劉 紅，房朝暉，張倩影，李魁秀，樊小妹，程建新

(1.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院婦瘤科，河北 石家莊 050011;2.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院婦產(chǎn)科，河北 石家莊 050011)

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·論 著·

干細(xì)胞相關(guān)標(biāo)志物Oct-4在宮頸癌組織中的表達(dá)及臨床意義

劉 紅1，房朝暉1，張倩影1，李魁秀1，樊小妹1，程建新2*

(1.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院婦瘤科，河北 石家莊 050011;2.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院婦產(chǎn)科，河北 石家莊 050011)

目的探討干細(xì)胞相關(guān)標(biāo)志物Oct-4在宮頸癌組織中的表達(dá)并分析其在宮頸癌發(fā)生、發(fā)展中的作用和意義。方法選取宮頸癌患者的組織檢查標(biāo)本50例，正常宮頸組織標(biāo)本20例，采用免疫組織化學(xué)法和反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(reversetranscriptionpolymerasechainreaction,RT-PCR)法檢測(cè)正常宮頸組織和不同分化宮頸癌組織Oct-4mRNA的表達(dá)量，比較兩者Oct-4蛋白表達(dá)陽(yáng)性率以及宮頸癌患者在不同病理情況下Oct-4蛋白表達(dá)的陽(yáng)性率。結(jié)果RT-PCR檢測(cè)顯示Oct-4mRNA在宮頸癌組織中的表達(dá)明顯高于正常宮頸組織，免疫組織化學(xué)染色顯示正常宮頸鱗狀上皮組織不表達(dá)Oct-4蛋白，宮頸癌組織中陽(yáng)性表達(dá)率為56.0%(P<0.01)。Oct-4蛋白表達(dá)在宮頸癌患者的不同年齡和不同病理類型之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但在低分化的宮頸癌組織中明顯高于中高分化的宮頸癌組織，在宮頸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者明顯高于臨床治愈者(P<0.01)。結(jié)論Oct-4基因在宮頸癌組織中表達(dá)增加，表達(dá)程度隨著宮頸癌細(xì)胞的分化而降低，可能在宮頸癌放療抵抗中起重要作用。

宮頸癌；Oct-4；放射治療；轉(zhuǎn)移；復(fù)發(fā)doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2015.11.008

宮頸癌是發(fā)病率較高的女性惡性腫瘤之一,約35%的宮頸癌患者在最初治療結(jié)束后3年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[1]，一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)則預(yù)后極差。因此，如何預(yù)防宮頸癌轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)是治療宮頸癌成敗的關(guān)鍵。盡管近年來(lái)在治療宮頸癌方面，放療技術(shù)不斷改進(jìn)，但治愈率并未明顯改善[2]。其主要原因是腫瘤組織抗拒放療。腫瘤干細(xì)胞理論認(rèn)為腫瘤細(xì)胞來(lái)源于腫瘤干細(xì)胞，腫瘤干細(xì)胞具有自我更新、多向分化潛能、抗拒放化療及高致瘤性等特點(diǎn)，是腫瘤生長(zhǎng)、侵襲、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的根源[3-4]。因此，從腫瘤干細(xì)胞的角度深入探索宮頸癌的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)機(jī)制，可以為治療宮頸癌提供新的思路和方法。干細(xì)胞相關(guān)標(biāo)志物Oct-4被認(rèn)為是細(xì)胞全能性的標(biāo)志，用于維持細(xì)胞的多能性狀態(tài)，敲除胚胎干細(xì)胞的Oct-4可導(dǎo)致細(xì)胞的分化及干細(xì)胞特性的消失[5]。研究表明，Oct-4在生殖細(xì)胞來(lái)源及生殖系統(tǒng)以外的惡性腫瘤中均有陽(yáng)性表達(dá)[6]。有學(xué)者認(rèn)為，表達(dá)Oct-4基因的成人干細(xì)胞，在腫瘤發(fā)生過(guò)程中起著重要作用，是導(dǎo)致癌變的一種靶細(xì)胞。由于腫瘤初始形成過(guò)程中某些不可逆基因改變阻止了分化，因而阻止了Oct-4的消失，保留了其超常自我更新的能力，導(dǎo)致無(wú)限制的擴(kuò)增，形成腫瘤[7-8]。但Oct-4蛋白的表達(dá)水平與宮頸癌細(xì)胞的生物行為及臨床病理特征之間的關(guān)系尚不明確，此方面的研究甚少[9]。本研究應(yīng)用免疫組織化學(xué)、反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(reversetranscriptionpolymerasechainreaction,RT-PCR)方法檢測(cè)Oct-4在宮頸癌細(xì)胞和宮頸癌組織中的表達(dá)，探討Oct-4表達(dá)與宮頸癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)系,以期為宮頸癌的治療提供理論基礎(chǔ)，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院提供的資料完整的2008—2010年50例宮頸癌住院放療患者活組織檢查并經(jīng)病理證實(shí)的標(biāo)本。年齡24～82歲，中位年齡53歲，治療前均行全身計(jì)算機(jī)斷層掃描(computedtomography,CT)或正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(positronemissiontomography,PET)檢查，除外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者，其中高分化13例，中分化19例，低分化18例，臨床分期為Ⅱb～Ⅲb期。收集婦科病理檢查中20例非宮頸癌患者的組織檢查標(biāo)本，年齡28～76歲，中位年齡52歲。所有標(biāo)本一分為二：一份置于液氮中，用于提取組織的總RNA，進(jìn)行RT-PCR檢測(cè)目的基因mRNA的表達(dá)水平；另一份放入中性福爾馬林(10%)固定，再經(jīng)石蠟包埋固定后切片，進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色。

1.2 主要試劑 兔源性O(shè)ct-4多克隆抗體(Abcam)；抗兔免疫組織化學(xué)染色試劑盒(北京博奧森生物技術(shù)有限公司)；RNA提取試劑TRIzol(美國(guó)GIBCO公司)；Oct-4、GAPDH引物(上海捷瑞技術(shù)有限公司)。

1.3RT-PCR技術(shù)檢測(cè)Oct-4mRNA的表達(dá) 用Trizol法分別提取宮頸癌組織和正常宮頸組織中的總RNA行RT-PCR。20μL的反應(yīng)體系為：2×UltraSYBRMixture10μL，上游引物(10μL/μm)為0.4μL，下游引物(10μL/μm)為0.4μL，模板(cDNA)為2μL，DEPCddH2O為7.2μL，Total為20μL，所需反應(yīng)條件為95 ° 15s、60min20s，共循環(huán)45次。Oct4基因引物序列：上游為5′-CAGAAGGGCAAGCGATCAAG-3′，下游為5′-GGGCCAGAGGAAAGGACACT-3′，擴(kuò)增產(chǎn)物100bp。以GAPDH基因?yàn)閮?nèi)參照，引物序列：上游為5′-CCTCTGACTTCAACAGCGACAC-3′，下游為5′-TGGTCCAGGGGTCTTACTCC-3′，擴(kuò)增產(chǎn)物174bp。數(shù)據(jù)收集及分析采用Rotor-GeneReal-TimeAnalysisSoftware6.1序列檢測(cè)系統(tǒng)?！鰿t值是每個(gè)樣本目的基因的循環(huán)閾值(Ct)與內(nèi)參Ct的差異，以GAPDH為內(nèi)參基因，采用△Ct(Ct目的-Ct內(nèi)參)法進(jìn)行相對(duì)定量分析，并以2-△Ct×104作為目的基因mRNA的相對(duì)表達(dá)量。

1.4 免疫組織化學(xué)實(shí)驗(yàn) 宮頸癌或組織檢查標(biāo)本采用常規(guī)方法固定包埋和切片。免疫組織化學(xué)采用鏈霉素抗生物素-過(guò)氧化物酶(SP)法，Oct-4抗體濃度為1∶100。正常宮頸鱗狀上皮組織作陰性對(duì)照，PBS取代一抗作為空白對(duì)照，光鏡下觀察Oct-4抗原陽(yáng)性反應(yīng)為位于細(xì)胞核內(nèi)的棕黃色均勻細(xì)顆粒。任意選擇8～10個(gè)高倍視野，選取1 000個(gè)瘤細(xì)胞中陽(yáng)性染色細(xì)胞，陽(yáng)性細(xì)胞率=(陽(yáng)性表達(dá)瘤細(xì)胞數(shù)/1 000)×100%。平均光密度分析應(yīng)用HMIAS-2000型全自動(dòng)彩色圖像分析系統(tǒng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS11.5軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料比較分別采用單因素方差分析和q檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1Oct-4mRNA在正常宮頸組織和宮頸癌組織中的表達(dá) 正常宮頸組織和宮頸鱗癌組織的陽(yáng)性表達(dá)率分別為15.0%(3/20)、66.0%(33/50)，宮頸鱗癌組織Oct-4mRNA陽(yáng)性表達(dá)率明顯高于正常宮頸組織(χ2=14.875，P=0.000)。Oct-4mRNA在宮頸鱗癌組織中的相對(duì)表達(dá)量高于正常宮頸組織，宮頸鱗癌組織中分化和低分化高于高分化，宮頸鱗癌組織低分化又高于中分化(P<0.01)，見表1。

表1 正常宮頸組織與宮頸鱗癌組織Oct-4mRNA表達(dá)量比較

組別例數(shù)Oct-4mRNA正常宮頸組織2042.15±2.32宮頸鱗癌組織高分化1365.60±1.89*宮頸鱗癌組織中分化1986.30±2.14*#宮頸鱗癌組織低分化1899.10±2.32*#△ F2666.547 P0.000

*P<0.01與正常宮頸組織比較 #P<0.01與宮頸鱗癌組織高分化比較 △P<0.01與宮頸鱗癌組織中分化比較(q檢驗(yàn))

2.2Oct-4蛋白在宮頸正常組織和宮頸鱗癌組織中的表達(dá)Oct-4蛋白在宮頸鱗癌細(xì)胞中表達(dá)于核膜上，呈黃色或棕黃色。宮頸癌組織、正常宮頸的Oct-4蛋白陽(yáng)性表達(dá)率分別為56.0%(28/50)和0.0%(0/20)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=18.667，P=0.000)。

2.3Oct-4表達(dá)與宮頸癌臨床病理學(xué)指標(biāo)分析結(jié)果Oct-4在宮頸癌患者不同年齡、不同腫瘤直徑、不同組織分型間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；在病理分級(jí)中，高分化與中分化Oct-4表達(dá)陽(yáng)性率低于低分化(P<0.01)，而中分化與高分化Oct-4表達(dá)陽(yáng)性率之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；宮頸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者Oct-4表達(dá)陽(yáng)性率明顯高于臨床治愈者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

表2 宮頸癌患者在不同病理情況下Oct-4的表達(dá)

*P<0.01與低分化比較(χ2檢驗(yàn))

3 討 論

宮頸癌的轉(zhuǎn)移方式包括直接蔓延、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及血行轉(zhuǎn)移等。肺、腹膜后淋巴結(jié)以及骨是最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位。以放療為主的同步放化療是中晚期宮頸癌的主要治療方法。雖然宮頸癌的放療效果較好，然而仍有近35%的患者在治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，成為宮頸癌患者死亡的主要原因[10]。腫瘤干細(xì)胞是惡性腫瘤中存在的一群數(shù)量極少的腫瘤細(xì)胞，是腫瘤生長(zhǎng)、侵襲、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和抗拒放化療的根源[3]。Singh等[11]認(rèn)為腫瘤干細(xì)胞的多少與腫瘤的惡性程度呈正相關(guān)，即腫瘤干細(xì)胞所占比例越大，惡性程度就越高。

哺乳動(dòng)物在胚胎發(fā)育過(guò)程中受多種基因的調(diào)控，有序地進(jìn)行組織分化和個(gè)體發(fā)育，Oct4基因就是關(guān)鍵基因之一。Oct-4由N端的Pou特異域和C端的Pou同源域構(gòu)成，N端和C端富含羥脯氨酸和酸性殘基的氨基酸，2個(gè)亞區(qū)則由15～56個(gè)氨基酸組成的易變區(qū)連接，通過(guò)結(jié)合ATGCAAAT的八聚體結(jié)構(gòu)域活化相應(yīng)的靶基因。Oct-4是研究發(fā)現(xiàn)最早、也是最重要的維持胚胎干細(xì)胞多潛能性和自我更新的基因。在胚胎發(fā)育早期可使胚胎干細(xì)胞維持未分化狀態(tài),被認(rèn)為是重要的干細(xì)胞標(biāo)志物[12]。Oct-4作為細(xì)胞多能性狀態(tài)的最主要調(diào)節(jié)因子，當(dāng)細(xì)胞未分化時(shí)，Oct-4發(fā)揮著雙重調(diào)節(jié)功能。一方面，它可以維持細(xì)胞的未分化階段；另一方面，也可以使細(xì)胞分化為另一細(xì)胞類型，同時(shí)它還可將已分化完成的體細(xì)胞逆轉(zhuǎn)成為具有強(qiáng)分化潛能的細(xì)胞[13]。此外，Oct-4還可以激活特定的信號(hào)通路對(duì)細(xì)胞增殖分化產(chǎn)生作用，通過(guò)前饋系統(tǒng)、信號(hào)通路等對(duì)多種轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)進(jìn)行調(diào)控[14]。Oct4既可以表達(dá)于胚胎以及生殖細(xì)胞腫瘤中，也可以表達(dá)于非生殖系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞和組織中[15]。Oct-4在非生殖系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞中表達(dá)的現(xiàn)象可能成為干細(xì)胞致癌的一種證據(jù)。研究發(fā)現(xiàn)，Oct-4雖然在腫瘤干細(xì)胞中表達(dá)升高，但在已經(jīng)分化的體細(xì)胞中表達(dá)下調(diào)[16]。在胚胎干細(xì)胞中，敲除Oct-4基因后干細(xì)胞特性也會(huì)隨之喪失[17]。但也有學(xué)者認(rèn)為Oct-4蛋白在非胚胎性腫瘤細(xì)胞系和組織中的表達(dá)可能是假基因和亞型的影響[18]。因此，Oct-4是否在成體腫瘤組織中表達(dá)尚存分歧。

宮頸癌治療后42%～50%的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移癌發(fā)生在治療后1～2年內(nèi)，少數(shù)發(fā)生在治療后4～5年，5年后再發(fā)生則非常少見[19]。我們稱治療結(jié)束5年未復(fù)發(fā)的患者為臨床治愈。因此，本研究分別采用PT-PCR法和免疫組織化學(xué)的方法分析了Oct-4基因和蛋白在宮頸癌組織和正常宮頸組織中的表達(dá)，以及在不同病理特征、放療后出現(xiàn)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)和臨床治愈患者中的表達(dá)狀況，結(jié)果顯示宮頸癌組織中Oct-4基因和蛋白的表達(dá)明顯高于宮頸正常組織(P<0.01)，Oct-4蛋白表達(dá)在患者不同年齡和不同病理類型之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。腫瘤細(xì)胞的分化程度與腫瘤的侵襲能力密切相關(guān)，分化程度越低，其基因結(jié)構(gòu)及表型越接近原始幼稚的干細(xì)胞。本研究結(jié)果顯示，Oct-4陽(yáng)性表達(dá)在宮頸浸潤(rùn)癌的病理組織不同分級(jí)中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，陽(yáng)性率隨宮頸癌組織分化程度降低而增加，提示在低分化癌組織中幼稚干細(xì)胞樣細(xì)胞數(shù)量比高分化癌組織要多；同時(shí)Oct-4在轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)者宮頸癌組織中的表達(dá)明顯高于其在臨床治愈者中的表達(dá)，這提示Oct-4可以作為評(píng)估宮頸鱗癌預(yù)后的有效指標(biāo)。

總之，腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)是一個(gè)異常復(fù)雜的過(guò)程，與許多基因、蛋白及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)宮頸癌組織中干細(xì)胞相關(guān)標(biāo)志物Oct-4的高表達(dá)是癌細(xì)胞抗拒放療的主要原因和易發(fā)生轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素之一。針對(duì)腫瘤干細(xì)胞的靶向治療，有關(guān)Oct-4的研究可能為控制宮頸癌的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)、改善宮頸癌患者的預(yù)后提供新的治療方向。

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(本文編輯：許卓文)

Expression of stem cell gene Oct-4 in cervical cancer and clinical significance

LIUHong1,FANGZhao-hui1,ZHANGQian-ying1,LIKui-xiu1,FANXiao-mei1,CHENGJian-xin2*

(1.Department of Gynecological Tumor,the Fourth Hospital of Hebei Medical University,Shijiazhuang 050011,China;2.Department of Obstetrics and Gynecology,the Fourth Hospital of Hebei Medical University,Shijiazhuang 050011,China)

ObjectiveToexploretheexpressionofstemcellgeneOct-4incervicalcancer,andevaluateitsrelationshipwithpathologicalcharacteristicsandprognosisofcervicalcancer.MethodsFiftyparaffinsamplesofcervicalcancertissuesand20casesofnormalcervicaltissuespecimenswereobtained.Immunohistochemicalmethodandreversetranscriptionpolymerasechainreatction(RT-PCR)methodwereusedtodetectmRNAexpressionandOct-4proteinpositiverateinthenormalcervicaltissueanddifferentdifferentiationofcervicalcancertissueandOct4positiverateofproteinexpressionunderthedifferentpathologicalconditions.ResultsRT-PCRdetectionshowedthatOct-4mRNAexpressionincervicalcancertissuewassignificantlyhigherthanthatofnormalcervicaltissue(P<0.01).ImmunohistochemicalstainingshowedthatOct-4innormalcervicalsquamousepithelialtissuewasnegative,butthepositiverateincervicalcancerwas56.0%(P<0.01).Oct-4proteinexpressioninpatientswithdifferentagesandpathologicaltypesshowednostatisticalsignificance(P>0.05).But,Oct-4proteininpoorlydifferentiatedcervicalcancergroupwassignificantlyhigherthanthatinhighdifferentiationofcervicalcancertissue(P<0.01).Oct-4proteininpatientswithrecurrenceandmetastasisofcervicalcancerwassignificantlyhigherthanthatofclinicallycuredpatients(P<0.01).ConclusionOct-4incervicalcancerisincreasedanddownregulatedduringcelldifferentiation.AbnormalexpressionofOct-4proteinplaysanimportantroleinradioresistanceofcervicalcancer.

cervicalcancer；Oct-4;recurrence；metastasis；radiotherapy

2015-08-07；

2015-09-14

河北省科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(14277770D)

劉紅(1972-)，女， 河北威縣人，河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士研究生，從事婦科腫瘤診治研究。

*通訊作者。E-mail:jianxin_cheng@263.net

R

A

1007-3205(2015)11-1267-04