陳波

類風濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是以關(guān)節(jié)組織慢性炎癥為主要表現(xiàn)的自身免疫?。?-2］，關(guān)節(jié)外的臟器也常常受累。肺有豐富的結(jié)締組織和血液供應(yīng)，肺間質(zhì)病變(interstitial lung disease，ILD)是RA患者常發(fā)生的肺部病變，ILD晚期可因肺纖維化、呼吸衰竭導(dǎo)致預(yù)后不佳，是RA患者的死因之一［3］。

RA合并ILD(RA-ILD)的發(fā)生涉及細胞、細胞因子及細胞外基質(zhì)等因素間的相互作用。隨著對細胞因子研究的深入，細胞因子抑制劑如腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細胞介素-1(IL-1)和IL-6抑制劑在RA的治療中取得了成功，進一步提示細胞因子在RA的發(fā)病中起重要作用。IL-33是2005年新發(fā)現(xiàn)的IL-1家族的細胞因子［4］，人IL-33組成性表達于多種組織的平滑肌細胞和支氣管、小氣道的上皮細胞中。研究證明IL-33可參與炎癥和免疫反應(yīng)，主要通過多種細胞因子和趨化因子，也可以通過調(diào)節(jié)肥大細胞的發(fā)育與功能而增強體內(nèi)的炎癥反應(yīng)。由此推斷IL-33可能參與RA發(fā)病。近幾年研究表明，在一些呼吸系統(tǒng)疾病中IL-33表達水平升高［5］。本研究探討RA-ILD患者血清IL-33表達水平及肺功能等相關(guān)實驗室檢查指標，以期為RA-ILD患者早期發(fā)現(xiàn)提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料病例納入標準:(1)2011年1月至2013年12月我科門診及病房收治的RA患者。(2)RA的診斷標準均符合1987年美國風濕病學會(ACR)的分類診斷標準［6］;RA-ILD患者的診斷參照2000年美國胸科協(xié)會/歐洲呼吸協(xié)會(ATS/ERS)提出的特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(IPF)的臨床診斷標準［7］。(3)臨床病歷資料完整。(4)受試對象已對試驗內(nèi)容知情同意并自愿簽署知情同意書。排除標準:(1)曾患肺結(jié)核或有結(jié)核感染者、支氣管擴張、肺氣腫、肺源性心臟病、結(jié)節(jié)病、肺部腫瘤等呼吸系統(tǒng)疾病者;(2)慢性心、肝、腎功能不全者;(3)其他結(jié)締組織病患者;(4)妊娠及準備妊娠患者;(5)長期吸煙者。

共納入177例RA患者，男43例，女134例，年齡33～75歲，平均(52.9±10.1)歲。其中RA-ILD患者47例，均以肺部高分辨率CT(HRCT)確診［8］，男11例，女36例，年齡41～75歲，平均(56.3±11.2)歲，病程4～32年，平均(11.6±3.7)年。未合并ILD的RA患者130例，其中男32例，女98例，年齡33～71歲，平均(47.1±10.9)歲，病程2～25年，平均(7.8±2.6)年。2組間的性別比例比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法(1)參加試驗者均清晨空腹抽血5 ml，3000 r/min離心5 min分離血清后置于-80℃冰箱凍存，酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)法測定血清IL-33水平。(2)肺功能檢測指標包括肺活量占預(yù)計值百分比(VC%)、用力肺活量占預(yù)計值百分比(FVC%)、最大通氣量占預(yù)計值百分比(MVV%)、1 s用力呼氣容積(FEV1%)及一氧化碳彌散量(DLCO);血氣分析觀察指標包括動脈血氧分壓(PaO2)和動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)。(3)通過免疫比濁法測定C反應(yīng)蛋白(CRP)、類風濕因子(RF)水平;通過魏氏法測定紅細胞沉降率(ESR);通過ELISA法測定抗環(huán)瓜氨酸多肽抗體(ACPA)水平。

1.3 統(tǒng)計學處理應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件包進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料采用率表示，計量資料采用(ˉx±s)表示，組間比較采用兩樣本t檢驗;相關(guān)變量間比較采用Pearson相關(guān)分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 3組血清IL-33水平比較RA組和RA-ILD組的血清IL-33水平分別為:(445.3±21.7)pg/ml和(736.5±33.3)pg/ml。與RA組相比，RA-ILD組血清IL-33水平更高，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

2.2 2組肺功能及血氣分析指標比較與RA患者比較，RA-ILD患者的VC%、FVC%和DLCO均顯著降低(P＜0.05)。見表1。RA-ILD組中，39例(占83.0%)表現(xiàn)為彌散性功能下降，30例(占63.8%)為限制性通氣障礙，17例(占36.2%)為氣道功能受損，7例(占14.9%)為混合性肺功能障礙。RA-ILD組中36例(占76.6%)出現(xiàn)PaO2降低。RA組及RA-ILD組患者pH、PaCO2差異無統(tǒng)計學意義;而RA-ILD組PaO2明顯低于RA組(P＜0.05)。見表2。

2.3 2組ESR、CRP、RF和ACPA水平比較RA-ILD組ESR、CRP、RF和ACPA水平明顯低于RA組(P均＜0.05)。見表3。

表1 2組患者肺功能檢查結(jié)果比較(±s)

表1 2組患者肺功能檢查結(jié)果比較(±s)

注:與RA組比較，*P＜0.05

VC%FVC%MVV%FEV1%DLCO RA組(n=130)92.3±15.695.9±16.988.2±11.392.8±12.488.組別0±15.2 RA-ILD組(n=47)73.4±10.7*84.2±11.4*85.9±9.990.3±9.759.4±11.3*

表2 2組血氣分析指標比較(±s)

表2 2組血氣分析指標比較(±s)

注:與RA組比較，*P＜0.05

組別pHPaO2(mmHg)PaCO2(mmHg)RA組(n=130)43±4 7.33±0.0685±940±3 RA-ILD組(n=47)7.42±0.0771±8*

表3 2組ESR、CRP、RF和ACPA水平比較(±s)

表3 2組ESR、CRP、RF和ACPA水平比較(±s)

注:與RA組比較，*P＜0.05

組別ESR(mm/h)CRP(mg/L)RF(IU/L)ACPA(RU/mL)RA組(n=130)71.0±15.650.1±16.8368.2±126.3157.8±32.1 RA-ILD組(n=47)43.4±10.2*31.2±11.6*115.9±59.4*107.3±29.6*

2.4 血清IL-33與實驗室指標的相關(guān)性分析相關(guān)性分析顯示，血清IL-33水平與RF、ACPA滴度呈正相關(guān)(r=0.90，0.61，P＜0.05);IL-33水平與DLCO水平呈負相關(guān)(r=-0.77，P＜0.05)。血清IL-33水平與ESR、CRP、MVV%、PaO2無相關(guān)性。

3 討論

ILD患者在早期即可出現(xiàn)彌散功能明顯下降，伴隨病情進展可出現(xiàn)明顯的低氧血癥，晚期可出現(xiàn)呼吸衰竭，嚴重時可危及生命。ILD主要為限制性通氣功能障礙，表現(xiàn)為VC%及FVC%降低，隨著病情的進展殘氣量會減少。本研究ILD患者中，39例(占83.0%)表現(xiàn)為彌散功能下降，30例(占63.8%)為限制性通氣障礙，17例(占36.2%)為氣道功能受損，7例(占14.9%)為混合性肺功能障礙。所以，對初診的RA患者行常規(guī)肺功能及動脈血氣分析有助于早期發(fā)現(xiàn)RA-ILD［9-10］。

目前，RA-ILD的發(fā)病機制仍不明確，早期RA-ILD患者肺臟病理改變是肺泡炎，但在RA-ILD患者中，并非所有的患者均有呼吸系統(tǒng)的臨床癥狀，尤其是早期，RA-ILD的臨床漏診率較高。因此亟需尋找早期即能有助于RA-ILD診斷的相關(guān)指標。

近年來IL-1、TNF-α、轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)等細胞因子被認為在RA-ILD發(fā)病機制中意義重大［11］。IL-33是IL-1家族的一個新成員，研究發(fā)現(xiàn)其具有多種免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)，主要參與輔助T細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答、調(diào)節(jié)肥大細胞的功能，還能作為一種核因子在胞核內(nèi)調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄［12-13］。IL-33參與調(diào)控包括RA在內(nèi)的多種慢性炎癥及自身免疫性疾病，其對RA的診斷和評估有一定作用，且IL-33可能是RA治療的新靶點［14］。

有研究表明一些呼吸系統(tǒng)疾病中血清IL-33表達水平升高，但其對ILD的影響及意義目前尚不明確［15］。本研究結(jié)果顯示，RA組、RA-ILD組的血清IL-33水平顯著高于健康對照組，而與RA組相比，RAILD組血清IL-33水平更高，提示血清IL-33可能參與RA的發(fā)病過程。本研究同時發(fā)現(xiàn)IL-33濃度與RF、ACPA水平及肺功能DLCO有顯著相關(guān)性，進一步證實了IL-33可能參與了RA及RA-ILD的發(fā)病過程。

本研究存在幾點不足:(1)本研究的樣本量較小，且為單中心研究;(2)在科研設(shè)計上屬于回顧性研究，難免存在選擇性偏倚;(3)因病例數(shù)原因未設(shè)立單純ILD組。以上不足對結(jié)論的可靠性造成影響，下一步我們將繼續(xù)累積樣本和聯(lián)手其他單位展開更深入的研究。

［1］李博，葉志中，陳雅碩，等.老年起病的類風濕關(guān)節(jié)炎血清中葡萄糖6磷酸異構(gòu)酶的臨床意義［J］.實用老年醫(yī)學，2011，25(5):382-383，387.

［2］李晶，侯曉華.基于系統(tǒng)生物醫(yī)學理論的老年類風濕性關(guān)節(jié)炎的免疫診治［J］.實用老年醫(yī)學，2010，24(3):191-195.

［3］Fischer A，Brown KK.Interstitial lung disease in undifferentiated forms of connective tissue disease［J］.Arthritis Care Res(Hoboken)，2014.Epub ahead of print

［4］Schmitz J，Owyang A，Oldham E，et al.IL-33，an interleukin-1-like cytokine that signals via the IL-1 receptor-related protein ST2 and induces T helper type 2-associated cytokines［J］.Immunity，2005，23(5):479-490.

［5］Girard JP.A direct inhibitor of HMGB1 cytokine［J］.Chem-Biol，2007，14(4):345-347.

［6］Arneh FC，Edworth SM，Bloch DA，et al.The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis［J］.Arthritis Rheum，1988，31(5):315-324.

［7］Demedts M，Costabel U.ATS/ERS international multidisciplinary consensus classification of the idiopathic international pneumonias［J］.Eur Respir J，2002，19(11):794-796.

［8］中華醫(yī)學會風濕病學分會.類風濕關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南［J］.中華風濕病學雜志，2010，14(4):265-270.

［9］趙君.類風濕性關(guān)節(jié)炎中醫(yī)證型與肺間質(zhì)病變關(guān)系的研究［D］.南京:南京中醫(yī)藥大學，2010.

［10］侯杰.現(xiàn)代肺彌漫性疾病學［M］.北京:人民軍醫(yī)出版社，2005:419-420.

［11］Sanada S，Hakuno D，Hiqqins LJ，et al.IL-33 and ST2 comprise a critical biomechanically induced and cardiopro-tective signaling system［J］.Clin Invest，2007，117(6):1538-1549.

［12］Ali S，Huber M，Kollewe C，et al.IL-1 receptor accessory protein is essential for IL-33-induced activation of T lymphocytes and mast cells［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2007，104(47):18660-18665.

［13］Kakkar R，Lee RT.The IL-33/ST2 pathway:therapeutic target and novel biomarker［J］.Nat Rev Drug Discov，2008，7(10):827-840.

［14］Katwa P，Wang X，Urankar RN，et al.A carbon nanotube toxicity paradigm driven by mast cells and the IL-33/ST2 axis［J］.Small，2012，8(18):2904-2912.

［15］Froidevaux-Janin S，Dudler J，Nieod LP，et al.Interstitial lung disease in rheumatoid arthritis［J］.Rev Med Suisse，2011，7(318):2272-2277.