王娥娥，孫凡龍，魏文亭，姜亞軍,2

(1. 南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210029；2. 江蘇省中醫(yī)院，江蘇 南京 210029)

含水蛭的中成藥干預(yù)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的Meta分析

王娥娥1，孫凡龍1，魏文亭1，姜亞軍1,2

(1. 南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210029；2. 江蘇省中醫(yī)院，江蘇 南京 210029)

目的 系統(tǒng)評價(jià)含水蛭的中成藥治療頸動(dòng)脈粥樣硬化的療效，為臨床應(yīng)用提供依據(jù)。方法 計(jì)算機(jī)檢索CochraneLibrary、美國國立醫(yī)學(xué)圖書館(PubMed)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫等數(shù)據(jù)庫，Google學(xué)術(shù)搜索，文種不限，檢索時(shí)限均從各庫建庫起截止2014年11月30日，由2名評價(jià)者獨(dú)立評價(jià)并交叉核對納入研究質(zhì)量后，對納入的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)，并用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共納入14個(gè)隨機(jī)對照試驗(yàn)，共1 418例患者。研究結(jié)果顯示含水蛭的中成藥聯(lián)合或不聯(lián)合他汀類藥物的治療組在降低頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中層厚度(CIMT)、頸動(dòng)脈斑塊Crouse積分、斑塊面積方面均優(yōu)于單獨(dú)使用他汀類對照組(P均<0.01)。含水蛭的中成藥聯(lián)合或不聯(lián)合他汀類藥物的治療組胃腸道反應(yīng)發(fā)生率與對照組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；含水蛭的中成藥聯(lián)合他汀類藥物的治療組肝腎功能異常發(fā)生率與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療組僅予含水蛭的中成藥時(shí)，肝腎功能異常的發(fā)生率低于對照組(P=0.04)。結(jié)論 含水蛭的中成藥聯(lián)合或不聯(lián)合他汀類藥物治療頸動(dòng)脈粥樣硬化，在降低CIMT、斑塊積分及斑塊面積方面均優(yōu)于單獨(dú)使用他汀類藥物，且不增加不良事件(胃腸道反應(yīng)、肝腎功能異常)的發(fā)生；其中含水蛭的中成藥與他汀類藥物相比，肝腎功能異常的發(fā)生率明顯降低。但納入RCT質(zhì)量均較低，該結(jié)論還需更多設(shè)計(jì)合理、高質(zhì)量、大樣本的研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

頸動(dòng)脈粥樣硬化；水蛭； 水蛭素；他汀類；Meta分析

頸動(dòng)脈粥樣硬化(Carotid Atherosclerosis，CAS)是引起心腦血管事件的重要原因，日益引起重視。CAS作為全身動(dòng)脈硬化的窗口，可反映全身動(dòng)脈硬化的情況。臨床上對于動(dòng)脈硬化有多種學(xué)說，目前各項(xiàng)研究比較支持“內(nèi)皮損傷學(xué)說”，認(rèn)為動(dòng)脈硬化是動(dòng)脈對內(nèi)皮內(nèi)膜損傷做出的炎癥-纖維增生性反應(yīng)的結(jié)果[1]。動(dòng)脈硬化受累動(dòng)脈多從內(nèi)膜開始病變，先后有各種病變，并合并存在。祖國醫(yī)學(xué)上沒有“動(dòng)脈粥樣硬化”這一病名，主要是根據(jù)具體的癥狀命名，其病機(jī)目前以“痰濁”“瘀毒”致病多見[2]，通過整體辨病與辨證相結(jié)合，臨床上常使用含水蛭的中成藥，多可達(dá)到滿意結(jié)果。水蛭功效破血、逐瘀通經(jīng)，《本草乘雅半偈》[3]指出水蛭“主力逐惡血瘀血，力破血癥積聚”?！夺t(yī)學(xué)衷中參西錄》[4]：水蛭“為其原為噬血之物，故善破血；為其氣腐，其氣味與瘀血相感召，不與新血相感召，故但破瘀血而不傷新血”。水蛭唾液腺中的水蛭素、肝素、抗血栓素均有抗凝血作用，其提取物有抗血栓形成和溶栓作用[5-6]。由于水蛭味咸、苦、有小毒，水煎中藥味道較差，有效成分胃腸道吸收差，故臨床上常用含水蛭的中成藥，如腦心通膠囊、通心絡(luò)膠囊、脈血康膠囊等，這些藥物不僅有降脂、抗血小板聚集作用，還可在保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、抑制血管平滑肌細(xì)胞異常增生等多個(gè)環(huán)節(jié)上起作用[7-10]。本研究探討了含水蛭的中成藥聯(lián)合或不聯(lián)合他汀類藥物治療頸動(dòng)脈粥樣硬化6個(gè)月后的療效，旨在為頸動(dòng)脈粥樣硬化的治療提供更多的參考依據(jù)。

1 研究資料

1.1納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)，文種不限。

1.1.2 研究對象 ①所有病例均經(jīng)頸動(dòng)脈B超診斷為CAS；②常規(guī)服用阿司匹林；③病程中未使用抗栓、抗凝等制劑或其他活血化瘀中成藥；④無嚴(yán)重心、肝、腎等重要臟器功能異常；⑤病程6個(gè)月。

1.1.3 干預(yù)措施 治療組干預(yù)措施為含水蛭的中成藥聯(lián)合或不聯(lián)合他汀類，對照組干預(yù)措施為他汀類。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中層厚度(Carotid Intima-MediaThickness,CIMT)、斑塊Crouse積分、斑塊面積、不良事件發(fā)生情況。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非隨機(jī)對照試驗(yàn)；②研究對象基線資料不一致，無可比性；③無本研究關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)；④無數(shù)據(jù)或不能獲取全文；⑤病例總數(shù)<50例；⑥含水蛭的中成藥非口服，而經(jīng)其他途徑使用；⑦院內(nèi)制劑或自制中成藥。

1.3 檢索策略 由2名評價(jià)員獨(dú)立檢索Cochrane Library、美國國立醫(yī)學(xué)圖書館(PubMed)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫等數(shù)據(jù)庫有關(guān)內(nèi)容，所有數(shù)據(jù)庫均檢索至2014年11月30日。檢索詞為Carotid Atherosclerosis、Shuizhi、Leech、Hirudin、頸動(dòng)脈粥樣硬化、水蛭、水蛭素。檢索采用自由詞與主題詞相結(jié)合的方式，并根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫調(diào)整檢索詞，適當(dāng)擴(kuò)大范圍檢索，所有檢索策略經(jīng)過多次預(yù)檢索后確定。

1.4 文獻(xiàn)篩選和資料提取 按照所制定的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，由2名評價(jià)者對檢出文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，然后再對符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取。交叉核對納入實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，對有分歧而難以確定其是否納入實(shí)驗(yàn)，通過討論并由第3位評價(jià)者決定是否納入。提取資料包括：①一般資料。符合納入、排除標(biāo)準(zhǔn)病例的一般情況。②研究特征。研究對象基線治療可比性及干預(yù)措施情況。③效應(yīng)指標(biāo)及其數(shù)據(jù)。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 根據(jù)Cochrane Handbook 5.1版對隨機(jī)對照試驗(yàn)的質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，評價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量，包括隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、不完整資料、說明選擇性報(bào)道結(jié)果。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均差(standardized mean difference，SMD)；計(jì)數(shù)資料采用比值比(odds ratio，OR)或相對危險(xiǎn)度(ralative ratio，RR)。顯著性水準(zhǔn)設(shè)計(jì)為α=0.05、95%可信區(qū)間(confidence interal,CI)。當(dāng)各研究不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)(I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型分析；若存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)(I2≥50%)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并，結(jié)果用森林圖顯示。

2 結(jié) 果

2.1檢索結(jié)果 檢索數(shù)據(jù)庫共得到文獻(xiàn)758篇，其中CNKI 695篇，VIP 5篇,萬方5篇，PubMed 52篇，Cochrane library 1篇。去重后閱讀全文后初篩出90篇，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入14篇，共1 418例患者。納入研究的一般資料見表1。

2.2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià) 根據(jù)Cochrane Reviewers Handbook 5.1.0隨機(jī)對照試驗(yàn)質(zhì)量評價(jià)6條標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價(jià)。 納入的14個(gè)RCTs均在國內(nèi)進(jìn)行，其質(zhì)量評價(jià)具體見表2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 含水蛭的中成藥聯(lián)合或不聯(lián)合他汀類治療CAS療效分析

2.3.1.1 CIMT CIMT是動(dòng)脈斑塊增加及心腦血管事件發(fā)生的有效預(yù)測指標(biāo)[25]。所納入文獻(xiàn)中有12篇[11-17，19-21，23-24]文章均報(bào)道了CIMT情況，共有1 292例患者，其中治療組718例，對照組574例。各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.000 01,I2=89%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型；各研究間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性可能與各研究基礎(chǔ)疾病相關(guān)。其Meta分析結(jié)果示：與對照組相比，含水蛭的中成藥聯(lián)合或不聯(lián)合他汀類治療CAS，降低CIMT療效優(yōu)于對照組[SMD=-0.89,95%CI(-1.23,-0.55),P<0.000 01]。當(dāng)治療組為含水蛭的中成藥聯(lián)合他汀類時(shí)，降低CIMT療效優(yōu)于對照組[SMD=-1.21,95%CI(-1.65,-0.77),P<0.000 01]，且優(yōu)于單獨(dú)使用含水蛭的中成藥；當(dāng)治療組為含水蛭的中成藥時(shí)，降低CIMT療效亦優(yōu)于對照組[SMD=-0.27,95%CI(-0.48,-0.05),P<0.000 01]。見圖1。

表1 納入研究的一般資料

表2 納入研究的RCTs質(zhì)量評價(jià)

2.3.1.2 頸動(dòng)脈斑塊Crouse積分 頸動(dòng)脈斑塊積分均采用Crouse法計(jì)算，所納入文獻(xiàn)中有7篇[11，13-14，16-17，22，24]文章報(bào)道了斑塊積分，由于吳建峰[11]所報(bào)道病例基礎(chǔ)疾病為腦梗死，其報(bào)道與其他4篇文獻(xiàn)報(bào)道之間有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故行Meta分析時(shí)予以排除。余下6篇文章，共有584例患者，其中治療組355例，對照組229例，各研究間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.21,I2=27%)，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果示：與對照組相比，含水蛭的中成藥聯(lián)合或不聯(lián)合他汀類藥物治療CAS，降低斑塊Crouse積分療效優(yōu)于對照組[SMD=-0.36,95%CI(-0.51,-0.21),P<0.000 01]。當(dāng)治療組為含水蛭的中成藥聯(lián)合他汀類藥物時(shí)，降低斑塊Crouse積分療效優(yōu)于對照組[SMD=-0.54,95%CI(-0.76,-0.31),P<0.000 01]，且優(yōu)于單獨(dú)使用含水蛭的中成藥；當(dāng)治療組為含水蛭的中成藥時(shí)，降低斑塊Crouse積分療效優(yōu)于對照組[SMD=-0.21,95%CI(-0.41,-0.01),P=0.04]。見圖2。

圖1 2組CIMT標(biāo)準(zhǔn)化均差比較

2.3.1.3 斑塊面積 B超查雙側(cè)頸總動(dòng)脈、頸動(dòng)脈分叉部、頸內(nèi)動(dòng)脈起始部，并分別測量每個(gè)斑塊的3條直徑，選擇數(shù)值最大的兩條徑線作為長、寬，相乘計(jì)算得斑塊面積。所納入文獻(xiàn)中有3篇[12，15，21]文章報(bào)道了斑塊面積，共有406例患者，其中治療組206例，對照組200例，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.04,I2=69%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果示：與對照組相比，含水蛭的中成藥聯(lián)合他汀類治療CAS，降低斑塊面積療效優(yōu)于對照組[SMD=-0.65,95%CI(-1.11,-0.19),P=0.006]。見圖3。

圖2 2組頸動(dòng)脈斑塊Crouse積分標(biāo)準(zhǔn)化均差比較

圖3 2組斑塊面積標(biāo)準(zhǔn)化均差比較

2.3.2 不良反應(yīng)

2.3.2.1 胃腸道反應(yīng) 所納入研究中有6篇[13-14，17，20，22，24]文獻(xiàn)報(bào)道了胃腸道反應(yīng)的發(fā)生，共594例，其中治療組355例，對照組239例。含水蛭的中成藥聯(lián)合或不聯(lián)合他汀類組胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率為13.24%，對照組為8.79%；當(dāng)治療組為含水蛭的中成藥時(shí)，其胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率為9.42%，對照組為10.99%。各研究間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.65,I2=0)，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果示：含水蛭的中成藥聯(lián)合或不聯(lián)合他汀類藥物治療組胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.22,95%CI(0.82,1.82),P=0.32]。當(dāng)治療組為含水蛭的中成藥聯(lián)合他汀類藥物時(shí)，胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.66,95%CI(0.96,2.89),P=0.07]；當(dāng)治療組為含水蛭的中成藥時(shí)，胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.86,95%CI(0.47,1.55),P=0.61]。見圖4。

圖4 2組胃腸道反應(yīng)發(fā)生率比較

2.3.2.2 肝腎功能異常 所納入研究中有6篇[12-14，17，23-24]文獻(xiàn)報(bào)道了肝腎功能異常的發(fā)生，共814例，其中治療組476例，對照組338例。含水蛭的中成藥聯(lián)合或不聯(lián)合他汀類組肝腎功能異常的發(fā)生率為6.09%；對照組為5.32%；當(dāng)治療組為含水蛭的中成藥時(shí)，其肝腎功能異常發(fā)生率為4.04%，對照組為9.57%。各研究間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.20,I2=28%)，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果示：含水蛭的中成藥組肝腎功能異常的發(fā)生率與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.97,95%CI(0.60,1.56),P=0.90]。當(dāng)治療組為含水蛭的中成藥聯(lián)合他汀類藥物時(shí)，肝腎功能異常的發(fā)生率與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.96,95%CI(0.96,3.80),P=0.06]；當(dāng)治療組為含水蛭的中成藥時(shí)，肝腎功能異常的發(fā)生率低于對照組[RR=0.97,95%CI(0.60,1.56),P=0.04]。見圖5。

圖5 2組肝腎功能異常發(fā)生率比較

3 討 論

CAS不僅僅是單獨(dú)的一個(gè)疾病，同時(shí)也是缺血性卒中的重要危險(xiǎn)因素，根據(jù)2007年韓國改良TOAST分型，大動(dòng)脈粥樣硬化性卒中占所有缺血性卒中的40%～50%，另外，占缺血性卒中20%～30%的小血管卒中的發(fā)病也與CAS相關(guān)[26]。近年來，外科介入的興起使動(dòng)脈狹窄性疾病看到了曙光，但最終內(nèi)科治療貫穿治療的全過程[27]，因西醫(yī)內(nèi)科治療比較有限，不能滿足需要，中藥或中藥復(fù)方防治CAS展現(xiàn)出美好的前景，并通過中藥復(fù)方多方位、多靶點(diǎn)的作用特點(diǎn),定能對CAS起到一定的干預(yù)作用[28]。

本Meta分析結(jié)果顯示：含水蛭的中成藥聯(lián)合或不聯(lián)合他汀類藥物者治療CAS，6個(gè)月后，IMT、斑塊積分及斑塊面積改善情況均優(yōu)于單獨(dú)使用他汀類藥物者，且不增加不良反應(yīng)(胃腸道反應(yīng)、肝腎功能異常)的發(fā)生；其中含水蛭的中成藥不聯(lián)合他汀類藥物者與單獨(dú)使用他汀類藥物者相比，其肝腎功能異常的發(fā)生率明顯降低。

近年來，CAS發(fā)生及病理機(jī)制比較支持“內(nèi)皮損傷學(xué)說”，內(nèi)皮損傷又與炎癥因子密切相關(guān)[29]。含水蛭的中藥對于一些炎癥反應(yīng)具有抑制作用，遺憾的是所納入的文獻(xiàn)中僅龍亦武等[12]、段博等[24]提到了干預(yù)措施對于超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)的影響。含水蛭的中藥對于一些炎癥反應(yīng)的抑制作用，希望能有更多的研究去驗(yàn)證。但也有研究不支持hs-CRP是斑塊的炎癥標(biāo)志物這一說法，且表明hs-CRP更可能是亞臨床全身性炎癥表現(xiàn)，但有助于判斷心腦血管疾病的進(jìn)展[30]。

本文選擇治療6個(gè)月后相關(guān)因素分析，具有一定的局限性。有Meta分析得出結(jié)果：對于CAS患者，大約2年內(nèi)科治療才考慮減少或停止藥物[31]。由于報(bào)道≥1年病程的文獻(xiàn)比較少，無法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。此外，除段博等[24]報(bào)道了心腦血管事件發(fā)生情況外，其余文獻(xiàn)未見報(bào)道。陳志等[32]和張福娟等[33]研究表明含水蛭的中成藥如通心絡(luò)膠囊、腦心通膠囊等具有預(yù)防心腦血管疾病發(fā)生、改善心腦血管疾病癥狀的作用，所以分析心腦血管疾病等不良事件的發(fā)生有重要意義。

本研究納入的14個(gè)RCTs質(zhì)量均為B級，且所有研究均在國內(nèi)進(jìn)行；其次，所有納入的研究未提及樣本量估算的依據(jù)，很多研究樣本量較小，這將導(dǎo)致檢驗(yàn)效能低。由于納入研究的質(zhì)量和數(shù)量有限，降低了本系統(tǒng)評價(jià)的證據(jù)強(qiáng)度，故本系統(tǒng)評價(jià)的結(jié)論僅供臨床實(shí)踐與研究參考。

綜上所述，含水蛭的中成藥干預(yù)CAS具有良好的療效，且具有很大前景及潛力，但仍需大量的實(shí)驗(yàn)及臨床工作去驗(yàn)證、發(fā)掘，同時(shí)需要進(jìn)一步大樣本、多方位、多中心隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)來證明。

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Meta-analysis of the effect of proprietary Chinese medicine containing Leech on carotid atherosclerosis

WANG Ee1, SUN Fanlong1, WEI Wenting1, JIANG Yajun1,2

(1.Nanjing University of Traditional Chinese Medicine, Nanjing 210029, Jiangsu, China; 2.Jiangsu Province Hospitol of Traditional Chinese Medicine, Nanjing 210029, Jiangsu, China)

Objective It is to evaluate the effect of proprietary Chinese medicine containing leech with or without statins on carotid atherosclerosis(CAS) by Meta-analysis. Methods The Cochrane Library, PubMed, CBM, CNKI, VIP, and Wanfang Data from the time that the database was built to November 30,2014 were searched. Randomized controlled trials (RCTs) in any language were included. Two researchers extracted date and assessed literature quality separately, and made a meta-analysis by RevMan 5.3 software. Results 14 RCTs involving 1418 patients entered the inclusion criteria. The Meta-analysis showed that: compared with the control group (simple treated with statins), treatment group (treated with proprietary Chinese medicine containing leech with or without Statins) had thinker carotid intima-media thickness (CIMT), less CAS Crouse scores and smaller plaque area (allP<0.01). There was no statistical difference in terms of the occurrences of adverse effects, such as gastrointestinal disturbance and dysfunction of liver and kidney between the control group and treatment group treated with proprietary Chinese medicine containing leech with statins(allP>0.05). However, it seemed that the rate of the dysfunction of liver and kidney in those with proprietary Chinese medicine containing leech without statins was lower(P=0.04). Conclusion The therapy with proprietary Chinese medicine containing leech with or without statins for CAS had better effects in decreasing CIMT, atherosclerosis scores and area without increase of side effects such as gastrointestinal disturbance and dysfunction of liver and kidney; Compared with statins, proprietary Chinese medicine containing leech had a lower occurrence of dysfunction of liver and kidney. However, because of lower quality of RCT selected, further study were need to identify this conclusion by more clinical trials of rational design and high quality study.

carotid atherosclerosis; leech; hirudin; statins; Meta-analysis

王娥娥，女，在讀研究生，研究方向?yàn)橹形麽t(yī)結(jié)合臨床腦血管研究。

姜亞軍，E-mail：yajun1962@163.com

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.23.004

R

A

1008-8849(2015)23-2519-05

2015-02-01