是糖尿病患者主要并發(fā)癥之一，也是主要致盲病因之一。此種疾病發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，其不僅與糖尿病類(lèi)型、發(fā)病年齡、病程及血糖控制效果有關(guān)，同時(shí)還與高血壓、肥胖、高血脂以及腎病等密切相關(guān)。到目前為止，關(guān)于此種疾病的具體發(fā)病機(jī)制目前尚不明確。由于此種疾病多集中在微靜脈、微動(dòng)脈以及毛細(xì)血管等處，目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為此種疾病與炎癥反應(yīng)、血液黏稠度以及糖基化終產(chǎn)物的增加、多元醇通路的激活、蛋白激酶C信號(hào)通路激活、機(jī)體糖代謝紊亂與微循環(huán)障礙等密切相關(guān)[9]。近年來(lái)，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，慢性炎癥可能是糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)病因素之一，其中VCAM-1和CXCL16被認(rèn)為與糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[10]。

VCAM-1是內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的5種蛋白質(zhì)介導(dǎo)細(xì)胞間黏附因子的其中一種，其在免疫反應(yīng)及炎癥反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用，VCAM-1能與其相應(yīng)的受體結(jié)合，參與調(diào)控細(xì)胞增生的作用。有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)糖尿病視網(wǎng)膜病變患者血管內(nèi)皮細(xì)胞受到TNF及VFGE等炎癥遞質(zhì)刺激后將會(huì)產(chǎn)生VCAM-1，同時(shí)表達(dá)在細(xì)胞膜上，介導(dǎo)中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞之間的黏附，最終造成血管內(nèi)皮細(xì)胞功能和白細(xì)胞受到損害[11]。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，大鼠糖尿病模型視網(wǎng)膜組織中VCAM-1表達(dá)明顯高于正常對(duì)照組，糖尿病視網(wǎng)膜病變與VCAM-1高表達(dá)密切相關(guān)[12]。

CXCL16是OX-LDL的細(xì)胞表面受體，其可在多種細(xì)胞及多種炎癥反應(yīng)中表達(dá)，并參與多種慢性、急性炎癥反應(yīng)中，而炎癥因子在糖尿病發(fā)病過(guò)程中占據(jù)主導(dǎo)作用。同時(shí)CXCL16趨化T細(xì)胞的遷移同時(shí)對(duì)OX-LDL產(chǎn)生介導(dǎo)作用，參與動(dòng)脈粥樣硬化形成中。血管脂質(zhì)沉淀也是由于通過(guò)內(nèi)皮黏附因子和趨化因子促使T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞聚集導(dǎo)致血管損傷，然后巨噬細(xì)胞通過(guò)清道夫受體吞噬OX-LDL形成泡沫細(xì)胞[13]。高血脂癥、新生血管增生及高活性氧水平不僅是此種疾病的病理特征，同時(shí)也是發(fā)生此種的主要病因因素，CXCL-16在糖尿病視網(wǎng)膜病變中也有一定的主導(dǎo)作用。

糖尿病視網(wǎng)膜病變屬于中醫(yī)“消渴目病”，而關(guān)于此種疾病發(fā)病機(jī)制諸多醫(yī)家各有其說(shuō)，如在《儒門(mén)事親·逍渴論》中提出：“夫消渴者，多變聾盲，瘡癬、痤瘡之類(lèi)，皆腸胃燥熱郁結(jié)，水液不能浸潤(rùn)于周身故也”，認(rèn)為燥熱傷陰是導(dǎo)致病變的主要因素。《證治要訣》中記載：“三消久之，精血既虧，或目無(wú)所見(jiàn)，或手足偏廢”，認(rèn)為逍渴致盲的主要病機(jī)為精血虧損?！鹅`樞·大惑論》中云：“五臟六腑之精氣，皆上注于目而為之精”，其中的“精”為視覺(jué)功能，提出眼睛之所以能夠看萬(wàn)物，變顏色，主要在于五臟六腑精氣的重養(yǎng)。現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)者認(rèn)為，逍渴日久，目竅失養(yǎng)，氣陰兩虛，目絡(luò)阻滯，血瘀濕痰互阻，濁毒內(nèi)停而致病[14]。還有學(xué)者認(rèn)為，糖尿病視網(wǎng)膜病變?cè)谟谘?、陰虛、痰阻、氣虛，病機(jī)為真元耗傷，臟腑虛損、氣血在經(jīng)絡(luò)輸布失常所致[15]。

目前關(guān)于糖尿病視網(wǎng)膜病變的治療主要以西藥和激光治療為主，其中臨床常用的藥物主要有蛋白激酶抑制劑和抗氧化劑、改善微循環(huán)藥物，其中羥苯磺酸鈣是臨床常用的一種藥物，其不僅對(duì)毛細(xì)血管的通透性、血小板高活性具有明顯的抑制作用，同時(shí)對(duì)改善患者微循環(huán)和血液高黏滯性也具有顯著作用[16]。但長(zhǎng)期使用不良反應(yīng)多，同時(shí)不能有效降低患者致盲的危險(xiǎn)因素[17]。復(fù)方血栓通膠囊主要是由黃芪、三七、玄參、丹參等中藥精制而成，方中三七為君藥，具有活血化瘀之功效；丹參為臣藥，具有破宿血，補(bǔ)新生血，強(qiáng)化君藥之功效；黃芪與玄參為佐藥，其中黃芪具有補(bǔ)元?dú)狻⒅螝馓撝π?，而玄參具有滋陰，治氣陰兩虛之功效，諸藥合用共同達(dá)到活血化瘀，益氣養(yǎng)陰。現(xiàn)代藥理研究表明，三七中主要成分三七總皂苷對(duì)降低血液黏稠度、擴(kuò)張血管，提高機(jī)體抗缺氧能力以及阻斷血管平滑肌D受體操縱鈣離子通道的作用[18]。而黃芪具有增加腎血流量、降低血小板黏附率、擴(kuò)張血管以及降血壓、調(diào)節(jié)免疫力的作用，同時(shí)能夠有效減少脂質(zhì)過(guò)氧化損傷，達(dá)到清除氧自由基的作用[19]；黃芪還具有顯著抗肝纖維化作用，可能與抑制干細(xì)胞中ICAM21表達(dá)有關(guān)[20]。丹參不僅具有改善微循環(huán)、擴(kuò)張血管、解除血管痙攣以及增加組織耐氧活力的作用，同時(shí)可降低血液黏稠度，激活纖維蛋白質(zhì)溶解酶，抑制血小板及紅細(xì)胞凝集，還具有促進(jìn)組織修復(fù)及再生的功能。玄參可改善毛細(xì)血管通透性及血管微循環(huán)。有研究顯示，復(fù)方血栓通膠囊不僅能夠延長(zhǎng)大鼠缺氧的生存時(shí)間及提高缺氧耐受力，同時(shí)對(duì)縮短凝血時(shí)間，抗血栓形成，增加外周血管的灌注量也具有顯著效果[21]。本研究結(jié)果表明，觀察組中醫(yī)證候療效及綜合療效均優(yōu)于對(duì)照組，中醫(yī)證候積分及血清CXCL16及VCAM-1水平均明顯低于對(duì)照組，提示復(fù)方血栓通治療糖尿病視網(wǎng)膜病變可明顯改善患者視力，促進(jìn)眼底微血管循環(huán)改善，減少眼底血管滲出，降低血清CXCL16、VCAM-1表達(dá)，值得臨床推廣使用。

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