朱德豪,魏　盛(綜述),薛　玲(審校)

(山東中醫(yī)藥大學 中醫(yī)藥經(jīng)典理論教育部重點實驗室，濟南 250355)

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產(chǎn)前應激對子代行為及神經(jīng)生化的影響及機制研究進展

朱德豪△,魏盛(綜述),薛玲※(審校)

(山東中醫(yī)藥大學 中醫(yī)藥經(jīng)典理論教育部重點實驗室，濟南 250355)

摘要：人類神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)在胎兒時期已經(jīng)發(fā)育較為完整，因此生命早期環(huán)境對胎兒和新生兒的發(fā)育，以及成年后個體行為、情緒和機體功能等都具有深遠影響。如果妊娠期間母代受到長期的情緒困擾或壓力，可影響子代腦及中樞神經(jīng)系統(tǒng)正常發(fā)育，導致子代智力活動和語言發(fā)育輕微受損及行為異常。該文就產(chǎn)前應激對子代的行為及神經(jīng)生化的影響作簡要概述，以期為產(chǎn)前應激相關(guān)工作的展開進行理論鋪墊。

關(guān)鍵詞：產(chǎn)前應激；子代；學習記憶；神經(jīng)生化

隨著社會經(jīng)濟的快速發(fā)展，人們長期承受來自工作、生活事件及家庭等各種壓力，過度長期應激能增加人們精神負擔、不良情緒和疾病的易患性，特別是在某些特定生理階段應激對健康的影響更為顯著。妊娠期是婦女生活的重要時期,是女性應激的易患期。臨床資料顯示，新生兒及成年后焦慮、抑郁、認知障礙等疾病發(fā)病率的不斷升高，與母代在妊娠期間的情緒等慢性應激相關(guān)[1]。而胎兒程序理論認為，生命早期環(huán)境不僅影響胎兒的生長發(fā)育，而且對出生后子代個體的生理病理起著程序化作用[2-3]。該文通過系統(tǒng)梳理產(chǎn)前應激對子代行為及神經(jīng)系統(tǒng)影響及其機制等研究進展，以期為產(chǎn)前應激影響子代深層次研究提供參考。

1產(chǎn)前應激的概念及類型

1.1產(chǎn)前應激的概念產(chǎn)前應激也叫產(chǎn)前母體應激,是指暴露于孕期母體的任何不良刺激,這些刺激可能是應激生活事件,也可能是不良的環(huán)境因素等[4]。國外臨床流行病學研究顯示，母親在懷孕時經(jīng)受離異和地震等心理性應激時，可造成子代出生時胎齡小、頭圍小等現(xiàn)象[5]。大量研究也表明，孕婦處于長期情緒困擾或壓力下，不僅會導致妊娠分娩并發(fā)癥的發(fā)病率增加(如習慣性流產(chǎn)、妊娠期高血壓綜合征、胎兒窘迫、早產(chǎn)、新生兒窒息、產(chǎn)前及產(chǎn)后出血等)，其早產(chǎn)率和低體質(zhì)量率也明顯增高[6]；還會損傷子代的智力活動和語言發(fā)育，降低免疫功能，誘發(fā)心血管系統(tǒng)疾病，增加子代成年后焦慮、抑郁等情緒障礙的發(fā)病率[7-8]。因此，產(chǎn)前母源性應激對子代影響的研究越來越廣泛和深入，已經(jīng)成為當今世界研究的重要課題。

1.2產(chǎn)前應激的類型由于研究人類妊娠期應激在方法學上存在困難,因此，這一領(lǐng)域的研究多為動物研究。常見的產(chǎn)前應激的制模方法有擁擠條件、不穩(wěn)定的社會狀況、逃避實驗、條件回避、快速眼動睡眠剝奪、不可預知的電擊、束縛、加熱與束縛、鹽水注射、限制食物等[9]。研究表明，妊娠不同時期的產(chǎn)前應激及對不同性別子代的影響具有差異性；動物實驗中，妊娠早期給予慢性應激，與正常大鼠相比，應激子代大鼠自發(fā)活動無明顯差異；而妊娠中期給予應激的子代大鼠的自主活動增加40%～50%[10]。也有研究發(fā)現(xiàn)，促腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)酮在產(chǎn)前應激的成年子代大鼠血漿中的基礎水平和應激狀態(tài)水平，雌性大鼠均顯著高于雄性大鼠[11]；并且應激方式和應激強度不同都會對子代產(chǎn)生不同的影響[12]。因此，研究中應該注意應激時期、子代性別及應激手段的標準化對研究的重要性。

2產(chǎn)前應激對子代行為的影響及機制

2.1產(chǎn)前應激對子代情緒行為的影響及機制當今社會精神疾病發(fā)病率越來越高，預計到2020年精神疾病負擔將上升至疾病總負擔的1/4[13]。目前最為常見的精神疾病類型是焦慮和抑郁，是臨床最主要的兩類負性情緒心理障礙。高楊等[14]的調(diào)查顯示，臨產(chǎn)前孕婦焦慮的發(fā)生率為31.9%。何淑瓊等[15]對357例中晚期妊娠孕婦的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)婦抑郁發(fā)生率為45.1%。孕婦處于長期情緒困擾，可增加子代成年后焦慮、抑郁等情緒障礙的發(fā)病率；動物實驗研究也發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)前應激后的成年子代大鼠于高架十字迷宮開放臂停留時間顯著減少，大鼠出現(xiàn)明顯的焦慮狀態(tài)[16]。在產(chǎn)前應激對子代情緒行為影響機制的研究中，下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)(hypothalamus-pituitary-adrenal,HPA)軸功能改變最受研究人員的關(guān)注。臨床流行病學研究表明，人類75%～90%的主要疾病與應激HPA軸的激活相關(guān)[17]。研究發(fā)現(xiàn)，出生前應激的子代HPA軸過度激活，其調(diào)節(jié)功能出現(xiàn)異常，從而可能導致抑郁和焦慮等情緒障礙增加[18]。長期的負性情緒應激還可激活母體交感神經(jīng)系統(tǒng)，并處于持續(xù)的激活狀態(tài)，致使親代糖皮質(zhì)激素維持高水平狀態(tài)，最終導致子代體內(nèi)糖皮質(zhì)激素和兒茶酚胺水平升高，從而損傷子代精神、行為和學習記憶功能等[19]。動物實驗發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)前暴露于心理應激事件或者高糖皮質(zhì)激素可引起成年子代HPA軸的負反饋調(diào)節(jié)障礙、焦慮樣行為增多、抑郁樣障礙以及記憶損傷[20]。

2.2產(chǎn)前應激對子代腦發(fā)育及學習記憶的影響及機制胚胎期是個體腦部發(fā)育非常重要的階段，所以孕期的負性情緒應激很容易對子代在胚胎時期的腦發(fā)育產(chǎn)生不良影響，甚至持續(xù)終生。海馬、紋狀體、前額葉等腦區(qū)在認知以及情緒的調(diào)節(jié)上起著重要作用，同時在應激中也最易受到傷害。海馬是學習記憶形成的重要腦區(qū)，突觸長時程增強被認為是研究學習記憶機制的細胞模型。產(chǎn)前應激不僅能損傷親代海馬，還能損傷子代海馬，產(chǎn)前應激子代3月齡雄性大鼠的海馬濕重減少了15.4%，雌性子代減少了8.2%[21]。大鼠孕晚期遭受長期慢性刺激，其子代海馬CA3區(qū)的突觸數(shù)目減少33%，其子代海馬齒狀回神經(jīng)元顆粒數(shù)目減少，神經(jīng)元凋亡數(shù)量增加[22-23]。Salm等[24]對產(chǎn)前應激子代雄性成年大鼠進行腦部解剖學研究，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，子代大鼠的杏仁外側(cè)核體積增大，神經(jīng)膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元數(shù)目均增加。學習記憶作為腦的高級神經(jīng)活動，是人類認知活動的主要方面。研究表明，產(chǎn)前應激母代所生子代有明顯學習記憶功能缺陷；給予妊娠大鼠長期慢性應激發(fā)現(xiàn)，子代雄性大鼠空間學習記憶能力存在缺陷[25]。而產(chǎn)前應激對子代空間學習記憶功能的損傷，往往能維持到成年，甚至是老年時期[26]。究其原因，即產(chǎn)前負性情緒應激損傷子代海馬腦區(qū)的結(jié)構(gòu)和功能。海馬腦區(qū)長時程增強作用是學習記憶形成的主要機制，主要由N-甲基-D-天冬氨酸受體亞型參與，而長期應激能降低N-甲基-D-天冬氨酸受體亞型的表達，從而引起依賴海馬的學習記憶功能損傷[27]。其次，海馬腦區(qū)富含糖皮質(zhì)激素受體，而產(chǎn)前應激能下調(diào)子代海馬糖皮質(zhì)激素受體的表達，升高血漿皮質(zhì)醇(嚙齒動物為皮質(zhì)酮)水平，損害海馬腦區(qū)的負反饋調(diào)節(jié)功能，最終抑制海馬神經(jīng)元的分化，損傷學習記憶功能[28-29]。

3產(chǎn)前應激對子代神經(jīng)生化的影響及機制

3.1對子代神經(jīng)內(nèi)分泌的影響及機制長期負性情緒慢性應激一方面使母體HPA軸功能亢進，產(chǎn)生過量的皮質(zhì)醇進入胎兒血液循環(huán)；另一方面應激能致使子宮胎盤血流減少，造成胎兒氧等供應不足，并過度激活胎兒自身應激，腎上腺皮質(zhì)功能亢進，胎兒皮質(zhì)醇生成增多；皮質(zhì)醇是人類糖皮質(zhì)激素主要存在形式，被認為是胎兒生長發(fā)育程序性調(diào)控中的重要介質(zhì)，而嚙齒類主要以皮質(zhì)酮形式存在[30]。糖皮質(zhì)激素主要通過細胞內(nèi)鹽皮質(zhì)激素受體和糖皮質(zhì)激素受體起作用。鹽皮質(zhì)激素受體/糖皮質(zhì)激素受體的平衡在HPA軸對應激的應答中起著重要的作用，兩者失衡會造成HPA軸的失調(diào)。產(chǎn)前應激通過減少子代海馬等腦區(qū)的皮質(zhì)醇受體的數(shù)目，從而抑制皮質(zhì)酮對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的負反饋調(diào)節(jié)作用，導致子代皮質(zhì)酮維持在高水平狀態(tài)，進而破壞胎兒大腦的組織結(jié)構(gòu)及損傷其功能，甚至抑制黑質(zhì)邊緣系統(tǒng)的功能。大量研究表明，長期應激引起糖皮質(zhì)激素分泌亢進，導致海馬容量減少、CA3區(qū)頂突觸結(jié)構(gòu)發(fā)生改變和樹突萎縮，從而損害海馬突觸可塑性，導致認知功能缺陷[31-32]。

3.2對子代神經(jīng)營養(yǎng)因子的影響及機制產(chǎn)前應激導致子代的學習記憶功能缺陷，下丘腦5-羥色胺水平下降，同時伴海馬腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和磷酸化環(huán)磷酸腺苷反應元件結(jié)合蛋白表達減少[33-34]。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子是神經(jīng)營養(yǎng)素的一種，廣泛分布于各個腦區(qū)，對多種神經(jīng)元具有營養(yǎng)、增殖、分化和保護的作用，維持突觸的生長和形態(tài)，并能增強突觸聯(lián)系，影響神經(jīng)營養(yǎng)因子的合成、神經(jīng)元的可塑性和神經(jīng)遞質(zhì)，且參與突觸可塑性和海馬長時程增強作用的形成，在認知功能和情緒調(diào)節(jié)中具有重要作用[35]。產(chǎn)前慢性應激能導致子代腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子結(jié)構(gòu)和功能等的改變，而其影響機目前尚不清楚。毛鳳霞[34]研究發(fā)現(xiàn)，與正常對照組比較，產(chǎn)前應激大鼠學習記憶能力下降和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子表達下調(diào)，可見產(chǎn)前應激可能通過下調(diào)子代海馬腦區(qū)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達，從而損傷子代大鼠的學習記憶功能。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子表達下調(diào)可繼發(fā)性釋放興奮性氨基酸，如谷氨酸，是海馬等腦區(qū)的主要神經(jīng)遞質(zhì)，可參與神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性突觸傳遞和突觸可塑性，在學習記憶的形成和提取再現(xiàn)過程中均起重要作用[36]。高水平的糖皮質(zhì)激素能導致海馬萎縮，N-甲基-D-天冬氨酸受體為谷氨酸受體的一種，N-甲基-D-天冬氨酸受體抑制劑能降低這一現(xiàn)象，并且同時下調(diào)一氧化氮合酶的表達[37]，可見興奮性氨基酸參與海馬損害過程。同時，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子表達下調(diào)還可增強興奮性氨基酸的毒性作用，降低海馬神經(jīng)元可塑性，甚至導致其萎縮和死亡[38]。

4小結(jié)

目前，已有大量研究認為，不同妊娠期間負性情緒應激對子代影響的程度也不盡相同。開展產(chǎn)前應激對子代行為及神經(jīng)生化的影響，對精神情感類疾患的防治前移戰(zhàn)略尤為必要。探索產(chǎn)前應激對子代影響問題的焦點主要是尋找有效干預措施，而臨床干預抑郁、焦慮類精神情感疾患一線藥物5-羥色胺再攝取受體抑制劑于女性特定時期用藥會帶來不良反應。因此，尋找安全有效藥物和行為干預手段當成為當下關(guān)注的焦點與前沿。

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The Impact of Prenatal Stress on the Behavior and Neurochemistry of OffspringZHUDe-hao，WEISheng，XUELing.(LabofTCMClassicalTheory，ShandongUniversityofTraditionalChineseMedicine，Jinan250355，China)

Abstract:Human neuroendocrine system has been developed almost completely in the fetal period,so early life environment has a profound influence on the growth of fetus and neonate,as well as adult individual behaviors,feelings and body function.If long-term emotional distress or stress happens during pregnancy,the normal development of children brain and central nervous system can be affected,resulting in slight damage of intelligence activities and language development and abnormal behavior of the offspring.Here is to make a brief review of prenatal stress effects on children′s behavior and neural biochemistry,so as to lay out the theoretical foundation of the prenatal stress works.

Key words:Prenatal stress; Offspring; Learning and memory ability; Neurochemical

收稿日期：2014-09-28修回日期：2014-12-08編輯：鄭雪

基金項目：國家自然科學基金(81202617；81173163；81173151)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.13.003

中圖分類號：R968

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)13-2311-03