向 茜,郭 燕,白云霞,張 弦,張永新,楊 才,李勇軍,李萬碧
(昆明醫(yī)科大學第五附屬醫(yī)院/紅河州滇南中心醫(yī)院,云南 個舊 661000)
2型糖尿病患者高尿酸血癥與糖尿病腎病關系研究
向 茜,郭 燕,白云霞,張 弦,張永新,楊 才,李勇軍,李萬碧
(昆明醫(yī)科大學第五附屬醫(yī)院/紅河州滇南中心醫(yī)院,云南 個舊 661000)
目的 探討2型糖尿病(T2DM)患者中高尿酸血癥與T2DM及2型糖尿病腎病(T2DKD)的關系。方法 選取T2DM患者217例,根據(jù)男性和絕經(jīng)后女性血尿酸≥420μmol/L、絕經(jīng)前女性血尿酸≥360μmol/L,將其分成正常尿酸(NUA)組135例及高尿酸血癥(HUA)組82例;根據(jù)尿白蛋白/肌酐比(ACR)及血肌酐(SCr)值分為ACR<30μg/mg正常蛋白尿(DKD0)組82例,ACR≥30~300μg/mg微量白蛋白尿(DKD1)組56例,ACR≥300μg/mg大量蛋白尿(DKD2)組32例,ACR≥300μg/mg且SCr>115μmol/L腎衰竭(DKD3)組45例。比較NUA組和HUA組臨床資料及血尿酸、ALB、肌酐清除率(Ccr)、HUA患病率在DKD各組中的差異。結果 217例T2DM患者中HUA患病率為37.79%,133例T2DKD患者中HUA患病率為50.38%。HUA組患者年齡、體質(zhì)量、空腹C肽、三酰甘油、ACR、血尿酸水平高于NUA組(P均<0.05),而DBP、空腹血糖、白蛋白、糖化血紅蛋白、Ccr、HDL-C水平低于NUA組(P均<0.05)。血尿酸及HUA患病率在DKD0組、DKD1組、DKD2組及DKD3組依次遞增(P均<0.05);ALB、Ccr在DKD0組、DKD1組、DKD2組及DKD3組依次遞減(P均<0.05)。多因素線性回歸分析結果顯示T2DM患者Ccr與ACR、年齡、尿素氮、Cr、尿酸呈負相關,與體質(zhì)量正相關(P<0.01)。結論T2DM及T2DKD患者中HUA患病率均較高。HUA可能參與和加速了T2DM患者腎功能的下降和DKD的發(fā)生、發(fā)展。
高尿酸血癥;2型糖尿?。惶悄虿∧I??;慢性腎臟??;腎衰竭
糖尿病腎病(diabetic kidney disease,DKD)是慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)的重要病因,在2型糖尿病(Type 2diabetes mellitus,T2DM)患者中患病率約為34.7%[1],是致殘致死率高的嚴重并發(fā)癥,其發(fā)病機制復雜且不完全清楚,帶來診斷及針對性治療的困難。高尿酸血癥(HUA)作為糖尿病(DM)慢性并發(fā)癥的危險因素和預告因子,在DM及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展中可能存在重要影響[2]。本研究通過對217例T2DM患者的臨床資料進行分析,旨在探討HUA與T2DKD之間的關系,以期為T2DKD的診治提供策略,現(xiàn)報道如下。
1.1一般資料 選取2012年10月—2014年10月在我院內(nèi)分泌科住院的臨床資料齊全、來自個舊地區(qū)的T2DM患者217例(DM組),均為漢族,男111例,女106例;年齡19~87歲;病程1個月~30年。 均符合1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)提出的DM診斷標準。排除既往有其他腎臟疾病、肝臟疾病者,服用影響尿酸排泄的藥物如別嘌呤醇、苯溴那隆、利尿劑和吡嗪酰胺等者,合并DM急性并發(fā)癥、急性感染、發(fā)熱、自身免疫病、腫瘤等影響尿酸代謝的疾病者。DKD診斷標準:有較長期的DM病史,臨床上出現(xiàn)蛋白尿、DM眼底改變,排除高血壓及其他腎病。按照2010年美國DM學會(ADA)的DM診治指南,根據(jù)尿白蛋白/肌酐比值(urinary albumin to creatinine ratios,ACR)及血肌酐(Cr)值,將217例T2DM患者分為4個亞組:ACR<30μg/mg正常蛋白尿(DKD0)組82例,ACR≥30~300μg/mg微量白蛋白尿(DKD1)組56例,ACR≥300μg/mg大量蛋白尿(DKD2)組32例,ACR≥300μg/mg且SCr>115μmol/L腎衰竭(DKD3)組45例。根據(jù)男性和絕經(jīng)后女性血尿酸(UA)≥420μmol/L、絕經(jīng)前女性血UA≥360μmol/L為高尿酸血癥[3],將217例T2DM患者分為正常尿酸(NUA)組135例及高尿酸血癥(HUA)組82例。
1.2 資料采集 包括年齡、性別、身高、體質(zhì)量、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)。使用自動生化分析儀檢測空腹血糖(FBG)、空腹C肽(FCP)、口服75g無水葡萄糖或100g饅頭餐后2h血糖(2hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、白蛋白(ALB)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、尿素氮(BUN)、Cr、UA,計算ACR及肌酐清除率(Ccr)。
2.1T2DM患者中HUA患病率 217例T2DM患者中HUA 82例(37.79%),其中男40例,女42例。133例T2DKD患者中HUA 67例(50.38%),其中男33例,女34例。
2.2 NUA組及HUA組臨床資料比較 HUA組年齡、體質(zhì)量、FCP、lnBUN、lnCr、TG、UA、ACR高于NUA組(P均<0.05),而DBP、ALB、FBG、HbA1c、Ccr、HDL低于NUA組(P<0.05),其余指標組間比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表1。
表1 NUA組及HUA組臨床資料比較
組別Ccr/(mL/min)lnBUNlnCrTC/(mmol/L)TG/(mmol/L)HDL/(mmol/L)LDL/(mmol/L)UA/(μmol/L)ACR/(μg/mg)NUA組94.47±41.251.72±0.514.26±0.714.92±1.292.37±1.731.06±0.292.93±1.08302.15±64.71292.65±78.14HUA組46.00±42.99①2.41±0.70①5.30±1.10①4.89±2.04①2.59±2.04①1.02±0.38①2.70±1.00486.56±89.85①1087.11±997.29①
注:①與NUA組比較,P<0.05;1mmHg=0.133kPa。
2.3 DKD各組UA、ALB、Ccr比較 UA在DKD0組、DKD1組、DKD2組、DKD3組間呈漸進性增加趨勢(P均<0.05)。ALB及Ccr在DKD0組、DKD1組、DKD2組、DKD3組間呈漸進性降低趨勢。 DKD0組及DKD1組ALB高于DKD2組及DKD3組(P均<0.05),但DKD0組、DKD1組及DKD2組、DKD3組組間比較差異無統(tǒng)計學意義。Ccr各組間比較差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)。見表2。
2.4 T2DM患者中DKD各組HUA患病率比較 DKD0組HUA 15例(17.86%),DKD1組HUA 17例(30.36%),DKD2組HUA 16例(50.00%),DKD3組HUA 34例(75.56%),DKD組患者HUA患病率為50.38%,高于T2DM患者總體HUA患病率及DKD0組HUA患病率(P均<0.01)。DKD0組、DKD1組、DKD2組、DKD3組HUA患病率依次遞增,組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)。
2.5 Ccr與相關因素的多元線性回歸分析 以Ccr為因變量,以性別、年齡、DM、體質(zhì)量、SBP、DBP、ALB、FBG、2hPG、HbA1c、FCP、Cr、BUN、TC、TG、HDL、LDL、UA、ACR為自變量進行多元線性回歸分析,結果顯示Ccr與ACR、年齡、BUN、Cr、體質(zhì)量、UA相關(P<0.01或P<0.05)。見表3。
表2 DKD各組UA、ALB、Ccr比較
注:①與DKD0組比較,P<0.05;②與DKD1組比較,P<0.05;③與DKD2組比較,P<0.05。
表3 Ccr與相關因素的多元線性回歸分析
血UA升高是嘌呤代謝紊亂、尿酸產(chǎn)生過多或清除減少的結果。隨著生活方式的改變,HUA目前已成為常見并危害公共健康的代謝性疾病。流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)HUA在我國普通人群中患病率為10%以上,與糖尿病患病率相當,其中沿海地區(qū)和經(jīng)濟發(fā)達地區(qū)HUA患病率在20%以上,接近歐美發(fā)達國家水平,并呈現(xiàn)年輕化趨勢[4]。T2DM患者是HUA的危險人群。既往研究發(fā)現(xiàn)我國T2DM人群中HUA的患病率為13.6%~49.72%[5-8]。本研究發(fā)現(xiàn)在217例T2DM患者中,HUA患病率為37.79%,其中男性患病率為36.04%,女性患病率為39.62%。在133例T2DKD患者中,HUA患病率為50.38%,其中男性患病率為52.38%,女性患病率為48.57%,顯示在T2DM和T2DKD患者中,HUA患病率較高,與文獻報道類似。
HUA對多個組織器官具有危害作用,也是多種代謝相關性疾病發(fā)生發(fā)展的獨立危險因素[3]。在T2DM的發(fā)生發(fā)展中,血UA是預測糖耐量和胰島素水平變化的指標,HUA作為發(fā)生高胰島素血癥的獨立危險因素,先于高胰島素血癥出現(xiàn)[9]。本研究發(fā)現(xiàn),T2DM合并HUA組FCP(代表內(nèi)源性胰島素分泌)、TG水平及年齡均較NUA組高,而HDL水平較NUA組低,證實存在較為明顯的高胰島素血癥、胰島素抵抗及脂代謝紊亂。T2DM患者HUA高發(fā)的可能機制有:①胰島素抵抗是T2DM的重要中心環(huán)節(jié),胰島素激活腎小球近曲小管膜上Na依賴性陰離子協(xié)同轉運體和/或UA鹽重吸收轉運子(URAT1),促進腎臟對UA的重吸收,致UA排泄減少,血UA升高[10]。②胰島素抵抗可以導致糖酵解中間產(chǎn)物向5-磷酸核糖及磷酸核糖焦磷酸轉移,UA生成增多,血UA升高[11-12]。③T2DM常合并高血壓等疾病,導致腎缺血或腎血流下降,而UA排泄與腎血流量成正比,加重血UA升高[13]。④糖尿病及其并發(fā)癥導致體內(nèi)氧化應激增加,為保護機體免受有害的氧自由基團損害,血UA代償性增加[14]。⑤高齡導致腎小球排泌UA能力下降。值得注意的是,HUA組FBG、HbA1c較NUA組低,這可能是因為葡萄糖與UA在腎近曲小管通過相同的載體重吸收,兩者之間存在競爭性。當血糖控制相對良好時,尿糖減少,UA重吸收增多,血UA增高。但當血糖控制不佳時,葡萄糖滲透性利尿、尿糖排泄增多,競爭性地抑制UA重吸收,UA排泄明顯增加,此時血UA水平反而下降[15]。Nan等[16]研究表明隨著FBG漸升至7.0mmol/L時,血UA伴隨性升高,而當FBG再升高時,血UA水平呈現(xiàn)下降趨勢。本研究HUA組FBG及HbA1c接近以上血糖界點,且較NUA組低,這可能是NUA組FBG、HbA1c高而血UA水平反而低,而HUA組FBG、HbA1c低而血UA高的原因之一。本研究未發(fā)現(xiàn)不同性別人群之間HUA患病率的區(qū)別,可能與入組女性患者多為絕經(jīng)后女性,雌激素促進血UA排泄的作用已不明顯有關。HUA組SBP較NUA組有升高趨勢(P>0.05),而HDL-C、DBP水平較NUA組低(P<0.05),提示HUA組患者可能因HUA及其相關因素引起外周血管病變嚴重而導致脈壓差增大,但需進一步擴大樣本量以驗證。
ACR反映腎小球基底膜損傷的程度,為判斷DKD及其分期的主要標準。本研究發(fā)現(xiàn)在T2DM患者中,HUA組ACR較NUA組高,而Ccr、ALB較NUA組低,顯示HUA組發(fā)生DKD較多,腎功能下降也較明顯,提示HUA可能是導致T2DM患者出現(xiàn)蛋白尿及腎損傷的危險因素,與Bonakdaran等[17]及Ito等[18]研究結論一致??赡茉驗椋孩賃A增加血小板的黏度,抑制血管內(nèi)膜的修復,誘導局部凝血形成,介導動脈硬化的發(fā)生,引起腎小球病變[19]。②尿酸鹽結晶沉積于腎間質(zhì)組織和腎小管,引起腎間質(zhì)炎癥和血管損傷,導致腎小管重吸收功能受損,累及腎小球時,腎小球濾過功能受損,UA排泌進一步受限[20]。③HUA還可激活腎素-血管緊張素系統(tǒng),抑制一氧化氮合酶釋放,進而引起血管內(nèi)皮炎癥發(fā)生,而血管內(nèi)皮炎癥反應正是DM患者發(fā)生微血管病變的重要原因之一[21]。這些因素共同導致腎小球高壓、腎小球肥大、腎小球硬化和蛋白尿。進一步觀察發(fā)現(xiàn)T2DKD患者HUA患病率顯著高于非DKD患者。隨著DKD的出現(xiàn)及ACR進行性增多,Ccr及ALB逐漸下降,而SCr、UA水平逐漸升高,HUA患病率也逐漸增高。當DKD患者出現(xiàn)大量蛋白尿且血Cr明顯升高時,血UA達到最高水平,HUA患病率高達75.56%,同時血ALB及Ccr水平也最低??紤]T2DKD腎小球濾過下降,UA排泄減少導致HUA。隨著T2DM患者DKD的出現(xiàn)及進展,患者血ALB因尿白蛋白漸進性丟失增多而降低,Ccr隨腎損傷的加重而下降。至DKD出現(xiàn)腎衰竭期時,因Ccr低下,腎排出UA及Cr的能力明顯下降,尿白蛋白丟失較多,導致血ALB水平最低,HUA的患病率及血UA升高的程度較無DKD的T2DM患者及輕中度DKD患者更為明顯。多因素線性回歸分析結果顯示T2DM患者Ccr與ACR、年齡、BUN、Cr、UA呈負相關,與體質(zhì)量成正相關。提示HUA是T2DM患者Ccr下降的獨立危險因素,ACR的升高、增齡、體質(zhì)量增加及HUA等因素的合力致患者Ccr下降,甚至超越了血壓、血糖、血脂對Ccr的影響。說明HUA既是T2DKD患者腎臟功能損傷發(fā)生發(fā)展的危險因子,也是T2DM患者發(fā)生腎功能損傷、Ccr下降的結果,二者可能互為因果、相互作用、惡性循環(huán),參與和加速了T2DM患者DKD的發(fā)生、發(fā)展。當T2DM患者伴發(fā)HUA時,其腎功能可能雙重受損而導致Ccr急劇下降,故腎功損害的程度遠較NUA患者嚴重,因此,HUA可能是T2DKD發(fā)生和進展的強有力預測因子。
綜上所述,在T2DM及T2DKD患者中HUA患病率較高,HUA可能參與和加速了T2DM患者腎功能的下降和DKD的發(fā)生、發(fā)展。對T2DM患者應重視HUA的監(jiān)控,以期早期、有效防治DKD。由于本課題為橫斷面研究,有待進一步增加樣本量及多中心數(shù)據(jù)以進行更深入的研究和探討。
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Research on the relationship between hyperuricemia and diabetic kidney disease in patients with type 2diabetic mellitus
XIANG Qian, GUO Yan, BAI Yunxia, ZHANG Xian, ZHANG Yongxin, YANG Cai, LI Yongjun, LI Wanbi
(The Fifth Affiliated Hospital of Kunming Medical University/Diannan Central Hospital of Honghe, Gejiu 661000, Yunnan, China)
Objective It is to explore the relationship between hyperuricemia and diabetic kidney disease in patients with type 2diabetic mellitus (T2DM).Methods 217patients with T2DM were selected and divided into normal serum uric acid(NUA) group (n=135) and hyperuricemia(HUA) group(n=82) according to serum uric acid 420μmol/L in male and postmenopausal female and serum uric acid 360μmol/L in premenopausal women.While according to the levels of ACR and SCr, the patients with T2DM were divided into four groups of normal albuminuria diabetic kidney disease (DKD0) group(n=84) with ACR<30μg/mg, microalbuminuria diabetic kidney disease(DKD1)group(n=56) with ACR 30-300μg/mg, proteinuria diabetic kidney disease(DKD2)group(n=32) with ACR 300μg/mg and renal failure diabetic kidney disease (DKD3)group(n=45) with ACR≥300μg/mg and SCr>115μmol/L.The differences in clinical datas between NUA group and HUA group, and the differences in serum uric acid, ALB, CCr and HUA prevalence among every DKD group were compared.Results The prevalence of HUA in 217T2DM patients was 37.79%, and that was 50.38% in 133T2DKD patients.The levels of age, weight, FCP, TG, ACR, UA of HUA group were significantly higher (P<0.05), while the levels of DBP, FPG, ALB, HbA1c, CCr and HDL-C were obviously lower in HUA group than those in NUA group(P<0.05).The levels of SUA were increased in turn in the DKD0group, DKD1group, DKD2group, DKD3group, and the highest level of SUA was in DKD3group(P<0.05).While the level of ALB, CCr were decreased in turn in the DKD0group, DKD1group, DKD2group, DKD3group, and the lowest level of SUA was in DKD3group (P<0.05).According to the multiple linear regression analysis, CCr in T2DM patients had a negative correlation with ACR, age, Bun, Cr, UA and had a positive correlation with weight(P<0.01).Conclusion The prevalence of HUA is significantly higher in T2DM patients and in T2DKD patients.HUA may be related to the occurrence and development of T2DKD, and it may be participate and accelerate the deterioration of renal function in T2DM patients .
hyperuricemia;type 2diabetes mellitus;diabetic kidney disease;chronic kidney disease; renal failure
向茜,女,副主任醫(yī)師,副教授,主要從事糖尿病及其并發(fā)癥防治的臨床研究及醫(yī)學教育。
10.3969/j.issn.1008-8849.2015.17.004
R587.1
A
1008-8849(2015)17-1835-04
2015-01-10