劉 勇

(湖北省恩施州民族醫(yī)院,湖北 恩施 445000)

川芎嗪聯(lián)合霧化吸入布地奈德治療特發(fā)性肺纖維化療效觀察

劉 勇

(湖北省恩施州民族醫(yī)院,湖北 恩施 445000)

目的 探討川芎嗪聯(lián)合霧化吸入布地奈德治療特發(fā)性肺纖維化(IPF)的臨床療效。方法 將70例確診為IPF患者隨機分為2組。對照組35例采用氧療、祛痰、霧化吸入布地奈德治療，治療組35例在對照組治療的基礎(chǔ)上給予川芎嗪治療。治療3個月后觀察2組臨床療效，并記錄治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。結(jié)果 治療組反應(yīng)良好率明顯高于對照組 (P<0.05)；2組治療后呼吸困難癥狀、肺功能指標、血氣指標以及HRCT肺部主要征象均較治療前明顯改善(P均<0.05)，而且治療組的呼吸困難評分，F(xiàn)VC%、FEV1%、TLC%、VC%、DLCO%以及p(O2)、p(A-a)(O2)均較對照組明顯改善(P均<0.05)，但2組p(CO2)、Sa(O2)以及HRCT評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。2組均未見骨質(zhì)疏松性骨折、電解質(zhì)紊亂、全身性嚴重感染以及明顯肝腎功能損害。結(jié)論 川芎嗪聯(lián)合霧化吸入布地奈德治療IPF療效顯著，值得臨床推廣應(yīng)用。

特發(fā)性肺纖維化；川芎嗪；霧化吸入;布地奈德

特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)的病變局限于肺部，可引起彌漫性肺纖維化，導(dǎo)致肺功能損害和呼吸困難，在特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(idiopathic interstitial pneumonia, IIP)中最常見，占47%～71%[1]。IPF患者會出現(xiàn)不同程度的低氧血癥，肺容量降低，導(dǎo)致呼吸困難，而且疾病呈進行性，發(fā)展迅速，最終會導(dǎo)致呼吸衰竭。目前IPF尚無特效治療藥，常采用糖皮質(zhì)激素口服治療，療程一般為6個月，而長期應(yīng)用激素的不良反應(yīng)明顯，患者依從性差。霧化吸入布地奈德能夠在局部發(fā)揮較強的抗炎作用，與激素受體親和力強，具有半衰期短、體內(nèi)代謝快、無蓄積以及不良反應(yīng)少等優(yōu)點。川芎嗪為臨床常用的中藥制劑，能有效緩解IPF患者的病情。2007年4月—2012年11月，筆者采用川芎嗪聯(lián)合霧化吸入布地奈德治療IPF患者35例，取得較好效果，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇上述時期本院收治確診的IPF患者70例， IPF診斷參考文獻[2]。排除結(jié)締組織病、職業(yè)病、藥物等病因引起的肺纖維化者，伴有結(jié)核病、支氣管哮喘、支氣管擴張癥等其他呼吸系統(tǒng)疾病以及合并有心血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病者?；颊邫z查前均未使用糖皮質(zhì)激素及其他免疫抑制劑。將IPF患者隨機分為2組：對照組35例，男28例，女7例；年齡40～73 (53.6±11.7)歲。治療組35例，男29例，女6例；年齡38～75 (55.8±12.9)歲。2組患者性別、年齡、實驗室檢查、血氣分析、肺功能、HRCT檢查等比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 對照組予布地奈德氣霧劑(魯南貝特制藥有限公司, 國藥準字H20030987)吸入治療，每次吸入0.5 mg，3次/d，連用4周，然后減量為2次/d，連用8周，同時給予擴張支氣管、化痰、吸氧等常規(guī)治療，合并肺部感染者給予抗生素；治療組在對照組治療基礎(chǔ)上給予川芎嗪注射液(國藥集團容生制藥有限公司, 國藥準字H20057041)80 mg加入生理鹽水250 mL中靜脈滴注，1次/d，治療12周。

1.3 觀察指標 ①患者臨床癥狀、體征改善情況。② 治療前后肺功能指標(FVC、FEV1、FEV1/FVC、MVV、TLC、VC、DLCO，均以占預(yù)計值百分比表示)、血氣分析指標[p(O2)、p(CO2)、Sa(O2)以及p(A-a)(O2)]。肺功能采用Master Screen肺功能儀檢測，血氣分析采用血氣分析儀檢測。③ 治療前后臨床呼吸困難評分，參考Watters等[3]建議的計分法。④治療前后胸部HRCT評分。胸部HRCT圖像各征象分類描述以及征象累及范圍的量化方法評分參考文獻[4]。HRCT采用Philips 64排螺旋CT機檢測。⑤治療前后血尿常規(guī)、心電圖、肝腎功能等檢查，并記錄治療過程中的不良反應(yīng)。肝腎功能指標采用貝克曼全自動生化分析儀檢測。

1.4 療效評定標準 反應(yīng)良好和反應(yīng)差的標準參考中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會制定的《特發(fā)性肺(間質(zhì))纖維化診斷和治療指南(草案)》擬定[5]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件包進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以率表示，比較采用2檢驗。計量資料采用s表示，采用t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床療效比較 治療組反應(yīng)良好25例占71%，反應(yīng)差10例；對照組反應(yīng)良好18例占51%，反應(yīng)差17例。治療組反應(yīng)良好率明顯高于對照組(P<0.05)。

2.2 2組治療前后呼吸困難評分比較 2組治療后呼吸困難評分均較治療前明顯改善(P均<0.05)，且治療組改善程度明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后呼吸困難困難評分比較,分)

注：①與治療前比較，P<0.05;②與對照組比較，P<0.05。

2.3 2組治療前后血氣分析指標比較 2組治療后p(O2)、p(CO2)、Sa(O2)和p(A-a)(O2)均較治療前明顯改善(P均<0.05)，且治療組p(O2)和p(A-a)(O2)改善程度明顯優(yōu)于對照組(P均<0.05)，2組p(CO2)和Sa(O2)改善程度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。見表2。

表2 2組治療前后血氣分析指標比較

注：①與治療前比較，P<0.05;②與對照組比較，P<0.05;1mmHg=0.133 kPa。

2.4 2組治療前后肺功能指標比較 2組治療后FVC%、FEV1%、TLC%、VC%以及DLCO%均較治療前明顯改善(P均<0.05)，且治療組改善程度明顯優(yōu)于對照組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后肺功能指標比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.5 2組治療前后胸部HRCT評分比較 2組治療后肺部磨玻璃影、網(wǎng)格影、蜂窩肺征象評分及HRCT總評分均較治療前明顯降低(P均<0.05)，但2組間治療前后比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。見表4。

2.6 2組不良反應(yīng)情況 對照組出現(xiàn)水腫3例，高血壓1例，高血糖1例，口腔感染1例，骨痛1例；治療組出現(xiàn)水腫2例，高血壓2例，消化道出血2例，抑郁1例。2組患者對癥治療后均緩解，未影響后續(xù)治療。2組均未發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折、電解質(zhì)紊亂、全身性嚴重感染，未見明顯的肝腎功能損害。2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表4 2組治療前后胸部HRCT主要征象評分比較,分)

注：①與治療前比較，P<0.05。

3 討 論

IPF是一種原因不明的間質(zhì)性肺疾病，以彌漫性肺泡炎癥、肺泡單位結(jié)構(gòu)紊亂和肺纖維化為主要病理改變[6]。IPF發(fā)病分為肺間質(zhì)炎癥改變及隨后的肺纖維化2個階段。早期炎癥反應(yīng)能夠促進間質(zhì)細胞的活化和浸潤細胞釋放細胞因子(腫瘤壞死因子、趨化細胞因子和黏附細胞因子等)，導(dǎo)致炎性單核細胞進一步聚集；纖維化階段的炎性細胞和間質(zhì)細胞(成纖維細胞與成肌纖維細胞)分泌的生長因子、白細胞介素與基質(zhì)金屬蛋白酶協(xié)同作用，參與肺組織及血管的修復(fù)、重構(gòu)，最終導(dǎo)致肺纖維化的發(fā)生[7]。IPF呈進行性、基本不可逆的病理改變，IPF患者病死率高達65%[8]。研究表明，大量的細胞因子、肺泡內(nèi)皮和上皮細胞損傷、Th1/Th2/Treg失衡、成纖維細胞活化和增殖、成肌纖維細胞分化、ECM調(diào)節(jié)失衡、細胞信號通路等均參與IPF發(fā)病機制及其纖維化的發(fā)生和發(fā)展[9-11]。

目前，治療IPF常用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、細胞毒藥物和抗纖維化制劑，其中糖皮質(zhì)激素是治療肺纖維化的主要藥物，其能抑制活化的巨噬細胞和淋巴細胞，抑制炎癥反應(yīng)和免疫過程，減輕肺泡炎癥，修復(fù)斷裂的基底膜，抵制成纖維細胞分化增殖，延緩肺纖維化的進程[12-13]。由于處于肺纖維化階段，肺泡和終末細支氣管被纖維組織代替，肺毛細血管閉塞或微血栓形成，改變氣體交換的微環(huán)境，到達肺間質(zhì)局部的藥物濃度低，需要長期用藥。而長期使用糖皮質(zhì)激素會出現(xiàn)嚴重的不良反應(yīng)，患者的依從性差，難以堅持治療療程，限制了糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用。同長期口服糖皮質(zhì)激素相比，局部霧化吸入給藥能使藥物直接沉積于肺泡，不需經(jīng)過毛細血管滲透而直接作用于肺泡上皮組織，肺內(nèi)局部的藥物濃度高，與受體結(jié)合發(fā)揮較強的局部抗炎作用，可抑制炎癥細胞的遷移和活化以及細胞因子的生成和炎癥遞質(zhì)的釋放，達到抗炎、抗纖維化的作用。霧化吸入糖皮質(zhì)激素具有用藥劑量小、局部耐受性好、作用直接、迅速、全身不良反應(yīng)少等優(yōu)點[14]。

布地奈德是非鹵化新型糖皮質(zhì)激素，脂溶性強，其非特異性抗炎及抑制變態(tài)反應(yīng)強度明顯高于地塞米松、氫化可的松、丙酸倍氯米松[15]。布地奈德霧化吸入后以氣霧形式沉積在肺泡，沉積率高，直達病變部位，與激素受體親和力高，能夠在肺組織局部形成較高的藥物濃度，作用直接而且起效迅速，從而發(fā)揮強大的抗炎活性；而且半衰期短，體內(nèi)滅活快，血漿濃度低而且無蓄積，藥物應(yīng)用劑量較少，還能夠避免對非病變部位的影響，具有局部抗炎作用強、療效好、不良反應(yīng)小、患者依從性好等優(yōu)點。

川芎嗪是中藥制劑，可保護巨噬細胞膜結(jié)構(gòu)，抑制人成纖維細胞分裂、增殖，并促進其凋亡，提高其分泌的膠原酶活性；其還可以降低血漿內(nèi)皮素含量，通過調(diào)節(jié)TXA2、PGI2平衡抑制膠原生成，抑制體外培養(yǎng)成纖維細胞及大鼠肺纖維化組織中Ⅰ、Ⅲ型前膠原的mRNA表達[16-17]。川芎嗪不僅能提高機體的免疫功能以及白細胞介素-3活性，還能提高超氧化物歧化酶(SOD)活性，有效清除體內(nèi)的自由基，降低脂質(zhì)過氧化程度，減輕肺組織損傷；另外，川芎嗪還可解除肺毛細血管痙攣，改善肺泡及肺間質(zhì)血液循環(huán)，降低肺動脈高壓，減少滲出，改善肺彌散功能，促進局部炎性滲出的吸收，控制纖維組織增生[18-20]。因此，川芎嗪對肺纖維化有一定的治療作用。

本研究結(jié)果表明，治療組臨床療效明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)；治療后2組呼吸困難評分、肺功能、血氣分析以及HRCT肺部主要征象評分均較治療前明顯改善(P均<0.05)，而且治療組呼吸困難評分，F(xiàn)VC%、FEV1%、TLC%、VC%、DLCO%以及p(O2)、p(A-a)(O2)均較對照組改善更加明顯(P均<0.05)。且2組均未見骨質(zhì)疏松性骨折、電解質(zhì)紊亂、全身性嚴重感染以及明顯的肝腎功能損害。

綜上所述，川芎嗪聯(lián)合霧化吸入布地奈德治療IPF能夠明顯改善患者的臨床癥狀、肺功能、血氣指標以及肺部征象，臨床效果好，不良反應(yīng)小，值得臨床推廣應(yīng)用。

[1] 陸再英,鐘南山. 內(nèi)科學(xué)[M]. 7版. 北京: 人民衛(wèi)生出版社,2007:101-103

[2] 陳灝珠,林果為. 實用內(nèi)科學(xué)[M]. 13版. 北京:人民衛(wèi)生出版社,2009:1820-1826

[3]WattersLC，KingTE,SchwarzMI,etal.Aclinical,radiographic,andphysiologicscoringsystemforthelongitudinalassessmentofpatientswithidiopathicpulmonaryfibrosis[J].AmRevRespirDis,1986,133(1):97-103

[4] 疏欣楊,韓春生,楊道文,等. 肺痿沖劑方治療肺腎兩虛，氣虛血瘀型特發(fā)性肺纖維化臨床觀察[J]. 世界中醫(yī)藥,2014,9(8):983-986

[5] 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會. 特發(fā)性肺(間質(zhì))纖維化診斷和治療指南(草案)[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志,2002,25(7):387-389

[6] 江愛桂,盧慧宇,段德軍.N-乙酰半胱氨酸聯(lián)用甲強龍治療特發(fā)性肺纖維化的療效觀察[J]. 實用臨床醫(yī)藥雜志,2009,13(15):69-70

[7] 劉紅栓,李志軍. 特發(fā)性肺纖維化發(fā)病機制和治療的研究進展[J]. 臨床肺科雜志,2010,15(12):1774-1776

[8]BrownKK,RaghuG.Medicaltreatmentforpulmonaryfibrosis:currenttrends,concepts,andprospects[J].ClinChestMed,2004,25(4):759-772

[9] 朱毅. 從細胞角度理解特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的發(fā)病機制[J/CD]. 中華肺部疾病雜志：電子版,2014,7(4):444-447

[10]WynnTA.FibroticdiseaseandtheT(H)1/T(H)2paradigm[J].NatRevImmunol,2004,4(8):583-594

[11]FernandezIE,EickelbergO.Newcellularandmolecularmechanismsoflunginjuryandfibrosisinidiopathicpulmonaryfibrosis[J].Lancet,2012,380(9842):680-688

[12]HyzyR,HuangS,MyersJ,etal.Acuteexacerbationofidiopathicpulmonaryfibrosis[J].Chest,2007,132(5):1652-1658

[13] 班健. 特發(fā)性肺纖維化的治療進展[J]. 臨床肺科雜志,2011,16(9):1432-1434[14] 朱立勤,高文遠,李敬永. 肺纖維化治療方案及療效分析[J]. 中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2009,29(15):1310-1312

[15] 徐月清. 布地奈德混懸液霧化吸入治療特發(fā)性肺纖維化臨床觀察[J]. 吉林醫(yī)學(xué),2010,31(32):5759-5760

[16] 張海嘯,史載祥，賈海忠,等. 川芎嗪對成纖維細胞及TGβ/Smads信號傳導(dǎo)的影響[J]. 北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2007,30(4):252-255

[17] 侯杰,戴令娟,黃妹,等. 川芎嗪、丹參治療大鼠肺纖維化對Ⅰ、Ⅲ型前膠原基因表達的影響[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志,1999,22(1):43-45

[18] 黃燕玲. 川芎嗪注射液治療特發(fā)性肺纖維化30例臨床觀察[J]. 河北中醫(yī),2010,32(9):1395-1396

[19] 張高峰,趙士弟,李佳,等. 川芎嗪對內(nèi)毒素誘導(dǎo)大鼠急性肺損傷的保護作用[J]. 蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2014,39(8):997-1000

[20] 王望平. 川芎嗪治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化療效觀察[J]. 山東中醫(yī)雜志,2007,26(3):167

Clinical effect of ligustrazine combined with inhaled budesonide on idiopathic pulmonary fibrosis

LIU Yong

(National Hospital of Enshi Prefecture, Enshi 445000, Hubei, China)

Objective It is to investigate the clinical effect of ligustrazine combined with inhaled budesonide on idiopathic pulmonary fibrosis (IPF). Methods 70 patients with IPF were randomly divided into two groups. 35 patients were allocated into control group treated with comprehensive treatment of oxygen therapy, expectorant and inhaled budesonide, while 35 patients were allocated into treatment group treated with ligustrazine on the basis of the treatment therapy applied to control group. Both groups were treated for three months and the side reactions were recorded in the treatment process. Results The well effective rate of treatment group was significantly higher than that in the control group (P<0.05). The dyspnea symptom, lung function indexes, blood gas indexes and main signs of lung by HRCT in both groups had been significantly improved after treatment (allP<0.05). The scores for dyspnea symptom, lung function indexes, such as, FVC%, FEV1%, TLC%, VC%, DLCO% andp(O2) andp(A-a)(O2) in treatment group were improved more markedly compared with control group(allP<0.05), but there was no significant difference inp(CO2),Sa(O2), and HRCT scores between the two groups(allP>0.05). Osteoporotic fractures, electrolyte disorder, severe systemic infections, liver and kidney serious dysfunction were not found in both groups during treatment. Conclusion Ligustrazine combined with inhaled budesonide has a good curative effect on IPF, which is worthy of clinical popularization and application.

idiopathic pulmonary fibrosis; ligustrazine; atomized inhalation; budesonide;

劉勇，男，主治醫(yī)師，主要從事呼吸病的臨床研究。

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.23.009

R

A

1008-8849(2015)23-2536-04

2015-01-05