張躍其(綜述)，王培昌(審校)

(首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院檢驗科，北京 100053)

阿爾茨海默病相關信號轉導通路研究進展

張躍其△(綜述)，王培昌※(審校)

(首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院檢驗科，北京 100053)

摘要：阿爾茨海默病(AD)是引起老年人癡呆的主要原因，目前尚無有效的治療方法，其發(fā)病機制仍未完全闡明。一般認為基因突變、激素水平、環(huán)境影響、年齡等多個方面的因素均可導致AD的發(fā)生。目前研究發(fā)現(xiàn)多條信號轉導通路參與了AD的發(fā)病機制。各通路之間可相互影響，加速AD的病程。新信號轉導通路的發(fā)現(xiàn)不僅加深了AD發(fā)病過程的認識，還使發(fā)現(xiàn)新的AD治療靶點成為可能。

關鍵詞：阿爾茨海默??；信號轉導通路；淀粉樣蛋白前體

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)是一種神經(jīng)退行性疾病，早期一般表現(xiàn)為多種精神癥狀，隨著病情的進展，認知水平逐步下降，影響記憶力、語言能力、計算力等認知水平而出現(xiàn)癡呆的臨床癥狀。隨著診斷水平的進步和人類平均壽命的延長，確診為AD的患者逐年增多。據(jù)估計到2030年全世界的AD患者將達到6500萬[1]，還有更多的患者處于AD臨床前期和輕度認知障礙期，AD將會給未來人們的生活造成沉重的負擔。AD的主要病理表現(xiàn)為由β淀粉樣蛋白(β-amyloid，Aβ)沉積為核心形成的細胞外老年斑、Tau蛋白過度磷酸化形成的神經(jīng)原纖維纏結和神經(jīng)元損傷，另外還有顆?？张葑冃?、平野小體及腦血管改變。據(jù)2011年美國阿爾茨海默病診斷標準[2-3]，依然強調Aβ及Tau蛋白的AD病理診斷標準關聯(lián)的重要性，因此現(xiàn)對各個信號轉導通路與Aβ、Tau蛋白的關系進行總結概述。

1胰島素受體-磷脂酸肌醇3激酶-蛋白激酶B通路

Steen等[4]于2005年提出了AD是3型糖尿病的觀點。在對AD患者腦組織解剖后發(fā)現(xiàn)，AD患者具有胰島素水平下降和胰島素抵抗的特點。大量研究表明，AD的病理變化與神經(jīng)元胰島素受體(insulin receptor，IR)信號轉導通路障礙有關[4-6]，其中磷脂酸肌醇3激酶-蛋白激酶B(phosphoinositide 3 kinase-protein kinase B,PI3K-PKB)途徑是4種胰島素傳導通路里最重要的通路。在體外實驗研究中發(fā)現(xiàn)，抑制PI3K-PKB通路后，淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein,APP)量無變化，而β分泌酶的切割產(chǎn)物增加[7]，同時γ分泌酶活性增加[8]，從而促進了Aβ40和Aβ42的生成。另外，PKB可以調節(jié)下游的caspase 9、Bcl-xL/Bcl-2相關的死亡啟動因子、叉頭轉錄因子等底物，對細胞凋亡產(chǎn)生阻遏作用，發(fā)揮神經(jīng)保護作用。PKB被激活后其下游的糖原合成酶激酶-3(glycogen synthase kinase-3，GSK-3)被磷酸化后失去活性。GSK-3存在α及β兩種亞型，在對AD患者的尸體解剖中發(fā)現(xiàn)GSK-3β升高[6]，而GSK-3α被證實可以調節(jié)γ分泌酶來促進Aβ的生成[9]，有學者認為GSK-3α在年齡相關的病理過程中起著樞紐調節(jié)的作用[10]，并對調節(jié)哺乳動物雷帕霉素靶蛋白1型(mechanistic target of rapamycin complex 1,mTORC1)、自噬、老化起重要作用。

以往認為人腦組織中不存在IR，隨著人們對AD研究的深入，發(fā)現(xiàn)腦組織中不僅有IR，還有胰島素生長因子1受體(insulin-like growth factor-1 receptor,IGF-1R)，在IR基因敲除的小鼠(nIR-/-)及IGF-1R基因敲除的小鼠(nIGF-1R-/-)腦組織都發(fā)現(xiàn)了Aβ聚集的現(xiàn)象[11]?；贗R-PI3K-PKB在AD中的重要作用，研究人員開始尋找治療AD新的方法。臨床研究發(fā)現(xiàn)在鼻內及外周應用胰島素可以改善AD患者的記憶水平[11]，羅格列酮是胰島素作用增敏劑，為噻唑烷二酮氧化物酶增殖物激活受體激動劑(peroxisome proliferator activated receptor γ,PPARγ)，可減輕胰島素抵抗。Sato等[12]對42例AD患者使用羅格列酮治療后發(fā)現(xiàn)血漿Aβ40及Aβ42較對照組明顯降低，并且認知水平改善，局部腦血流量提高。很多因素的神經(jīng)保護作用可能與PI3K-PKB途徑有關。在對α突觸核蛋白拮抗Aβ神經(jīng)毒性的研究中發(fā)現(xiàn)PI3K-PKB途徑參與了神經(jīng)保護機制[13]。針對PI3K-PKB通路的相關研究是目前AD領域內的熱點之一，其對其他神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生、發(fā)展亦有重要影響。

2哺乳動物雷帕霉素靶蛋白-核糖體蛋白S6激酶通路

哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)可接受PKB、腺苷酸活化蛋白激酶、GSK-3等蛋白的調控，其與不同的蛋白結合而形成mTORC1及mTORC2兩種復合體，作用于下游的核糖體蛋白S6激酶(70kDa ribosomal protein S6 kinase,P70S6K)、PPARγ、自噬相關蛋白13等，由于其調控模式復雜，能整合能量代謝、生長因子、氨基酸、激素等作用因素并作出反應，因而被認為是一個調節(jié)細胞周期進程和細胞生長的信號樞紐。雷帕霉素可特異性抑制mTORC1，美國食品藥品管理局已批準雷帕霉素結合抑免蛋白FKBP12作為一種治療藥物，它可以延長大鼠壽命，且能通過增加自噬來減少早老素的聚集，因而可被用來治療包括AD在內的神經(jīng)退行性疾病[14]。mTOR通過p70S6激酶使Tau蛋白發(fā)生超磷酸化，有研究發(fā)現(xiàn)mTOR不僅可以直接作用于Tau蛋白的3個磷酸化位點，還調節(jié)了Tau蛋白的合成和聚集[15]；mTOR信號通路還可以促進Aβ的形成[16]，mTOR介導的自噬減少在其中起重要作用?；衅魍挥|缺陷蛋白A(synapses of amphids defective kinase-A,SAD-A)為5′單磷酸腺苷活化蛋白激酶相關蛋白激酶，僅在胰腺及大腦中表達，而mTOR在全身細胞均有表達，最近發(fā)現(xiàn)SAD-A能作為mTORC1的信號傳遞因子[17]，參與mTORC1的調控作用，因此對SAD-A的進一步研究將有助于開發(fā)出針對AD的特異性藥物。

3Wnt通路

Wnt蛋白是一種分泌型糖蛋白，Wnt信號轉導通路是一條十分保守的信號轉導通路，對細胞間黏附和細胞分化方面有著十分重要的作用。β-聯(lián)蛋白(是Wnt下游的一個主要調控因子，研究發(fā)現(xiàn)Wnt/β聯(lián)蛋白可以阻止Aβ介導的細胞毒性作用[18]，其傳導受損還可導致Tau蛋白過度磷酸化及神經(jīng)突觸可塑性受損。GSK-3β活性升高可以直接抑制Wnt/β聯(lián)蛋白信號通路，使β聯(lián)蛋白磷酸化修飾增強并促進其降解，進而促進細胞凋亡[19]。最近在對石杉堿作用機制的研究中發(fā)現(xiàn)[20]對轉基因模型小鼠使用石杉堿鼻凝膠后可通過Wnt信號通路實現(xiàn)神經(jīng)保護作用，同時還發(fā)現(xiàn)非淀粉樣小體APP切割增強?；赪nt信號通路多方面的功能，有學者認為Wnt蛋白及其配體在神經(jīng)保護和觸可塑性中起關鍵作用[21]。

4Nocth通路

Notch信號轉導通路在動物中廣泛存在且高度保守，其在多種器官及細胞的生長發(fā)育中起重要作用。哺乳類動物中Notch通路的功能復雜多樣,其參與T細胞發(fā)育、血管生成、造血等重要生理過程，還與腫瘤和某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病有密切關系。當Notch受體與配體結合后相繼發(fā)生2次蛋白水解[22]，先由金屬蛋白酶(a disintegrin and metalloproteinase,ADAM)家族的ADAM10、ADAM17切割為2個片段，N端裂解產(chǎn)物被配體表達細胞內吞，C端裂解產(chǎn)物隨后被早老素1/2、Pen-2、APH-1和Nicastrin組成的γ-分泌酶復合體酶切，形成Notch結構域片段，Berezovska等[23]對散發(fā)AD患者大腦組織進行免疫組織化學分析后發(fā)現(xiàn)Notch水平明顯升高。

γ-分泌酶是一種膜內蛋白酶，還可以切割β-APP而生成Aβ。Placanica等[24]在模擬PS1/2突變的小鼠中發(fā)現(xiàn)雌鼠的γ-分泌酶作用于β-APP的活力明顯升高，具有性別差異，而雄鼠和雌鼠隨著年齡增加γ-分泌酶切割Notch-1的活力下降，表明γ-分泌酶的活力和作用特異性的改變可能是散發(fā)AD的機制之一。在對γ-分泌酶細胞移行的研究中發(fā)現(xiàn)[25]，APP在細胞內的聚集可影響γ-分泌酶復合體其他3個組分(Pen-2、APH-1和Nicastrin)的穩(wěn)定性，PS1/γ-分泌酶在細胞內移行受多種因素影響，包括APP和磷脂酶D1。Notch信號通路相對于其他通路結構簡單，無第二信使，但其功能復雜，存在較多的修飾調節(jié)機制。Notch信號處于復雜的多維調控網(wǎng)絡之中，隨著研究的深入，AD與Notch通路的關系將更進一步揭示。

5有絲分裂原激活的蛋白激酶通路

有絲分裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)參與了細胞生長、發(fā)育、細胞間的功能同步以及分裂等多種生理過程。真核細胞中存在4條MAPK通路：p38通路、細胞外調節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)通路、ERK5通路和c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,c-JNK)通路，其中p38通路與AD關系研究較多，其在炎癥、應激反應及細胞的分化發(fā)育等過程中起重要作用，影響細胞的凋亡，而ERK通路主要促細胞存活。Swatton等[26]在對AD患者的尸解中發(fā)現(xiàn),p38、SAPK、ERK1/2的活性均升高，證實了MAPK通路參與了AD的病理反應。將Aβ42注入小鼠雙側海馬發(fā)現(xiàn)[27]，甘草酸二胺阻遏小膠質神經(jīng)細胞炎癥反應的機制可能與MAPK信號通路被抑制有關。在AD的病理改變中，小膠質細胞和星形膠質細胞活化參與炎癥反應為一個重要表現(xiàn)，一般認為p38參與了炎癥反應并與Aβ的毒性有關。大量體外研究證明p38通路與Tau蛋白過度磷酸化有關[28-29]，也有研究發(fā)現(xiàn)c-JNK通路亦參與了Tau蛋白的過度磷酸化[30]。APP的T668位點磷酸化可以改變Aβ的沉積位置，誘發(fā)神經(jīng)變性，當機體在應激狀態(tài)時c-JNK 可以磷酸化T668位點[31]，Sclip等[32]用JNR抑制劑阻斷c-JNK對T668位點的磷酸化，發(fā)現(xiàn)APP的淀粉樣切割減少，Aβ生成減少，實驗轉基因小鼠的認知水平改善。JNK相互作用蛋白1(JNK interacting protein 1,JIP-1)是c-JNK通路束縛酶的支架蛋白，在腦組織中高度表達[33]，它可以將c-JNK、 促絲裂原活化蛋白激酶激酶7、促絲裂原活化蛋白激酶激酶激酶家族等蛋白進行組裝，進而抑制c-JNK的生理作用[34]。因此有學者認為將JIP-1作為AD的治療靶點有可能會取得良好的治療效果[33,35]。

6核因子κB通路

核因子κB(nuclear factor κB,NF-κB)是一種調控轉錄的蛋白復合體，靜息狀態(tài)下，NF-κB二聚體與核因子κB抑制蛋白(inhibitor of NF-κB,IκB)結合形成三聚體，當受到胞外刺激可激活IκB泛素化降解途徑，而使NF-κB二聚體進入胞核，調節(jié)基因轉錄活性[36]。NF-κB可以被多種因子所激活，其中包括細胞因子、病毒感染、病毒蛋白、鈣離子載體，亦與突觸可塑性及記憶過程有著密切關系[37]。在對多奈哌齊和銀杏葉提取物的研究發(fā)現(xiàn)[38]，兩種藥物都可以作用于NF-κB通路，同時提高了外周白細胞的抵抗能力。Toll樣受體(Toll-like receptors，TLR)是近年來發(fā)現(xiàn)的一組Ⅰ型跨膜模式識別受體，能直接識別某些病原體共有的高度保守分子結構，其被激活后可導致神經(jīng)變性及炎癥反應，在AD的發(fā)病中起重要作用[39]。最近在對小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)TLR通過NF-κB通路參與了Aβ介導的炎癥反應[40]。在穩(wěn)定轉染的表達β-APP的HEK293細胞中，Chami等[41]發(fā)現(xiàn)NF-κB活化了β位點APP剪切酶1和部分γ-分泌酶亞基的轉錄，增加了蛋白表達和酶的活性，從而促進了Aβ的生成，同時還發(fā)現(xiàn)經(jīng)典和非經(jīng)典的NF-κB通路均介導了Aβ的生成。

7結語

AD是多種因素長期共同作用的結果。有學者認為AD的各種機制間不僅是相容的，如代謝紊亂機制和血管損傷機制中包括了炎癥反應[42]，而且還互相影響，例如：胰島素受體可以作用于Wnt通路、MAPK通路等，并因影響ATP的形成而參與調節(jié)AMPK途徑，非經(jīng)典Wnt通路可以經(jīng)過卷曲蛋白激活鈣調蛋白激酶Ⅱ及蛋白激酶C[19]從而參與AD的發(fā)病。雖然現(xiàn)已明確多個通路與Aβ形成、Tau蛋白過度磷酸化及神經(jīng)元凋亡有關，但其中的具體作用機制尚不清楚，并且AD的發(fā)病因素涉及年齡、環(huán)境影響、基因異常等方面，使各個信號系統(tǒng)在具體的AD發(fā)病過程中占有不同的權重，因此對AD中的各個信號轉導系統(tǒng)還需更深入的研究。

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Research Progress of Signal Transduction Pathways in Alzheimer Disease

ZHANGYue-qi,WANGPei-chang.

(DepartmentofClinicalLaboratory,XuanwuHospitalofCapitalMedicalUniversity,Beijing100053,China)

Abstract:Alzheimer disease(AD)is the primary cause of dementia in the elderly worldwide.There is no effective treatment for AD,and its pathogenesis is still not fully elucidated.Gene mutations,hormone level, environmental impact, age, and many other factors are believed to cause the occurrence of AD.Through years′ study many signal transduction pathways have been found to participate in the pathogenesis of AD.Interactions between various pathways can accelerate the course of AD.The discovery of new signal transduction pathways has not only deepened the understanding of the process of AD,but also revealed new therapeutic targets of AD.

Key words:Alzheimer disease; Signal transduction pathway; Amyloid precursor protein

收稿日期：2014-05-19修回日期：2014-09-28編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.10.008

中圖分類號:R741.2

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)10-1748-04