莫桂熙(綜述)，張良清(審校)

(廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院麻醉科，廣東 湛江 524001)

?

過氧化物酶體增殖物激活受體γ與膿毒癥的相關(guān)研究進(jìn)展

莫桂熙△(綜述)，張良清※(審校)

(廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院麻醉科，廣東 湛江 524001)

摘要：過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)通過多種機(jī)制參與膿毒癥的調(diào)控，影響膿毒癥的進(jìn)展。一方面，PPARγ阻止轉(zhuǎn)錄因子及其輔助因子與一氧化氮合酶、腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素1β、誘導(dǎo)型環(huán)氧合酶2等炎癥相關(guān)因子啟動(dòng)子上的相應(yīng)位點(diǎn)結(jié)合，進(jìn)而抑制靶基因的表達(dá)。因此，其在膿毒癥的高炎性反應(yīng)階段發(fā)揮明顯的抗炎作用，改善了部分膿毒癥患者的預(yù)后。另一方面，PPARγ能誘導(dǎo)免疫細(xì)胞的凋亡和中性粒細(xì)胞的麻痹，這在高炎性反應(yīng)階段可能是有利的，但是在抗炎性反應(yīng)為主的膿毒癥后期，則可能會(huì)增加二次感染的機(jī)會(huì)，導(dǎo)致病情惡化。PPARγ在膿毒癥中的作用目前仍存在爭議，尚有待進(jìn)一步的研究闡明。

關(guān)鍵詞：過氧化物酶體增殖物激活受體；膿毒癥；膿毒癥綜合征；細(xì)胞凋亡

膿毒癥是指由感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征，發(fā)病機(jī)制尚未明了，可能涉及多方面因素，包括炎性介質(zhì)、免疫功能紊亂、遺傳因素等。在過去的10年間，盡管臨床醫(yī)療水平不斷地更新和完善，但膿毒癥的發(fā)病率仍然高居不下。普查數(shù)據(jù)顯示，在發(fā)達(dá)國家，所有住院患者中膿毒癥患者的比例約為2%，重癥監(jiān)護(hù)室中的患者膿毒癥的發(fā)病率為6%~30%[1]。在美國，每例膿毒癥患者的臨床治療費(fèi)用高達(dá)2.5萬~5.0萬美元，但病死率仍無明顯改善，一般膿毒癥患者的病死率為10%~20%，嚴(yán)重膿毒癥患者的病死率為20%~50%，膿毒癥休克患者的病死率為40%~80%[2]。在歐洲，每年約有13.5萬例患者死于膿毒癥[3]。

在膿毒癥的發(fā)病因素中，感染和免疫因素的相互作用顯得尤為重要。初始的感染對膿毒癥的發(fā)展并不重要，所有的致病菌都有可能誘發(fā)膿毒癥。免疫細(xì)胞(單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞)與病原菌接觸后，通過釋放腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素1β等一系列的促炎因子，誘發(fā)機(jī)體的炎性反應(yīng)[4]。同時(shí)，活化的免疫細(xì)胞還會(huì)誘發(fā)局部的免疫應(yīng)答，如血管擴(kuò)張，進(jìn)而導(dǎo)致低血壓的出現(xiàn)[5]。二級(jí)炎性介質(zhì)(氧化應(yīng)激產(chǎn)物、脂肪酸降解產(chǎn)物等)的出現(xiàn)則會(huì)進(jìn)一步擴(kuò)大免疫應(yīng)答的效應(yīng)。另外，凝血系統(tǒng)被激活，纖維蛋白降解減少，導(dǎo)致毛細(xì)血管內(nèi)大量微栓形成，最終可能誘發(fā)多器官功能障礙[6]。在機(jī)體高炎性反應(yīng)階段，抗炎介質(zhì)可溶性腫瘤壞死因子α受體、白細(xì)胞介素1受體拮抗劑、白細(xì)胞介素4或白細(xì)胞介素10等會(huì)同時(shí)產(chǎn)生，并使細(xì)胞表型最終從促炎轉(zhuǎn)換為抗炎。這個(gè)階段通常會(huì)伴隨著免疫細(xì)胞的死亡，免疫細(xì)胞的死亡結(jié)果則會(huì)進(jìn)一步擴(kuò)大機(jī)體的抗炎效應(yīng)[7]。

一般來說，感染控制后免疫反應(yīng)才受到抑制，然而，在某些情況下，盡管感染沒有完全消除，但機(jī)體的免疫反應(yīng)已經(jīng)停止，機(jī)體也進(jìn)入了以抗炎性反應(yīng)為主的階段。因此，病原菌可能引起第二次感染，這種反應(yīng)現(xiàn)在還不能用免疫反應(yīng)來解釋。膿毒癥過程中，這個(gè)階段稱作代償性抗炎性反應(yīng)綜合征，它往往伴隨著膿毒癥休克和多器官功能障礙[8]。

因此，要想合理調(diào)控膿毒癥患者機(jī)體的炎性反應(yīng)和免疫功能，優(yōu)化這個(gè)病理過程中的治療策略很有必要?，F(xiàn)就過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ)與膿毒癥的相關(guān)研究進(jìn)展予以綜述。

1PPARγ——炎癥基因表達(dá)的調(diào)節(jié)介質(zhì)

多項(xiàng)研究表明，PPARγ在預(yù)防和治療膿毒癥上可能發(fā)揮著積極的作用。PPARγ是核受體超家族的成員，最初被發(fā)現(xiàn)主要參與糖代謝的調(diào)節(jié)[9]。因此，合成的PPARγ興奮劑噻唑烷二酮類被用于2型糖尿病的治療[10]。然而，PPARγ應(yīng)用于膿毒癥的治療不僅是由于其具有調(diào)節(jié)血糖的功能，更重要的是它具有的抗炎特性，它可表達(dá)于多種免疫細(xì)胞，包括T和B淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞和粒細(xì)胞[11]。PPARγ是核受體超家族成員之一，與配體結(jié)合后，與維甲酸X受體α結(jié)合形成異二聚體，然后結(jié)合到靶基因啟動(dòng)子區(qū)的過氧化物增殖活化受體反應(yīng)元件上，調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄。有趣的是，PPARγ不僅能通過DNA依賴的方式結(jié)合，還能通過非DNA依賴的方式結(jié)合。這些方式對PPARγ發(fā)揮抗炎作用是很重要的，因?yàn)樗饕ㄟ^這些方式阻斷促炎基因的表達(dá)。

至今，5種不同的PPARγ依賴的抗炎機(jī)制已經(jīng)被闡明[12]。①PPARγ能阻止轉(zhuǎn)錄協(xié)同因子(類固醇受體協(xié)同激活因子1 或cAMP反應(yīng)原件結(jié)合蛋白)與轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合，進(jìn)而無法啟動(dòng)基因的表達(dá)。②PPARγ能直接與轉(zhuǎn)錄因子[核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)、活化T細(xì)胞核因子、活化蛋白1、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子]結(jié)合。這些轉(zhuǎn)錄因子在調(diào)節(jié)促炎基因的表達(dá)上發(fā)揮著重要的作用，阻斷它們會(huì)明顯降低促炎基因的表達(dá)。③PPARγ能抑制促分裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)，但其具體機(jī)制尚不清楚。受抑制的MAPK無法磷酸化，不能激活下游的轉(zhuǎn)錄因子，最終導(dǎo)致MAPK依賴的促炎基因無法表達(dá)。④PPARγ能阻斷蛋白激酶C的轉(zhuǎn)錄定位及其介導(dǎo)的信號(hào)通路，使還原型輔酶Ⅱ氧化酶系統(tǒng)無法激活，氧化反應(yīng)產(chǎn)物的產(chǎn)生顯著減少。⑤PPARγ能通過泛素化的機(jī)制抑制核受體輔阻遏物組蛋白脫乙?；?轉(zhuǎn)導(dǎo)的β樣蛋白1復(fù)合物與啟動(dòng)子的結(jié)合，反式抑制NF-κB依賴的基因表達(dá)。

PPARγ調(diào)節(jié)或阻斷促炎基因的表達(dá)和促炎調(diào)節(jié)介質(zhì)的合成，明顯提示其在膿毒癥預(yù)防和治療中可能發(fā)揮著重要的作用。

2PPARγ——膿毒癥的治療劑

根據(jù)PPARγ的抗炎特性，Collin和Thiemermann[13]于2003年第一次闡明在小鼠的膿毒癥模型中內(nèi)源性PPARγ激動(dòng)劑15-dPGJ2可減輕肝臟的損害，血清中的轉(zhuǎn)氨酶下降。2004年他們在小鼠的模型中證明了在出血性休克中，內(nèi)源性PPARγ激動(dòng)劑減輕了肝臟的損害，而PPARγ拮抗劑GW9662減弱了這種保護(hù)作用[14-15]。有趣的是，不同于出血性休克，在內(nèi)毒性休克中沒有內(nèi)源性PPARγ激動(dòng)劑的生成，至少在小鼠的膿毒癥模型中沒有內(nèi)源性PPARγ激動(dòng)劑的生成。從這些結(jié)果可以推斷外源性PPARγ激動(dòng)劑也許可以補(bǔ)償這種缺陷，甚至可能下調(diào)或抑制膿毒癥的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)。因此，闡明PPARγ作用的分子機(jī)制有助于保護(hù)患膿毒癥的動(dòng)物。Kaplan等[15]于2005年在腹膜注射脂多糖的小鼠膿毒癥模型中發(fā)現(xiàn)，在脂多糖注射后3 h給予1 mg/kg的15-dPGJ2的小鼠72 h的生存率從9%提高到55%，未給予15-dPGJ2的小鼠肺有明顯的損傷，表現(xiàn)為出血、炎性細(xì)胞的濾過和肺泡間隔的減少，細(xì)胞間黏附分子1、血管細(xì)胞黏附分子1和E選擇素在肺和小腸的表達(dá)增加，這和肺內(nèi)PPARγ表達(dá)下降和促炎癥轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的激活有關(guān)。15-dPGJ2的使用降低了黏附因子的表達(dá)并減少了中性粒細(xì)胞的濾過，這和抑制NF-κB的激活有關(guān)，但是增加了肺內(nèi)PPARγ的表達(dá)和其與DNA的結(jié)合[16]。

以上研究支持PPARγ可能通過抑制NF-κB依賴的促炎癥基因的表達(dá)改善臨床癥狀。Ao等[17]證實(shí)了在小鼠的RAW 264.7巨噬細(xì)胞中，PPARγ的表達(dá)明顯上調(diào)，PPARγ的持續(xù)表達(dá)減少了組織的損傷，降低了死亡率，同時(shí)減少了腫瘤壞死因子α的表達(dá)。同樣，Von Knethen和Brilne[18]研究發(fā)現(xiàn)，使用脂多糖或干擾素γ刺激RAW 264.7巨噬細(xì)胞會(huì)誘發(fā)PPARγ與DNA的結(jié)合和轉(zhuǎn)錄活化，這個(gè)過程可以維持2~15 h。在此研究基礎(chǔ)上推斷，某種促炎活化配體可誘發(fā)某種內(nèi)源性PPARγ激活劑或活化劑的產(chǎn)生，它反過來通過自分泌或旁分泌激活PPARγ，激活的轉(zhuǎn)錄因子能夠使細(xì)胞的表型從促炎轉(zhuǎn)化成抗炎。它可通過清除輔酶因子和轉(zhuǎn)錄因子，或者通過抑制釋放促炎性介質(zhì)的信號(hào)通路，或者通過DNA的直接結(jié)合阻礙相關(guān)基因編碼的蛋白(如還原型輔酶Ⅱ氧化酶)的翻譯。在膿毒癥小鼠模型中，內(nèi)毒素性休克不會(huì)誘發(fā)內(nèi)源性PPARγ配體的生成。因此，在膿毒癥的高炎性反應(yīng)階段補(bǔ)償性給予PPARγ激活劑烷二酮類藥物可能是有益的，但是PPARγ除了有抗炎癥的特性外，也能引起細(xì)胞的死亡。

3PPARγ依賴的免疫細(xì)胞凋亡和中性粒細(xì)胞麻痹——膿毒癥的惡化因素

噻唑烷二酮類或花生四烯酸代謝物等 PPARγ興奮劑作用于 PPARγ可使之活化，活化的 PPARγ則可啟動(dòng)免疫細(xì)胞凋亡的發(fā)生。 PPARγ誘導(dǎo)凋亡發(fā)生的多種不同機(jī)制已被研究發(fā)現(xiàn)。在單核細(xì)胞的前體人急性單核細(xì)胞白血病細(xì)胞中，應(yīng)用吡格列酮可通過活化胱天蛋白酶3和胱天蛋白酶9誘導(dǎo)凋亡的發(fā)生，應(yīng)用PPARγ拮抗劑GW9662則可阻斷上述凋亡的發(fā)生[19]。同樣，有兩項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)格列酮可減少失血性休克所致的肝和肺內(nèi)的細(xì)胞凋亡[20-21]。肺內(nèi)細(xì)胞凋亡減少與胱天蛋白酶3活性的明顯降低、磷酸化的促生存激酶Akt的增加有關(guān)[21]。Yamakawa-Karakida等[22]的研究也得到了相似的結(jié)論，應(yīng)用PPARγ激動(dòng)劑15-dPGJ2和曲格列酮誘導(dǎo)的白血病原髓HL-60細(xì)胞的凋亡同樣是經(jīng)過活化胱天蛋白酶3實(shí)現(xiàn)的；另外，該研究還發(fā)現(xiàn)PPARγ誘導(dǎo)HL-60細(xì)胞凋亡還可通過阻斷細(xì)胞因子4的活化，進(jìn)而下調(diào)c-myc的表達(dá)進(jìn)行。相同的機(jī)制在PPARγ誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡的研究中得到了證實(shí)，Padilla等[23]證明PPARγ在原始B細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞中均有表達(dá)，應(yīng)用PPARγ激動(dòng)劑刺激這些細(xì)胞會(huì)誘發(fā)其產(chǎn)生凋亡，然而，沒有PPARγ拮抗劑或PPARγ顯性負(fù)性突變體被用于這項(xiàng)研究證明PPARγ的參與，因此一個(gè)非PPARγ依賴的機(jī)制也不能完全排除。這個(gè)結(jié)論與T細(xì)胞的相關(guān)研究結(jié)果有所不同，PPARγ少量地表達(dá)于靜止的T細(xì)胞，但明顯表達(dá)于活化的T細(xì)胞；在膿毒癥患者外周血的T細(xì)胞中，PPARγ表達(dá)同樣明顯上調(diào)，這些數(shù)據(jù)支持了膿毒癥中PPARγ激活T細(xì)胞可能導(dǎo)致細(xì)胞死亡和伴隨的T細(xì)胞耗竭的假設(shè)[24-25]?；谏鲜鲅芯恐蠵PARγ的表達(dá)結(jié)果，膿毒癥患者的T細(xì)胞對PPARγ誘導(dǎo)的凋亡高度敏感也就不足為奇。在這些實(shí)驗(yàn)中，通過應(yīng)用不改變細(xì)胞活力的PPARα受體激動(dòng)劑WY14643證實(shí)了具有特異性的PPARγ依賴的機(jī)制；另外，在T細(xì)胞中，PPARγ的拮抗劑GW9662抑制了PPARγ誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，進(jìn)一步證實(shí)了這一機(jī)制[24-25]。這些資料也證實(shí)了膿毒癥中T細(xì)胞是怎么樣減少的。T細(xì)胞的減少可能是代償性抗炎反應(yīng)綜合征發(fā)展、二次感染概率增加和病情惡化的原因之一。

在膿毒癥誘發(fā)的免疫反應(yīng)中，中性粒細(xì)胞的重要性已被證實(shí)，且之前的研究發(fā)現(xiàn)活化的中性粒細(xì)胞可表達(dá)PPARγ[26]。在體外實(shí)驗(yàn)中，應(yīng)用PPARγ興奮劑對中性粒細(xì)胞進(jìn)行處理，中性粒細(xì)胞的趨化性明顯降低[27]。進(jìn)一步的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與健康小鼠相比，膿毒癥小鼠體內(nèi)中性粒細(xì)胞的趨化性明顯受抑制，但給予PPARγ拮抗劑處理后，中性粒細(xì)胞的趨化性恢復(fù)到了正常水平[28]。因此，膿毒癥期間中性粒細(xì)胞的游走能力受抑制可能是PPARγ活化所致。另外，PPARγ還會(huì)降低中性粒細(xì)胞相關(guān)黏附分子的表達(dá)和趨化因子受體2的脫敏，最終導(dǎo)致中性粒細(xì)胞麻痹、膿毒癥的炎性反應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大[29]。

4小結(jié)

近來的研究表明,PPARγ的激活可能對膿毒癥的治療有益。它的抗炎癥性質(zhì)能終止膿毒癥的第一階段——前炎癥階段，阻礙了全身性炎癥反應(yīng)的發(fā)生。但是，在膿毒癥的第二階段，如果有二次感染或感染復(fù)發(fā)，它的抗炎作用和免疫麻痹特性可能是有害的。因此，PPARγ激動(dòng)劑治療的不良作用應(yīng)該考慮。PPARγ在膿毒癥發(fā)展中的作用有必要進(jìn)一步研究來證實(shí)。

參考文獻(xiàn)

[1]Vincent JL,Sakr Y,Sprung CL,etal.Sepsis in European intensive care units: results of the SOAP study[J].Crit Care Med,2006,34(2):344-353.

[2]Martin GS.Sepsis, severe sepsis and septic shock: changes in incidence, pathogens and outcomes[J].Expert Rev Anti Infect Ther,2012,10(6):701-706.

[3]Hunter P.Sepsis under siege:a new understanding of sepsis might lead to the development of therapies to treat septic shock[J].EMBO Rep,2006,7(7):667-669.

[4]Schulte W,Bernhagen J,Bucala R.Cytokines in sepsis: potent immunoregulators and potential therapeutic targets--an updated view[J].Mediators Inflamm,2013:165974.

[5]Dhillon SS,Mahadevan K,Bandi V,etal.Neutrophils, nitric oxide,and microvascular permeability in severe sepsis[J].Chest,2005,128(3):1706-1712.

[6]van der Poll T,Levi M.Crosstalk between inflammation and coagulation:the lessons of sepsis[J].Curr Vasc Pharmacol,2012,10(5):632-638.

[7]Wiersinga WJ.Current insights in sepsis: from pathogenesis to new treatment targets[J].Curr Opin Crit Care,2011,17(5):480-486.

[8]Aziz M,Jacob A,Yang WL,etal.Current trends in inflammatory and immunomodulatory mediators in sepsis[J].J Leukoc Biol,2013, 93(3):329-342.

[9]Desvergne B,Michalik L,Wahli W.Transcriptional regulation of metabolism[J].Physiol Rev,2006,86(2):465-514.

[10]Kapadia R,Yi JH,Vemuganti R.Mechanisms of anti-inflammatory and neuroprotective actions of PPAR-gamma agonists[J].Front Biosci,2008,13: 1813-1826.

[11]Diosa-Toro MA,Jaimes BFA,Rugeles LMT,etal.Cells with immunoregulatory properties and their impact in the pathogenesis of sepsis[J].Rev Chilena Infectol,2011,28(6):572-578.

[12]Schmidt MV,Brüne B,von Knethen A.The nuclear hormone receptor PPARγ as a therapeutic target in major diseases[J].Scientific World Journal,2010,10:2181-2197.

[13]Collin M,Thiemermann C.The PPAR-gamma ligand 15-deoxy(delta12,14) prostaglandin J2 reduces the liver injury in endotoxic shock[J].Eur J Pharmacol,2003,476(3):257-258.

[14]Abdelrahman M,Collin M,Thiemermann C.The peroxisome proliferator-activated receptor-gamma ligand 15-deoxyDelta12, 14 prostaglandin J2 reduces the organ injury in hemorrhagic shock[J].Shock,2004,22(6):555-561.

[15]Collin M,Abdelrahman M,Thiemermann C.Endogenous ligands of PPAR-gamma reduce the liver injury in haemorrhagic shock[J].Eur J Pharmacol,2004,486(2):233-235.

[16]Kaplan JM,Cook JA,Hake PW,etal.15-Deoxy-delta(12,14)-prostaglandin J(2) (15D-PGJ(2)), a peroxisome proliferator activated receptor gamma ligand, reduces tissue leukosequestration and mortality in endotoxic shock[J].Shock,2005,24(1):59-65.

[17]Ao C,Huo Y,Qi L,etal.Pioglitazone suppresses the lipopolysaccharide-induced production of inflammatory factors in mouse macrophages by inactivating NF-kappaB[J].Cell Biol Int,2010,34(7):723-730.

[18]Von Knethen AA,Brüne B.Delayed activation of PPARgamma by LPS and IFN-gamma attenuates the oxidative burst in macrophages[J].FASEB J,2001,15(2):535-544.

[19]Bodles AM,Varma V,Yao-Borengasser A,etal.Pioglitazone induces apoptosis of macrophages in human adipose tissue[J].J Lipid Res,2006,47(9):2080-2088.

[20]Zingarelli B,Chima R,O′Connor M,etal.Liver apoptosis is age dependent and is reduced by activation of peroxisome proliferator-activated receptor-γ in hemorrhagic shock[J].Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol,2010,298(1):133-141.

[21]Chima RS,Hake PW,Piraino G,etal.Ciglitazone, a novel inhibitor of lung apoptosis following hemorrhagic shock[J].Int J Clin Exp Med,2010,3(1):1-9.

[22]Yamakawa-Karakida N,Sugita K,Inukai T,etal.Ligand activation of peroxisome proliferator-activated receptor gamma induces apoptosis of leukemia cells by down-regulating the c-myc gene expression via blockade of the Tcf-4 activity[J].Cell Death Differ,2002,9(5):513-526.

[23]Padilla J,Leung E,Phipps RP.Human B lymphocytes and B lymphomas express PPAR-gamma and are killed by PPAR-gamma agonists[J].Clin Immunol,2002,103(1):22-33.

[24]Schmidt MV,Paulus P,Kuhn AM,etal.Peroxisome proliferator-activated receptor γ-induced T cell apoptosis reduces survival during polymicrobial sepsis[J].Am J Respir Crit Care Med,2011,184(1):64-74.

[25]Tautenhahn A,Brüne B,von Knethen A.Activation-induced PPARgamma expression sensitizes primary human T cells toward apoptosis[J].J Leukoc Biol,2003,73(5):665-672.

[26]Greene ME,Blumberg B,McBride OW,etal.Isolation of the human peroxisome proliferator activated receptor gamma cDNA: expression in hematopoietic cells and chromosomal mapping[J].Gene Expr,1995,4(4/5):281-299.

[27]孟晨陽,陳紅光,孟嘯寅,等.重度膿毒癥時(shí)中性粒細(xì)胞遷移能力障礙機(jī)制的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述,2013,19(2):210-213.

[28]Reddy RC,Narala VR,Keshamouni VG,etal.Sepsis-induced inhibition of neutrophil chemotaxis is mediated by activation of peroxisome proliferator-activated receptor-{gamma}[J].Blood,2008,112(10):4250-4258.

[29]Alves-Filho JC,Spiller F,Cunha FQ.Neutrophil paralysis in sepsis[J].Shock,2010,34 Suppl 1:S15-21.

The Research Progress of PPARγ in SepsisMOGui-xi,ZHANGLiang-qing. (DepartmentofAnesthesiology,theAffiliatedHospitalofGuangdongMedicalCollege,Zhanjiang524001,China)

Abstract:Peroxisome proliferator-activated receptor γ(PPARγ) involves in the regulation of sepsis through a variety of mechanisms,affecting the progress of sepsis.On one hand, PPARγ inhibits inflammatory gene expression,such as those for inducible nitric oxide synthase, TNF-α, IL-1β, or inducible cyclooxyge-nase-2, by inhibiting transcription factors and their cofactors,thus preventing them from binding to their cognate binding sites in the promoters of target genes. Therefore, in the hyper-inflammatory phase of sepsis, PPARγ′s significant anti-inflammatory role improves the prognosis of patients with sepsis.On the other hand, PPARγ provokes apoptosis and neutrophil paralysis,which might be helpful in the hyper-inflammatory phase of sepsis.However, during the anti-inflammatory phase,it may increase the chance of a second infection,thus cause worse outcome. Therefore the role of PPARγ in sepsis is still controversial,awaiting further studies to clarify.

Key words:Peroxisome proliferator-activated receptors; Sepsis; Sepsis syndrome; Apoptosis

收稿日期:2013-12-23修回日期:2014-06-09編輯:孫洪芳

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.02.012

中圖分類號(hào):R631.2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)02-0224-03