吳嘉鳴，唐宏霞，董陸玲*，馬亞楠，張貴山，楊秀紅

(1.河北省張家口市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北 張家口 075000；2.河北省張家口市橋西區(qū)人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，河北 張家口 075000)

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·論 著·

利拉魯肽與預(yù)混胰島素治療2型糖尿病的效果比較

吳嘉鳴1，唐宏霞1，董陸玲1*，馬亞楠2，張貴山1，楊秀紅1

(1.河北省張家口市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北 張家口 075000；2.河北省張家口市橋西區(qū)人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，河北 張家口 075000)

目的觀察比較胰高血糖素樣肽1類似物利拉魯肽和預(yù)混胰島素降糖方案的臨床療效。方法按照隨機(jī)、對(duì)照研究設(shè)計(jì)方案將2型糖尿病患者40例分為利拉魯肽組及預(yù)混胰島素組各20例；利拉魯肽組皮下注射利拉魯肽，預(yù)混胰島素組給予精蛋白生物合成人胰島素(30R或50R)；觀察2組體質(zhì)量指數(shù)(bodymassindex，BMI)、空腹血糖(fastingplasmaglucose，F(xiàn)PG)、餐后2h血糖(2hplasmaglucose，2hPG)、糖化血紅蛋白(glucatedhaemoglobinA1c，HbA1c)、空腹C肽(fastingconnectingpeptide，F(xiàn)C-P)、餐后2hC肽(2hconnectingpeptide，2hC-P)、收縮壓(systolicbloodpressure，SBP)、舒張壓(diastolicbloodpressure，DBP)、膽固醇(totalcholesterol，TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low-densitylipoprotein-cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high-densitylipoprotein-cholesterol，HDL-C)、三酰甘油(triglyceride,TG)、胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(homeostasismodelassessment-β，HOMA-β)、 胰島素抵抗指數(shù)(homeostasismodelassessmentforinsulinresistance，HOMA-IR)變化和不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果治療前利拉魯肽組和預(yù)混胰島素組各項(xiàng)指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后利拉魯肽組FPG、2hPG、HbA1c、BMI、HOMA-IR、SBP、TG較治療前降低，F(xiàn)C-P、2hC-P、HOMA-β較治療前升高(P<0.05)；治療后預(yù)混胰島素組FPG、2hPG、HbA1c較治療前降低(P<0.05)。治療后利拉魯肽組BMI、HOMA-IR、SBP、TG較預(yù)混胰島素組降低，F(xiàn)C-P、2hC-P、HOMA-β較預(yù)混胰島素組升高(P<0.05)。預(yù)混胰島素組發(fā)生低血糖反應(yīng)5例，均在夜間，進(jìn)食后緩解。利拉魯肽組發(fā)生胃腸道反應(yīng)3例。結(jié)論利拉魯肽除有效降糖外，還在保護(hù)靶器官、改善血管功能、降壓、調(diào)脂等方面有廣闊的應(yīng)用前景。

糖尿病，2型；利拉魯肽；預(yù)混胰島素doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2015.11.019

近年來，2型糖尿病成為臨床常見且重要的慢性代謝性疾病。盡管目前針對(duì)2型糖尿病有包括胰島素在內(nèi)的多種有效的治療藥物，但在臨床工作中仍有一些令臨床醫(yī)生感到棘手的問題，諸如體質(zhì)量增加、頻繁或嚴(yán)重低血糖發(fā)生、長(zhǎng)期大量口服藥物造成胃腸道不適及依從性差、胰島素用量過大等問題。如何選擇安全有效、方便使用的使患者血糖長(zhǎng)期平穩(wěn)達(dá)標(biāo)的治療方案，是臨床醫(yī)生面臨的難題。本研究觀察利拉魯肽與常規(guī)預(yù)混胰島素治療方案的效果及安全性，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年11月—2014年10月河北省張家口市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的2型糖尿病患者40例。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>18歲；②糖化血紅蛋白8%～15%；③入選前經(jīng)飲食控制、運(yùn)動(dòng)控制，應(yīng)用一種或多種口服降糖藥物治療，每種藥物的使用劑量調(diào)整充分，未使用胰島素降糖治療的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①1型糖尿?。虎谔悄虿⊥Y酸中毒、糖尿病高血糖高滲綜合征等糖尿病急性并發(fā)癥；③惡性腫瘤，各種急性感染性疾病，妊娠、哺乳，嚴(yán)重心腦腎等全身重要臟器疾病，胰腺炎；④其他依從性差等影響按療程用藥及監(jiān)測(cè)隨訪的患者。按照隨機(jī)、對(duì)照研究設(shè)計(jì)方案分為利拉魯肽組及預(yù)混胰島素組。其中利拉魯肽組20例，男性12例，女性8例，年齡42～62歲，平均(52.6±6.2)歲，病程(5.5±1.4)年；預(yù)混胰島素組20例，男性11例，女性9例，年齡 37～58歲，平均(51.5±5.9)歲，病程(5.3±1.5)年。2組性別、年齡、病程等基線資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

所有患者入組前均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療 利拉魯肽組皮下注射利拉魯肽，1次/d，起始劑量0.6mg/d，1周后根據(jù)血糖情況調(diào)整劑量至1.2mg/d，根據(jù)患者耐受情況，最大劑量1.8mg/d，觀察12周。預(yù)混胰島素組給予精蛋白生物合成人胰島素(30R或50R)，根據(jù)血糖調(diào)整劑量至血糖平穩(wěn)達(dá)標(biāo)。2組均可在必要時(shí)聯(lián)合二甲雙胍、阿卡波糖維持血糖平穩(wěn)。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察體2組質(zhì)量指數(shù)(bodymassindex，BMI)、空腹血糖(fastingplasmaglucose，F(xiàn)PG)、餐后2h血糖(2hplasmaglucose，2hPG)、糖化血紅蛋白(glucatedhaemoglobinA1c，HbA1c)、空腹C肽(fastingconnectingpeptide，F(xiàn)C-P)、餐后2hC肽(2hconnectingpeptide，2hC-P)、收縮壓(systolicbloodpressure，SBP)、舒張壓(diastolicbloodpressure，DBP)、膽固醇(totalcholesterol，TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low-densitylipoprotein-cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high-densitylipoprotein-cholesterol，HDL-C)、三酰甘油(triglyceride,TG)的變化，低血糖發(fā)生例數(shù)及嚴(yán)重程度，以及胃腸道等不良反應(yīng)發(fā)生情況。根據(jù)FC-P計(jì)算胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(homeostasismodelassessment-β，HOMA-β)=20×FC-P/(FPG-3.5)及胰島素抵抗指數(shù)(homeostasismodelassessmentforinsulinresistance，HOMA-IR)=1.5+FPG×FC-P/2.8。

2 結(jié) 果

治療前利拉魯肽組和預(yù)混胰島素組各項(xiàng)指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后利拉魯肽組FPG、2hPG、HbA1c、BMI、HOMA-IR、SBP、TG較治療前降低，F(xiàn)C-P、2hC-P、HOMA-β較治療前升高(P<0.05)，DBP、TC與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后預(yù)混胰島素組FPG、2hPG、HbA1c較治療前降低(P<0.05)，BMI、FC-P、2hC-P、HOMA-β、HOMA-IR、SBP、DBP、TC、TG與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后利拉魯肽組FPG、2hPG、HbA1c、DBP、TC與預(yù)混胰島素組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，BMI、HOMA-IR、SBP、TG較預(yù)混胰島素組降低(P<0.05)，F(xiàn)C-P、2hC-P、HOMA-β較預(yù)混胰島素組升高(P<0.05)。見表1。

預(yù)混胰島素組發(fā)生低血糖反應(yīng)5例，均在夜間，進(jìn)食后緩解；利拉魯肽組發(fā)生胃腸道反應(yīng)3例，主要表現(xiàn)為惡心、腹脹，未予特殊治療，自行緩解。

組別FPG(mmol/L)治療前治療后2hPG(mmol/L)治療前治療后HbA1c(%)治療前治療后BMI治療前治療后利拉魯肽組 10.00±1.807.33±1.52*14.42±2.418.27±1.26*9.90±1.306.77±1.04*27.61±2.6624.61±2.62*預(yù)混胰島素組9.33±1.297.07±1.00*13.90±3.439.40±2.77*10.06±1.546.69±0.77*26.38±2.8626.81±2.75t 1.3530.6390.5551.6610.3550.2761.4082.590P 0.1840.5270.5820.1050.7240.7840.1670.013組別FC-P(μg/L)治療前治療后2hC-P(μg/L)治療前治療后HOMA-β治療前治療后HOMA-IR治療前治療后利拉魯肽組 1.73±1.202.54±1.06*2.73±1.003.26±0.93*25.66±15.0155.54±33.00*3.32±1.792.40±0.79*預(yù)混胰島素組1.70±1.071.70±1.172.61±1.042.51±1.0629.59±25.2835.93±25.083.43±1.403.58±0.53t 0.0832.3800.3722.3790.6982.1160.2175.547P 0.9340.0230.7120.0230.5540.0410.8300.000組別SBP(mmHg)治療前治療后DBP(mmHg)治療前治療后TC(mmol/L)治療前治療后TG(mmol/L)治療前治療后利拉魯肽組 137.0±19.8122.1±11.3*84.5±13.683.0±12.15.41±0.974.51±0.852.77±1.301.82±0.68*預(yù)混胰島素組136.8±18.6135.6±16.481.7±10.480.2±8.85.27±1.024.94±0.792.72±1.272.42±0.71t 0.0333.0310.7310.8370.4451.6570.1232.730P 0.9740.0040.4690.4080.6590.1060.9030.010

*P<0.05與治療前比較(配對(duì)t檢驗(yàn))

3 討 論

胰高血糖素樣肽1(glucagon-likepeptide-1,GLP-1)是由小腸L細(xì)胞分泌的腸肽類激素，具有多種降糖機(jī)制，如促進(jìn)胰島素分泌，抑制胰高糖素分泌，延緩胃排空，增強(qiáng)肌肉、脂肪等外周組織葡萄糖利用，改善胰島β細(xì)胞功能等[1]。利拉魯肽是生物工程人工合成的胰高血糖素樣肽類似物，將第34位賴氨酸替換為精氨酸，并且在第26位增加16碳棕櫚酰脂肪酸側(cè)鏈。2型糖尿病患者同時(shí)存在胰島β細(xì)胞衰減、α細(xì)胞增生及GLP-1分泌缺陷等病理生理問題，胰高血糖素樣肽可針對(duì)上述病理生理過程，智能化、多靶點(diǎn)作用于神經(jīng)內(nèi)分泌等多個(gè)系統(tǒng)的“全能”降糖方案。本研究結(jié)果顯示，利拉魯肽組治療后HbA1c較治療前下降明顯，與預(yù)混胰島素組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)論一致[2]。

利拉魯肽作為通過多種作用機(jī)制降糖的藥物，可應(yīng)用于糖尿病各個(gè)病程階段[3]。糖尿病患者的胰腺β細(xì)胞凋亡，α細(xì)胞增生活躍，雖然胰島α細(xì)胞無GLP-1受體，但GLP-1可通過作用于胰島δ細(xì)胞抑制生長(zhǎng)抑素及促進(jìn)胰島素分泌，從而抑制胰高糖素分泌[4]。同時(shí)，病程較長(zhǎng)的患者也可從利拉魯肽延緩胃排空及減輕體質(zhì)量等胰腺外效應(yīng)中獲益。研究證實(shí)，病程與利拉魯肽效用無顯著相關(guān)趨勢(shì)[5]。

利拉魯肽區(qū)別于其他降糖藥物的獨(dú)特療效還體現(xiàn)在減輕體質(zhì)量、保護(hù)心血管、減少低血糖發(fā)生率等方面。利拉魯肽能夠減少患者體質(zhì)量，基線BMI越高的患者體質(zhì)量減少越多[6]。研究顯示，利拉魯肽使用劑量達(dá)到1.8mg/d時(shí)，具有較高BMI基線值的患者較低基線值的患者HbA1c降低更顯著，52周后體質(zhì)量降低2.05～3.75kg，呈劑量依賴性，且體質(zhì)量減輕發(fā)生在開始利拉魯肽治療的16周內(nèi)，不會(huì)出現(xiàn)長(zhǎng)期持續(xù)的體質(zhì)量下降。本研究結(jié)果顯示，利拉魯肽組BMI治療后較治療前明顯降低(P<0.05)，而預(yù)混胰島素組治療前后BMI差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且治療后利拉魯肽組BMI低于預(yù)混胰島素組(P<0.05)。

利拉魯肽的延緩胃排空作用可以導(dǎo)致惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)。研究證實(shí)，在隨意進(jìn)餐狀態(tài)下，利拉魯肽劑量為1.8mg/d時(shí)可使平均能量攝入降低18%，說明惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)至少不是造成體質(zhì)量減輕的惟一原因。本研究利拉魯肽組僅有3例出現(xiàn)輕度惡心、嘔吐、腹瀉癥狀，未予特殊處理，繼續(xù)堅(jiān)持用藥后癥狀緩解，無患者因胃腸道反應(yīng)退出試驗(yàn)。

眾所周知，肥胖與心腦血管疾病、高血脂、高血壓等代謝異常疾病有高度相關(guān)性。利拉魯肽減少體質(zhì)量的作用，能夠有效改善胰島素敏感性，降低冠心病、腦梗死、代謝綜合征等一系列疾病的發(fā)病危險(xiǎn)。本研究結(jié)果顯示，利拉魯肽組治療后SBP、TG較治療前下降，且低于預(yù)混胰島素組(P<0.05)。利拉魯肽可能通過減低SBP、TG指標(biāo)，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能，抑制心肌細(xì)胞凋亡，改善心肌功能。低血糖是糖尿病降糖治療中可能出現(xiàn)的棘手問題。臨床觀察證實(shí)，胰島素泵降糖明顯，可減少低血糖發(fā)生率[7]。但胰島素泵在糖尿病患者日常生活中的應(yīng)用受到種種限制，而在LEAD系列研究中，利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍降糖時(shí)低血糖發(fā)生率為0.03～0.09次/人·年。利拉魯肽對(duì)低血糖鉗夾試驗(yàn)中反向調(diào)節(jié)性胰高糖素升高的反應(yīng)無影響，提示利拉魯肽的促胰島素分泌作用及胰高糖素作用均為血糖依賴性。本研究利拉魯肽組患者無嚴(yán)重低血糖發(fā)生。

C肽是與胰島素等分子分泌、釋放入血的，半衰期較胰島素更長(zhǎng)，C肽可作為反映胰腺β細(xì)胞功能的指標(biāo)[8]。本研究利拉魯肽組HOMA-β較預(yù)混胰島素組明顯改善，HOMA-IR減低，提示利拉魯肽可增加胰島素分泌量，改善外周組織胰島素抵抗，與其他研究結(jié)論相一致[9]。利拉魯肽改善胰島功能的機(jī)制可能為：①血糖下降后改善高糖毒性，減輕抑制β細(xì)胞功能；②通過調(diào)節(jié)β細(xì)胞凋亡基因表達(dá)促進(jìn)β細(xì)胞增殖、分化，增加β細(xì)胞數(shù)量；③改善胰島素分泌，改善胰島素原和胰島素比例。

2012年ADA/EASD共識(shí)中首次將胰高血糖素樣肽受體激動(dòng)劑作為二甲雙胍控制不佳時(shí)二線聯(lián)合降糖藥物選擇之一[10]。胰高血糖素樣肽受體廣泛分布在心臟、血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)系統(tǒng)、胰島β細(xì)胞、肌肉、脂肪組織等全身各個(gè)系統(tǒng)，具有多靶點(diǎn)、多效用的生理作用[11]。利拉魯肽除有效降糖外，還在保護(hù)靶器官、改善血管功能、降壓、調(diào)脂等方面有廣闊的應(yīng)用前景。

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(本文編輯：趙麗潔)

2015-05-13；

2015-09-24

吳嘉鳴(1979-),男,河北懷安人,河北省張家口市第一醫(yī)院主治醫(yī)師,醫(yī)學(xué)碩士,從事內(nèi)分泌疾病診治研究。

*通訊作者。E-mail:colorings@sohu.com

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1007-3205(2015)11-1311-04