董立維(綜述),吳毅平(審校)

(1.第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院全軍整形外科研究所，西安 710032； 2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院整形美容外科，武漢 430030)

減肥手術(shù)對2型糖尿病治療作用機(jī)制的研究進(jìn)展

董立維1※(綜述),吳毅平2(審校)

(1.第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院全軍整形外科研究所，西安 710032； 2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院整形美容外科，武漢 430030)

摘要：糖尿病是嚴(yán)重危害人類健康的疾病，而肥胖是2型糖尿病(T2DM)發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，同時(shí)T2DM中80%的患者有不同程度的肥胖。研究發(fā)現(xiàn)，通過減肥手術(shù)不僅能有效減重，對于T2DM也具有確實(shí)的緩解作用，同時(shí)肥胖相關(guān)的睡眠呼吸暫停、高血壓、高脂血癥等也有明顯的改善，能顯著提高患者的生活質(zhì)量。因此，減肥手術(shù)被認(rèn)為是T2DM傳統(tǒng)內(nèi)科治療效果不理想時(shí)的一種新型而有效的治療方法。

關(guān)鍵詞:2型糖尿??；胃腸道激素；減肥手術(shù)

糖尿病的發(fā)病率逐年增加，嚴(yán)重影響人類健康。目前用于控制血糖的措施主要包括飲食、運(yùn)動(dòng)、口服降糖藥及使用胰島素等，但無論何種方法，患者依從性均難以達(dá)到非常理想的程度，因此血糖控制往往不滿意。研究證實(shí)，肥胖是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]。國內(nèi)外研究顯示，減肥手術(shù)不僅能有效減重，對于T2DM也具有確實(shí)的緩解作用，同時(shí)由肥胖引起的其他疾病如高血壓、高脂血癥、睡眠呼吸暫停等均有不同程度的改善。因此，減肥手術(shù)被認(rèn)為是T2DM傳統(tǒng)內(nèi)科治療效果不理想時(shí)的一種新型而有效的治療方法，具有重要的研究及臨床推廣價(jià)值。現(xiàn)就減肥手術(shù)對T2DM治療作用機(jī)制的研究進(jìn)展予以綜述。

1減肥手術(shù)對T2DM的治療效果

關(guān)于減肥手術(shù)對T2DM的治療或者緩解作用有很多報(bào)道。2009年Buchwald等[2]及2010年Abbatini等[3]就分別報(bào)道，在接受減肥手術(shù)后超過70%患者的糖尿病得到完全緩解，且患者血胰島素水平、糖化血紅蛋白及空腹血糖水平均較術(shù)前有明顯下降。因此前的研究結(jié)果多來源于歐美，Wong等[4]于2010年針對華裔患者進(jìn)行了同樣的研究，結(jié)果證實(shí)減肥手術(shù)對于華人患者T2DM的治療也可取得滿意的效果，且肥胖相關(guān)的疾病如代謝綜合征高血壓、睡眠呼吸暫停綜合征等均有明顯改善。

2012年4月《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》連續(xù)發(fā)表了兩篇手術(shù)治療T2DM的臨床研究報(bào)道。Schauer等[5]對150例肥胖合并T2DM的患者進(jìn)行了對照研究，這些患者被分為僅接受內(nèi)科治療組、內(nèi)科治療聯(lián)合胃旁路手術(shù)治療組及內(nèi)科治療聯(lián)合袖狀胃切除手術(shù)組，對各組治療效果的研究結(jié)果顯示，接受手術(shù)的患者療效明顯優(yōu)于單純內(nèi)科治療組，患者糖化血紅蛋白降幅及體質(zhì)量減輕程度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Mingrone等[6]則研究對比了60例病程>5年的肥胖合并T2DM的患者，分別接受單純內(nèi)科治療、膽胰轉(zhuǎn)流術(shù)及胃旁路術(shù)的治療后效果顯示，接受手術(shù)治療后糖尿病得到緩解的比例超過75%，而內(nèi)科治療組無一例達(dá)到糖尿病緩解的標(biāo)準(zhǔn)。

2減肥手術(shù)治療T2DM可能的機(jī)制

早期研究者認(rèn)為,術(shù)后體質(zhì)量減輕是T2DM得到緩解的最重要原因。但此后發(fā)現(xiàn)，患者在接受減肥手術(shù)后，其血糖水平、血胰島素水平和糖化血紅蛋白水平改善發(fā)生在體質(zhì)量明顯下降之前。目前研究認(rèn)為，患者術(shù)后胃腸道內(nèi)分泌狀態(tài)的變化是手術(shù)治療T2DM的重要機(jī)制。

2.1腸促胰島素水平的變化1964年Elrick等[7]發(fā)現(xiàn)，口服葡萄糖對胰島素分泌的促進(jìn)作用明顯優(yōu)于靜脈注射。這種餐后的促進(jìn)胰島素分泌的作用是由腸道的內(nèi)分泌因素介導(dǎo)的，被稱為“腸促胰島素效應(yīng)”。腸促胰島素主要包括胰高血糖素樣肽1(glucagon-like peptide 1,GLP-1)、葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽(glucose-dependent insulinotropic peptide,GIP)，兩者共同對胰島素的分泌起到調(diào)控作用[8]。

GLP-1由食物刺激腸道神經(jīng)內(nèi)分泌L 細(xì)胞產(chǎn)生，主要產(chǎn)生部位在回腸，空腸及結(jié)腸，其生物活性包括促進(jìn)葡萄糖依賴的胰島素分泌，抑制胰高血糖素的分泌，保護(hù)胰腺B細(xì)胞，促進(jìn)前胰島素原轉(zhuǎn)化為胰島素，并且抑制胃排空和胃酸的分泌等[9-10]。其受體GLP-1R廣泛表達(dá)于多種組織器官，包括胰腺組織、胃組織、小腸及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等。在食物攝入后，GLP-1水平可在短時(shí)間內(nèi)增長數(shù)倍并長時(shí)間維持高水平。此后，與GLP-1R在肝門靜脈區(qū)內(nèi)結(jié)合，激活迷走神經(jīng)傳入纖維，將信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，接受反饋調(diào)節(jié)后起到抑制食欲、促進(jìn)胰島素分泌、控制血糖的作用[11]。當(dāng)GLP-1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑被阻斷或受到抑制時(shí)，無論經(jīng)口攝入葡萄糖還是靜脈注射葡萄糖，均可引起血糖水平的異常升高，因此認(rèn)為，外周與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的GLP-1系統(tǒng)是作為一個(gè)整體參與餐后血糖的調(diào)節(jié)與穩(wěn)定[12]。而對于T2DM患者和正常人，外源性給予GLP-1可以降低饑餓感，減少熱卡攝入并減輕體質(zhì)量[13]。

GIP是第1個(gè)被發(fā)現(xiàn)的腸促胰島素，其生理功能主要有抑制胃酸分泌、胃蠕動(dòng)和排空，促進(jìn)餐后胰島素釋放，促進(jìn)胰島素β細(xì)胞增殖，調(diào)控脂肪細(xì)胞的分化等，而GIP受體在多種組織器官中廣泛表達(dá)[14-17]。Miyawaki等[18]研究發(fā)現(xiàn)，高脂喂養(yǎng)后野生型鼠體質(zhì)量增加35%，而同樣喂養(yǎng)的GIP受體基因敲除鼠體質(zhì)量、脂肪細(xì)胞大小、皮下及內(nèi)臟脂肪體積均無顯著增加。此外,GIP明顯增加非酯化脂肪酸再酯化，且增加脂肪細(xì)胞對葡萄糖的攝取，并呈劑量依賴性，因此推測GIP自身可能具有增加餐后葡萄糖攝取、葡萄糖轉(zhuǎn)化脂肪酸的特性。

2.2其他胃腸道激素的作用除GLP-1和GIP外，還存在其他胃腸道激素參與血糖水平的調(diào)節(jié)。Ghrelin是一種可與生長素促泌受體結(jié)合的促進(jìn)生長素分泌的內(nèi)源性肽。2000年Date等[19]研究發(fā)現(xiàn),胃腸道黏膜均有Ghrelin分泌細(xì)胞，但以胃底細(xì)胞為主，腸道分泌量很少。Ghrelin能通過增加進(jìn)食、增加營養(yǎng)物質(zhì)的攝取、促進(jìn)脂肪形成等作用對人體能量代謝進(jìn)行調(diào)控，并抑制人胰島素分泌[20-21]。減肥手術(shù)中袖狀胃切除的術(shù)式正是切除胃底，也即Ghrelin的主要分泌部位，從而抑制了Ghrelin的產(chǎn)生，達(dá)到減低食欲、抑制脂肪沉積、改善胰島素分泌及增加機(jī)體胰島素敏感性的的作用。

多肽YY是一種由36個(gè)氨基酸組成的多肽類激素，與GLP-1共同由腸道L細(xì)胞分泌，研究表明多肽YY對于人類可以起到抑制食欲的作用，與體質(zhì)量減輕存在一定關(guān)系，對胰島素抵抗也有一定改善作用[22-23]。Bose等[24]發(fā)現(xiàn)，大鼠在行胃旁路術(shù)術(shù)后1個(gè)月，多肽YY水平有明顯增高，而相應(yīng)地在通過控制飲食減輕同樣體質(zhì)量的實(shí)驗(yàn)大鼠卻并未發(fā)現(xiàn)有多肽YY水平的增高。目前對多肽YY研究尚不全面，其對于代謝調(diào)控的作用和機(jī)制仍有待進(jìn)一步闡明。

3后腸理論和前腸理論

目前認(rèn)為遠(yuǎn)端空腸和回腸過早接觸食物和(或)胃、十二指腸和空腸上段曠置與糖尿病病情的改善相關(guān)，并產(chǎn)生了“后腸理論”和“前腸理論”兩種假說。也有研究者認(rèn)為兩種假說共同發(fā)揮作用[25]。

研究表明，胃旁路術(shù)術(shù)后患者腸促胰島素分泌的增加與末端回腸早期接受食物的刺激有關(guān)[26-27]。2005年Strader等[26]報(bào)道了對高脂飲食飼養(yǎng)的非T2DM的肥胖小鼠進(jìn)行的回腸轉(zhuǎn)位移植術(shù)。該術(shù)式將一段回腸轉(zhuǎn)位移植于近端小腸，從而特異性地研究回腸早期接受食物刺激引起的胃腸道激素水平變化。研究表明，術(shù)后實(shí)驗(yàn)組小鼠血清GLP-1的水平有明顯增加[26]。而對于非肥胖型T2DM動(dòng)物模型GK(Goto-Kakizaki)大鼠(一種在生長早期發(fā)育為2型糖尿病的非肥胖Wistar大鼠)的研究同樣發(fā)現(xiàn)，在行回腸轉(zhuǎn)位移植術(shù)后大鼠血清GLP-1水平明顯增加，糖耐量水平、血清胰島素水平及胰島素敏感性均有明顯升高。另一項(xiàng)研究檢驗(yàn)了回腸轉(zhuǎn)位移植術(shù)后T2DM患者病情的緩解情況[27]。這項(xiàng)研究中，對39例患有T2DM的肥胖患者回腸轉(zhuǎn)位移植于近端十二指腸，7個(gè)月后，患者體質(zhì)量平均減輕22%，體質(zhì)指數(shù)由術(shù)前30.1 kg/m2下降到術(shù)后24.9 kg/m2，糖化血紅蛋白水平平均下降28%，空腹血糖平均下降44.6%，餐后血糖平均下降45.3%，提示食物早期接觸末端回腸可能對腸促胰島素分泌起促進(jìn)作用。

另一種假說認(rèn)為，胃旁路術(shù)術(shù)后腸促胰島素的分泌增加是由于近端小腸曠置導(dǎo)致。這個(gè)假說由Hickey等[28]于1998年在進(jìn)行一項(xiàng)關(guān)于接受胃旁路術(shù)患者術(shù)后糖耐量水平以及胰島素敏感性的研究中發(fā)現(xiàn)并提出的。2004年Rubino和Marescaux[29]報(bào)道了胃空腸旁路手術(shù)可以穩(wěn)定糖尿病GK大鼠血糖水平。為進(jìn)一步明確前腸學(xué)說可能的作用機(jī)制，Rubino等[30]在之前基礎(chǔ)上繼續(xù)深入研究，發(fā)現(xiàn)即使讓食物提前到達(dá)遠(yuǎn)端小腸而不曠置近端小腸，對糖尿病也并無改善，說明近端小腸可能存在某些未知的“抗腸促胰島素因子”，因此近端小腸的曠置對于血糖調(diào)節(jié)也起重要作用。

4小結(jié)和展望

目前關(guān)于T2DM患者在接受減肥手術(shù)后血糖得到控制的現(xiàn)象已經(jīng)得到研究者的普遍認(rèn)可。2011年中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)及中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)共同發(fā)布了《手術(shù)治療糖尿病專家共識(shí)》[31]，對手術(shù)治療糖尿病的作用效果作出了肯定，同時(shí)也進(jìn)一步明確了手術(shù)的適應(yīng)證、禁忌證及手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。目前接受較為廣泛的 “前腸理論”和“后腸理論”均建立在改變消化道正常解剖結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，改變了胃腸道激素的分泌狀態(tài)，使T2DM得到緩解。但是,手術(shù)干預(yù)對于胃腸道激素的調(diào)控方式及胃腸道激素本身的確切作用機(jī)制仍不十分明確。另一方面，接受手術(shù)的患者不可避免地暴露于多種并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)之中，患者對于手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的接受程度差別較大，如何避免手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，并提高患者對于治療效果的整體滿意程度，還有許多研究等待進(jìn)一步的開展。

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Research Progress on the Mechanism of Bariatric Surgery in the Treatment for Type 2 Diabetes

DONGLi-wei1,WUYi-ping2. (1.InstituteofAestheticPlasticSurgery,XijingHospitalAffiliatedtotheFourthMilitaryMedicalUniversity,Xi′an710032,China; 2.DepartmentofAestheticPlasticSurgery,TongjiHospitalAffiliatedtoTongjiMedicalCollegeofHuazhongUniversityofScience&Technology,Wuhan430030,China)

Abstract:Diabetes is a serious disease that threatens the public health.Many studies have confirmed that obesity is one of the independent risk factors for type 2 diabetes mellitus (T2DM)，and 80% of the patients with T2DM have various degrees of obesity.It has been found that bariatric surgery not only can help the patients to reduce weight,but also can alleviate suffering from T2DM.Moreover,symptoms ofother obesity-related illnesses，such as obstructive sleep apnea，hypertension and hyperlipidaemia can also be improved as well，resulting in better quality of lives of the patients.Therefore,bariatric surgery is now considered as a new and effective treatment for T2DM patients when traditional medical methods can not achieve satisfactory results.

Key words:Type 2 diabetes mellitus； Gastrointestinal hormones； Bariatric surgery

收稿日期：2014-07-31修回日期：2014-11-10編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.10.040

中圖分類號(hào)：R589.1； R656

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)10-1837-03