何東初，余遞鏵

(廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院，湖北 武漢 430070)

風痹方聯(lián)合柳氮磺胺吡啶治療活動期強直性脊柱炎的臨床研究

何東初，余遞鏵

(廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院，湖北 武漢 430070)

[摘要]目的 觀察風痹方聯(lián)合柳氮磺胺吡啶(SASP)治療強直性脊柱炎(AS)的臨床療效及安全性，并探討DKK-1在AS患者外周血中的表達及其臨床意義。方法 將64例AS患者隨機分為對照組32例和試驗組32例。對照組給予云克治療，試驗組給予SASP加中藥風痹方治療，治療3個月后統(tǒng)計并比較2組的療效，觀察2組治療前后Schober試驗、指地距(FFD)、強直性脊柱炎疾病活動指數(BASDAI)、CRP、ESR、DKK-1的變化情況及不良反應發(fā)生情況。結果 試驗組的中醫(yī)證候療效總有效率顯著高于對照組，且治療后試驗組Schober、FFD、BASDAI、CRP、ESR、DKK-1改善情況均優(yōu)于對照組(P均<0.05)。試驗組不良反應發(fā)生率顯著低于對照組(P<0.05)。結論 風痹方聯(lián)合SASP治療AS療效顯著，且不良反應發(fā)生率低。

風痹方；強直性脊柱炎；安全性；柳氮磺胺吡啶

強直性脊柱炎(AS)是慢性進行性炎癥性疾病，以侵犯中軸關節(jié)為主，最終導致骨強直。本病多發(fā)于16～30歲青年人，我國AS的發(fā)病率約為0.3%[1]，致殘率高。AS的病因至今未明確，遺傳、感染、免疫、內分泌及環(huán)境等各種因素都可能與疾病相關。2013年5月—2014年1月筆者觀察了風痹方聯(lián)合柳氮磺胺吡啶治療AS患者的療效及對C反應蛋白(CRP)、血沉(ESR)、DKK-1的影響，現(xiàn)將結果報道如下。

1 臨床資料

1.1診斷標準

1.1.1 西醫(yī)診斷標準 參照1984年修訂的AS紐約標準：①下腰背痛持續(xù)至少3個月，活動后疼痛改善，休息不減輕；②腰椎在前后和側屈方向活動受限；③胸廓活動度小于同年齡和性別的正常值；④單側骶髂關節(jié)炎Ⅲ～Ⅳ級，或雙側骶髂關節(jié)炎Ⅱ～Ⅳ級。當患者具備④并符合①②③條中的任何一條即可確診為AS。

1.1.2 中醫(yī)證候診斷標準 參照《中醫(yī)新藥臨床研究指導原則》關于AS(濕熱痹阻型)癥狀制定。主癥：脊背、骶髂關節(jié)疼痛，腰脊活動受限，四肢關節(jié)紅腫熱痛，晨僵，低熱，目赤腫痛。次癥：身體困重，口干不欲飲，大便干，小便黃。舌脈：舌紅，苔黃膩，脈滑數。

1.2 納入標準 ①入選病例符合上述西醫(yī)及中醫(yī)診斷標準；②年齡在16～70歲，男女不限；③6個月之內未使用激素及其他免疫抑制劑者；④完善相關體格檢查及實驗室檢查；⑤知情同意，志愿受試，并簽署相關知情同意書。

1.3 一般資料 選擇我院中西醫(yī)結合科門診及住院的符合納入標準并順利完成研究的AS患者64例，采用隨機原則分為2組：試驗組32例，男27例，女5例；年齡18～63(33.2±12.77)歲；病程(51.9±58.82)個月(1個月～20年)。對照組32例，男28例，女4例；年齡16～70(32.9±13.44)歲；病程(61.9±69.66)個月(1個月～26年)。2組性別、年齡、病程比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.4 治療方法 對照組給予云克4支(200 mg/支)1次/d×10 d/月靜滴+SASP 500 mg 3次/d口服；試驗組給予SASP 500 mg 3次/d+中藥風痹方[防己10 g、威靈仙20 g、土茯苓30 g、青風藤30 g、蒼術15 g、黃柏15 g、芍藥20 g、桂枝10 g、知母10 g、忍冬藤30 g、乳香10 g、全蝎(制)3 g、沒藥10 g、延胡索10 g、牛膝15 g、甘草15 g，每日1劑]口服。2組均以3個月為1個療程。

1.5 觀察指標 ①療效性指標：Schober試驗、指地距(FFD)、強直性脊柱炎疾病活動指數(BASDAI)、中醫(yī)證候評分。②實驗室指標：CRP、ESR、DKK-1采用ELISA試劑盒檢測。③骶髂關節(jié)磁共振分級。0級：無炎癥改變；Ⅰ級：骨髓局限性脂肪堆積和/或≤2處侵蝕和/或局限性軟骨下硬化；Ⅱ級：中度脂肪堆積和/或>2處無融合的侵蝕和/或中度軟骨下硬化；Ⅲ級：普遍脂肪堆積和/或嚴重軟骨下硬化，關節(jié)間隙假性擴大和/或輕度部分強直；Ⅳ級：肯定強直。④安全性指標：血尿便常規(guī)、肝腎功能。上述指標在試驗開始前及1個療程結束后各統(tǒng)計1次，如試驗中患者出現(xiàn)不良反應應根據情況全面加查安全性指標并記錄。

1.6 療效判定標準 參照2002年《中醫(yī)新藥臨床研究指導原則》關于AS分級量化標準制定，分為無、輕、中、重4級，主癥分別記0，2，4，6分，次癥分別記0，1，2，3分，舌脈不計分。臨床治愈：治療后中醫(yī)證候完全消失或基本消失，證候積分減少95%以上；顯效：中醫(yī)證候較前明顯改善，證候積分減少70%以上；有效：中醫(yī)證候較前部分好轉，證候積分減少30%以上；無效：中醫(yī)證候較前無明顯變化甚至加重，證候積分減少不足30%。以治愈+顯效+有效計算總有效率。

2 結 果

2.12組中醫(yī)證候療效比較 治療后試驗組的中醫(yī)證候療效有效率顯著高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療后中醫(yī)證候療效比較 例(%)

注：①與對照組比較，P<0.05。

2.2 2組治療前后相關指標比較 2組治療前Schober、FFD、BASDAI、CRP、ESR、DKK-1比較差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；2組治療后各指標均較治療前明顯改善(P均<0.05)，且試驗組各指標改善情況均優(yōu)于對照組(P均<0.05)。見表2。

2.3 2組治療前后骶髂關節(jié)磁共振分級比較 2組治療前骶髂關節(jié)磁共振分級比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。2組治療后骶髂關節(jié)磁共振分級無明顯變化，2組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

2.4 2組不良反應發(fā)生情況 研究期間，試驗組出現(xiàn)惡心不適1例，給予對癥處理后恢復正常。對照組出現(xiàn)肝功能異常2例，白細胞減少1例，胃腸道不適4例，給予對癥處理后恢復正常。上述患者均堅持完成1個療程治療。試驗組不良反應發(fā)生率明顯低于對照組(P<0.05)。

表2 2組治療前后相關指標比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

表3 2組治療前后骶髂關節(jié)磁共振分級比較 例

3 討 論

AS患者骨結構改變主要包括炎癥所致骨侵蝕、骨侵蝕處由纖維組織修復及修復的組織被骨化3個過程。有文獻報道DKK-1阻滯劑可以預防腫瘤壞死因子介導的成骨細胞功能損傷和破骨細胞活動增強而使腫瘤壞死因子轉基因小鼠免受骨的炎癥破壞[4]。Uderhardt等[5]通過對小鼠關節(jié)炎模型的研究發(fā)現(xiàn)，使用DKK-1抗體阻斷小鼠關節(jié)腔內DKK-1使骨侵蝕和破骨細胞數量顯著減少，并且顯著促進了X型膠原蛋白的表達和肥厚性軟骨細胞的形成。Heiland等[6]研究顯示不伴有韌帶骨贅形成的AS患者血清DKK-1水平更高。說明阻斷DKK-1使Wnt信號增強繼而使新骨形成增加。Daoussis等[7]研究發(fā)現(xiàn)AS患者血清中DKK-1的含量顯著高于健康者，DKK-1作為一個骨量的調節(jié)者，在骨量減少時表達增高而在骨量較高時表達較低。這可能是由于高DKK-水平抑制了Wnt/β-catenin通路而使新骨的形成減少所致。Daoussis等[8]利用Jurkat T細胞研究血清中DKK-1的功能，發(fā)現(xiàn)AS血清中DKK-1的功能減低。Diarra等[9]用功能性ELISA研究證實AS患者血清中DKK-1和LRP5/6的結合能力下降。

AS活動期多見關節(jié)腫脹熱痛明顯，不能行走，舌質紅，苔白膩或黃膩，脈滑數，這些都是體內濕熱之邪作祟的外在表現(xiàn)。濕熱之邪，或因外感六淫邪氣而受，或因過食肥甘厚味而生，或年輕體盛體內陽氣亢旺之時，風寒濕邪從之而化或郁久而化。其在活動期AS的發(fā)病過程中占據重要地位，濕熱瘀毒膠結，郁滯腎臟和督脈是活動期AS的主要病機。另外AS活動期患者免疫功能亢進。現(xiàn)代藥理研究表明，清熱解毒除濕通絡藥能抗炎，調節(jié)免疫，抑制抗體產生等，治療活動期AS能取得理想療效。風痹方所用藥物中防己、威靈仙、土茯苓和青風藤為君藥，有清熱解毒、利濕除痹之功；黃柏清熱瀉火解毒，蒼術燥濕健脾，兩藥共用有二妙散之意，奏清熱燥濕之效。于靜等[10]研究顯示，黃柏和蒼術合用能改善關節(jié)炎動物炎癥指標(IL-1、TNF-α)等，這對清除AS的感染誘因，抑制免疫反應，減輕炎癥滲出，抑制肉芽組織及韌帶骨贅形成，阻止病情進展有很大作用。全蝎搜風通絡、竄筋透骨，治療頑痹；乳香、沒藥活血散瘀止痛，能抑制成纖維細胞增殖，調節(jié)機體免疫功能。芍藥、桂枝、甘草有“外證得之調營衛(wèi)，內證得之和陰陽”的功效，配牛膝補肝腎強筋骨，緩急止痛。諸藥合用，共收祛濕通絡止痛、調節(jié)免疫、抗菌、改善循環(huán)等功效，多靶點、多環(huán)節(jié)發(fā)揮作用。本研究結果顯示，試驗組總有效率高于對照組，治療后Schober、FFD、CRP、ESR、DKK-1改善情況均優(yōu)于對照組，且不良反應發(fā)生率低于對照組。提示風痹方聯(lián)合SASP治療AS療效好，風痹方可能在一定程度上改善DKK-1的功能及其總的生物學效應。進一步結合對DKK-1的下游產物的研究有可能進一步闡釋其在AS中的意義。

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10.3969/j.issn.1008-8849.2015.25.031

R593.23

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1008-8849(2015)25-2817-03

2014-04-05