周文杰，朱麗娜，魯 露，吳 駿

(江蘇省常州市第一人民醫(yī)院,江蘇 常州 213003)

肺癌伴血小板增多患者的臨床病理特征及與預(yù)后的關(guān)系

周文杰，朱麗娜，魯 露，吳 駿

(江蘇省常州市第一人民醫(yī)院,江蘇 常州 213003)

目的分析肺癌伴血小板增多患者的臨床病理特征及與預(yù)后的關(guān)系，為判斷肺癌患者預(yù)后提供參考依據(jù)。方法以92例伴血小板增多肺癌患者為觀察組，以105例血小板正常肺癌患者為對照組，分析2組臨床病理特征及預(yù)后情況。結(jié)果2組TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、吸煙史比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05),而病理分型、分化程度、腫瘤標(biāo)記物陽性率、飲酒史比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。觀察組血小板壓積、D-二聚體及纖維蛋白原升高率明顯高于對照組(P均<0.05)，血小板平均體積、血小板分布寬度均明顯低于對照組(P均<0.05)。2組凝血酶原時間、活化部分凝血酶原時間降低率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。觀察組病死率明顯高于對照組(P<0.05)，最短總生存期、最長總生存期、中位生存時間均明顯短于對照組(P均<0.05)。Cox回歸模型分析結(jié)果示，存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、血小板計數(shù)≥400×109L-1均為影響患者生存時間的危險因素(P均<0.05)，血小板計數(shù)≥400×109L-1的肺癌患者死亡風(fēng)險是血小板計數(shù)正?；颊叩?.009倍。結(jié)論肺癌患者血小板增多與腫瘤的發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)移有密切關(guān)系，是預(yù)后不良的重要參考指標(biāo)。

肺癌；血小板增多；病理特征；預(yù)后

肺癌是嚴(yán)重威脅人類健康的惡性腫瘤，其發(fā)病率、病死率均處于較高水平且依然呈上升趨勢。該病早期癥狀不明顯，65%以上患者確診時病程已進(jìn)入中晚期，即已出現(xiàn)局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量[1]。因此，明確肺癌發(fā)生發(fā)展的內(nèi)在機制，尋求可靠的預(yù)后預(yù)測指標(biāo)，指導(dǎo)合理治療非常重要。研究表明，癌癥患者多有凝血功能異常，多表現(xiàn)為纖維蛋白降解產(chǎn)物及血小板增多，這使得惡性腫瘤患者機體往往處于高凝狀態(tài)，稱為血小板增多癥[2]。已有研究證實，部分食管癌、胃癌、結(jié)直腸癌等實體腫瘤患者存在血小板增多情況，并認(rèn)為血小板增多癥與患者預(yù)后存在密切關(guān)聯(lián)[3]。筆者對本院2009年3月—2012年3月收治的肺癌患者資料進(jìn)行了分析，旨在探討肺癌伴血小板增多患者的臨床病理特征與預(yù)后關(guān)系，為肺癌治療方案的研究及判斷預(yù)后提供新的參考依據(jù)?，F(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 對上述時期本院收治的197例肺癌患者資料進(jìn)行回顧性分析，患者均經(jīng)影像學(xué)檢查及病理組織學(xué)檢查確診為原發(fā)性肺癌，入組前未接受放化療，病歷資料及隨訪資料完整。排除入組前1個月內(nèi)曾應(yīng)用阿司匹林、肝素等影響血小板的藥物者，合并先天性或其他原因引起的后天性血小板增多者，死亡與腫瘤進(jìn)展無直接關(guān)聯(lián)者。按照患者血小板水平進(jìn)行分組，將治療前血小板計數(shù)(Plt)≥400×109L-1的92例患者納入觀察組，男71例，女21例；年齡31～85(61.9±8.5)歲。Plt<400×109L-1的105例患者納入對照組，男78例，女27例；年齡32～81(62.5±8.0)歲。2組患者性別、年齡比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2研究方法 ①收集2組患者一般資料，包括病理分型、分化程度、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、腫瘤標(biāo)記物、吸煙史、飲酒史等情況。②收集2組入院后第1天所測血小板壓積(PCT)、血小板平均體積(MPV)、血小板分布寬度(PDW)及D-二聚體(D-dimer)、纖維蛋白原(FIB)、凝血酶原時間(PT)及活化部分凝血酶原時間(APTT)，統(tǒng)計各指標(biāo)正常與異常例數(shù)。血小板指標(biāo)使用Gen S全自動血液分析儀(美國Beckman Coulter有限公司)進(jìn)行檢測，凝血指標(biāo)使用STA-R全自動血凝儀(法國Stago公司)進(jìn)行檢測。③記錄2組最短總生存期(OS)、最長OS及中位生存時間并進(jìn)行比較。④運用Cox回歸模型，將上述存在統(tǒng)計學(xué)差異的指標(biāo)進(jìn)行回歸分析，總結(jié)影響生存時間的相關(guān)因素。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以例(%)表示，采用2檢驗;計量資料以s表示，采用t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組一般資料比較 2組TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、吸煙史比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)，而病理分型、分化程度、腫瘤標(biāo)記物陽性率以及飲酒史比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。見表1。

2.22組血小板指標(biāo)比較 觀察組PCT明顯高于對照組，MPV、PDW均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表2。

表1 2組一般資料比較 例(%)

組別nTNM分期Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有無腫瘤標(biāo)記物陽性陰性未查飲酒史有無觀察組923(3.3)11(12.0)20(21.7)58(63.0)58(63.0)34(37.0)28(30.4)45(48.9)19(20.7)29(31.5)63(68.5)對照組10515(14.3)28(26.7)19(18.1)43(41.0)49(46.7)56(53.3)42(40.0)51(48.6)12(11.4)38(36.2)67(63.8)29.8316.8800.1940.538P<0.01<0.05>0.05>0.05

表2 2組血小板指標(biāo)比較

2.32組凝血指標(biāo)正常與異常情況比較 觀察組D-dimer及FIB升高率均顯著高于對照組(P均<0.05),2組PT、APTT降低率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。見表3。

2.42組患者總生存期比較 觀察組末次隨訪時死亡65例(70.7%)，其最短OS為5個月，最長OS為43個月，中位生存時間29個月。對照組末次隨訪時死亡62例(59.0%)，其最短OS為7個月，最長OS為48個月，中位生存時間33個月。2組病死率、最短OS、最長OS、中位生存時間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。

2.5影響患者生存時間的相關(guān)因素Cox回歸模型分析結(jié)果示，存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、Plt≥400×109L-1均為影響患者生存時間的危險因素(P<0.05)，Plt≥400×109L-1的肺癌患者死亡風(fēng)險是Plt正?；颊叩?.009倍。見表4。

3 討 論

肺癌是臨床常見的腫瘤之一，其發(fā)生發(fā)展機制尚無確切闡釋，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為肺癌的轉(zhuǎn)移機制與基因、腫瘤細(xì)胞生物學(xué)特性、細(xì)胞外基質(zhì)、機體微環(huán)境、免疫狀態(tài)及血小板因素均具有一定關(guān)聯(lián)[4]。其中血小板可與腫瘤細(xì)胞自身釋放的各類促凝物質(zhì)相互作用，導(dǎo)致機體高凝狀態(tài)發(fā)生，繼而引發(fā)凝血纖溶紊亂，造成血栓及不良預(yù)后風(fēng)險增加[5]。

表3 2組凝血指標(biāo)正常與異常情況比較 例(%)

表4 影響肺癌患者生存時間相關(guān)因素的Cox回歸模型分析

目前臨床關(guān)于血小板增多的判斷標(biāo)準(zhǔn)尚存在爭議，多數(shù)報道將Plt≥(300～500)×109L-1定義為血小板增多[6]，定義的混亂往往導(dǎo)致實驗結(jié)果出現(xiàn)偏差，可信度受到影響。鑒于肺癌患者均伴有不同程度的身體消耗、感染、貧血、炎性反應(yīng)等，以Plt≥300×109L-1定義血小板增多可帶來統(tǒng)計學(xué)假陽性，以Plt≥500×109L-1進(jìn)行定義往往使得入組病例缺乏，從而失去統(tǒng)計學(xué)意義。故本研究將血小板增多的陽性閾值定義為≥400×109L-1。

血小板主要來源于骨髓中巨核細(xì)胞，正常人體血小板數(shù)量是相對恒定的，不受年齡、性別、體質(zhì)量等指標(biāo)影響[7]，臨床中導(dǎo)致血小板上升的常見原因包括：①原發(fā)性增多，常見于真性紅細(xì)胞增多癥、慢性白血病等骨髓增殖性疾病。②繼發(fā)性增多，如急性感染、急性溶血及惡性腫瘤等疾病均可導(dǎo)致血小板水平及功能發(fā)生改變。O’Flaherty等[8]報道，肺癌患者中血小板增多者占50%以上，且與TNM分期呈正相關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，觀察組PCT及TNM分期明顯高于對照組，MPV、PDW均明顯低于對照組，表明肺癌患者在血小板數(shù)量異常的同時還伴有血小板形態(tài)及功能異常，且肺癌的發(fā)生發(fā)展能夠促進(jìn)血小板增多。其原因可能為：①腫瘤細(xì)胞可產(chǎn)生骨髓刺激物質(zhì)，該物質(zhì)與血小板生成素作用相似，可使多能干細(xì)胞激活，從而促進(jìn)巨核細(xì)胞集落形成單位(CFU-Meg)形成巨核細(xì)胞集落，促進(jìn)血小板增多。②伴隨腫瘤的發(fā)生發(fā)展，血液中體液刺激因子濃度上升，使得促骨髓巨核細(xì)胞復(fù)制速度加快[9]。③肺癌患者體能的下降及機體慢性失血、營養(yǎng)不良狀態(tài)可引發(fā)缺鐵性血小板增多。④腫瘤細(xì)胞可促進(jìn)血小板功能亢進(jìn)，其聚集、黏附與釋放功能的增強導(dǎo)致血小板大量消耗，引發(fā)機體代償性血小板增多[10]。

D-dimer是FIB單體活化后再經(jīng)纖溶酶水解所產(chǎn)生的特異性降解產(chǎn)物，D-dimer與FIB水平升高表明患者機體凝血及纖溶系統(tǒng)均處于激活狀態(tài)[11]，機體高凝及纖溶亢進(jìn)狀態(tài)可導(dǎo)致正常細(xì)胞大量壞死、機體免疫力下降，這一過程亦伴隨著大量促凝物質(zhì)的釋放，形成惡性循環(huán)，最終影響患者的預(yù)后及生存質(zhì)量。本研究觀察組D-dimer及FIB升高率均顯著高于對照組，表明血小板增多與D-dimer、FIB、腫瘤細(xì)胞互相作用，共同影響著患者的血液凝固狀態(tài)，與胡波等[12]研究結(jié)論一致。

在預(yù)后分析中發(fā)現(xiàn)，2組患者病死率、最短OS、最長OS、中位生存時間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；Cox回歸模型分析結(jié)果示，Plt≥400×109L-1的肺癌患者死亡風(fēng)險是血小板計數(shù)正?；颊叩?.009倍?？梢哉J(rèn)為，血小板增多是肺癌患者預(yù)后不良的重要因素，其與肺癌的發(fā)生發(fā)展、轉(zhuǎn)移均存在一定關(guān)聯(lián)，其影響機制包括：①血小板分子結(jié)構(gòu)表面存在促凝因子，易與腫瘤細(xì)胞結(jié)合，幫助腫瘤細(xì)胞逃避機體免疫應(yīng)答，增強其轉(zhuǎn)移與侵襲能力[13]。②血小板增多、功能亢進(jìn)導(dǎo)致脂蛋白大量分泌，引發(fā)機體炎性反應(yīng)增強，高水平白細(xì)胞介素-6(IL-6)、IL-8可促進(jìn)骨破壞，造成肺癌骨轉(zhuǎn)移風(fēng)險上升[14-16]。③血小板的促血管生成功能可保障腫瘤供血血管完整性，促進(jìn)新生血管生成，維持并加速腫瘤的生長。④血小板與腫瘤細(xì)胞微環(huán)境直接接觸，并通過旁分泌信號通路與腫瘤細(xì)胞間接接觸，相互促進(jìn)、相互調(diào)控，促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移及生長[17]。此外，腫瘤細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)后，可誘發(fā)組織損傷，淋巴、單核細(xì)胞的活化以及凝血系統(tǒng)的激活[18]，故淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生與發(fā)展可進(jìn)一步促進(jìn)血小板水平的上升，故血小板增多不僅是患者預(yù)后較差的原因，也是預(yù)后較差的臨床表現(xiàn)。

綜上所述，肺癌患者腫瘤的進(jìn)展與血小板增多是互相促進(jìn)的，血小板增多往往伴隨著血小板功能、形態(tài)異常，并預(yù)示患者預(yù)后不良，鑒于血小板檢查方便、成本較低的優(yōu)點，可將其作為額外的腫瘤標(biāo)記物用于患者預(yù)后的判斷。此外，對于伴血小板增多的肺癌患者，可適時行抗血小板治療，有望抑制腫瘤的浸潤及轉(zhuǎn)移，在改善患者預(yù)后方面可能存在一定作用。

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Relationship between the clinical pathological features and prognosis of lung cancer with increased platelet count

ZHOU Wenjie, ZHU Lina, LU Lu, WU Jun

(The First People’s Hospital of Changzhou City, Changzhou 213003, Jiangsu, China)

Objective It is to observe the relationship between the pathological features and prognosis of lung cancer with thrombocytosis, and provide a reference for the prognosis judgment of the patients with lung cancer. Methods 92 patients with lung cancer and thrombocytosis were included in the observe group, while 105 cases patients with lung cancer were included in the control group, the difference of the pathological characteristics and prognosis influence of the both groups were analyzed. Results There were significant difference in TNM stage, lymph node metastasis, distant metastasis and smoking history between the two groups (allP<0.05), but was not significant difference in the pathological type, differentiation, tumor markers, alcohol history (allP>0.05). There were significant difference in platelet hematocrit, mean platelet volume, platelet distribution width, D-dimer, fibrinogen between the two groups (allP<0.05), but was no significant difference in prothrombin time and activated partial prothrombin time (allP>0.05). The Mortality of the observed group was markedly higher than that of the control group (P<0.05), the shortest overall survival, the longest overall survival and the median survival time of the study group were markedly shorter than those of the control group (allP<0.05). The results of Cox regression model analysis showed, lymph node metastasis, distant metastasis, Plt ≥ 400×109L-1were the risk factors for the survival time of patients (allP<0.05), the risk of death of the lung cancer patients with Plt ≥ 400×109L-1was 1.009 times to other patients with lung cancer. Conclusion The thrombocytosis of lung cancer patients had a closely relationship with the increasing of tumor staging, tumor progression and metastasis ability, it’s the important reference index for poor prognosis.

lung cancer; thrombocytosis; pathological features; prognosis

周文杰，男，碩士，副主任醫(yī)師，研究方向為腫瘤化療及免疫治療。

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.36.009

R734.2

A

1008-8849(2015)36-4017-04

2015-06-20