何若潔石磊葉城輝戴佳穎梁銀杏盧錫林姚曉黎

·論 著·

馬德拉斯運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病的臨床特點(diǎn)分析

何若潔*石磊△葉城輝※戴佳穎*梁銀杏☉盧錫林*姚曉黎*

目的探討馬德拉斯運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元?。∕adras motor neuron disease,MMND）患者的診斷要點(diǎn)、鑒別診斷及治療方法，提高對(duì)MMND認(rèn)識(shí)。方法回顧性分析3例MMND患者的臨床資料，與國(guó)外MMND患者在臨床特點(diǎn)上進(jìn)行比較，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果本組3例患者均中青年起病，主要的臨床表現(xiàn)為多組腦神經(jīng)支配肌受損和肢體的無力、萎縮。其中雙側(cè)面肌無力和萎縮、構(gòu)音障礙最為常見，2例出現(xiàn)舌肌萎縮及震顫，1例有吞咽困難。肢體無力和萎縮上肢較下肢常見。所有患者均有上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害的體征。血清肌酸激酶增高1例。肌電圖均表現(xiàn)為廣泛神經(jīng)源性損害。臨床上MMND應(yīng)與肌萎縮側(cè)索硬化、肯尼迪病、Brown-Vialetto-van Laere綜合征等相鑒別。靜脈注射丙種球蛋白可能對(duì)MMND有一定療效。與國(guó)外患者相比，本組患者以對(duì)稱的面肌無力起病較常見而無聽力損害。結(jié)論MMND通常表現(xiàn)為累及四肢、面部及球部肌肉的無力萎縮、錐體束征和聽力損害。我國(guó)MMND患者與國(guó)外患者在某些臨床表現(xiàn)上略有差別。

運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病 馬德拉斯運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病 臨床特點(diǎn) 肌電圖

馬德拉斯運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元?。∕adras motor neuron disease,MMND)是一種青年起病的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元?。╩otor neuron disease,MND)的特殊類型，在所有MND當(dāng)中約占0.9%～3.7%[1-2]，最早于1970年由Meenakshisundaram等[3]進(jìn)行描述。此后的幾十年間，關(guān)于MMND的病例報(bào)告已超過了150例，其中絕大多數(shù)來自于印度南部，只有極個(gè)別病例來自其他國(guó)家，中國(guó)也有1例報(bào)道。MMND目前尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要以肢體遠(yuǎn)端的無力和萎縮，累及面部和球部肌肉，聽力損害和錐體束征為臨床特征。國(guó)內(nèi)對(duì)該病的認(rèn)識(shí)較少，很可能使得我國(guó)MMND患者因誤診或延遲診斷而導(dǎo)致實(shí)際報(bào)道數(shù)偏低。為進(jìn)一步了解MMND在診斷、鑒別診斷和治療上的特點(diǎn)，本研究對(duì)在我科就診的3名患者的臨床和肌電圖特點(diǎn)進(jìn)行分析，從而提高對(duì)MMND診斷和治療的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象2010年6月～2014年6月于中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)科門診及住院治療的3例MMND的患者。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料 收集并記錄患者的性別、年齡、發(fā)病年齡、起病至確診時(shí)間、家族史、起病部位、顱神經(jīng)受累表現(xiàn)、肌力、肌萎縮、腱反射、病理征、實(shí)驗(yàn)室檢查（包括血清肌酶、腦脊液生化及常規(guī)、腫瘤標(biāo)志物、甲狀腺功能）、肯尼迪?。↘ennedy Dis?ease,KD）的AR基因片段分析，以及治療經(jīng)過和療效。

1.2.2 神經(jīng)電生理檢查 采用肌電圖儀進(jìn)行常規(guī)針極肌電圖（EMG）檢測(cè)。主要檢測(cè)雙側(cè)咬肌、胸鎖乳突肌、拇短展肌、T8脊旁肌、脛前肌和股直肌、。檢測(cè)項(xiàng)目包括靜息狀態(tài)時(shí)自發(fā)電位，輕度收縮時(shí)運(yùn)動(dòng)單位動(dòng)作電位（motor unit action potential, MUAP）的時(shí)限、波幅和大力收縮狀態(tài)時(shí)的募集電位。靜息狀態(tài)下同一塊肌肉出現(xiàn)2處以上纖顫電位或正銳波，重收縮時(shí)募集電位為混合-單純相或混合相判定為異常。神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢查包括正中神經(jīng)、尺神經(jīng)和脛神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度、復(fù)合肌肉動(dòng)作電位、感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度及F波檢測(cè)。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點(diǎn)3例MMND患者中2例為女性，1例為男性，發(fā)病年齡20～37歲，起病至確診時(shí)間24～36個(gè)月。所有患者均無明確家族史。以雙側(cè)咀嚼肌無力起病者2例，另一例以雙下肢近端無力起病。所有患者均有不同程度的顱神經(jīng)損害，其中以雙側(cè)面肌無力和萎縮、構(gòu)音障礙最為突出。1例患者在較短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重的飲水嗆咳和吞咽困難。舌肌萎縮及震顫2例。所有患者均可見四肢及軀干的肌肉無力和萎縮，上肢無力較下肢嚴(yán)重，雙上臂和前臂肌肉、手部肌肉萎縮較常見，1例出現(xiàn)呼吸肌無力。在錐體束征的表現(xiàn)上，所有患者均可引出病理征，1例出現(xiàn)雙下肢腱反射亢進(jìn)。例2出現(xiàn)血清肌酸激酶（creatine kinase, CK）和乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase,LDH）升高。在腦脊液、腫瘤標(biāo)志物及甲狀腺功能檢測(cè)中全部病例均正常。例2的AR基因片段分析正常。治療上，例1曾多次行丙種球蛋白沖擊，但病情進(jìn)展較快并死于呼吸衰竭。其余2例患者曾接受營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)和改善能量代謝的治療，癥狀無明顯改善（見表1）。

2.2 神經(jīng)電生理結(jié)果3例患者所檢測(cè)肌肉均見慢性及進(jìn)行性失神經(jīng)電位，提示廣泛神經(jīng)源性損害，結(jié)合感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常，考慮脊髓前角細(xì)胞和腦神經(jīng)核損害可能性大。病例1，左拇短展肌、脛前肌、胸鎖乳突肌、左T8脊旁肌靜息狀態(tài)見纖顫電位及正銳波，輕收縮時(shí)運(yùn)動(dòng)單位平均時(shí)限

增寬、波幅高，最大用力混合相。左正中神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度稍減慢，左腓神經(jīng)F波潛伏期延長(zhǎng)。感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常；病例2：左咬肌、T8脊旁肌、胸鎖乳突肌、拇短展肌、脛前肌、右股直肌靜息狀態(tài)見纖顫電位及正銳波，運(yùn)動(dòng)單位平均波幅增高、時(shí)限增寬，重收縮時(shí)均見巨大電位。所測(cè)神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常；病例3：雙拇短展肌、小指展肌、右胸鎖乳突肌、脛前肌靜息狀態(tài)見纖顫電位及正銳波，輕收縮時(shí)運(yùn)動(dòng)單位平均時(shí)限增寬、波幅增高，重收縮時(shí)運(yùn)動(dòng)單位電位發(fā)放減少，均見巨大電位，最大用力混合相。所測(cè)神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常。

3 討論

MMND是一種較罕見的MND亞型。雖然大部分患者集中在印度南部地區(qū)[2,4]，但隨著越來越多的病例報(bào)告來自中國(guó)[5]、泰國(guó)[6]、韓國(guó)[7]、土耳其[8]、意大利[9]等其他國(guó)家，而且我們所報(bào)道的3例患者均來自中國(guó)漢族人群，與印度人口無親緣關(guān)系，提示該病可能并非印度地區(qū)所特有。

表13 例MMND患者的臨床特點(diǎn)

目前對(duì)于MMND診斷標(biāo)準(zhǔn)尚無定論，其診斷要點(diǎn)主要包括第Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、和Ⅻ對(duì)腦神經(jīng)受累所致面部和球部肌肉無力伴萎縮、神經(jīng)源性聽力損害，以及進(jìn)行性的四肢肌肉無力和萎縮、上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害體征，肌電圖提示慢性和進(jìn)行性失神經(jīng)電位。腦神經(jīng)受損的表現(xiàn)中，雙側(cè)面肌無力和萎縮約見于50%的患者[2,4]，其他個(gè)案報(bào)道中因咀嚼肌無力導(dǎo)致進(jìn)食困難的情況也十分常見，但以此為首發(fā)癥狀者相對(duì)較少[7-8,10-12]。有趣的是，本研

究中2例女性患者均以雙側(cè)咀嚼肌無力為首發(fā)癥狀，隨著病程的進(jìn)展3例患者均出現(xiàn)雙側(cè)面肌無力伴萎縮，因此，對(duì)稱的面肌無力和萎縮可能對(duì)我們臨床上早期診斷MMND具有重要的參考價(jià)值。神經(jīng)源性的聽力損害大約出現(xiàn)在33%～90%的MMND患者[2-4]，某些情況下患者無聽力下降的主訴，僅僅通過純音聽閾測(cè)試等檢查發(fā)現(xiàn)異常[10]。Gourie-Devi[2]和Massa等[9]也有關(guān)于MMND患者聽力正常的報(bào)道，說明聽力損害不一定是診斷MMND的必備條件。本文患者在病初或病程進(jìn)展中均無聽力下降的主訴，聽力粗測(cè)未見異常，未進(jìn)一步行聽閾測(cè)試和誘發(fā)電位等檢查。在構(gòu)音障礙、舌肌萎縮及震顫等后組顱神經(jīng)受損表現(xiàn)上，本研究患者與國(guó)外一致。

肢體的無力和肌肉萎縮是MMND另一主要臨床特征，通常上肢受累較下肢常見，而上肢遠(yuǎn)端肌肉無力和萎縮的程度較近端顯著[2,4]。絕大多數(shù)MMND患者存在上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害體征。本文3例患者均能引出病理征，其中1例出現(xiàn)雙下肢腱反射亢進(jìn)，同樣的現(xiàn)象在Shankar[12]的研究中有報(bào)道，而Nalini也發(fā)現(xiàn)雙下肢（87.1%）腱反射活躍或亢進(jìn)的情況較雙上肢（50.8%）多見。MMND的血液生化指標(biāo)基本正常，未見血清CK升高的報(bào)告。例2患者的血清CK和LDH明顯升高，這一現(xiàn)象的機(jī)制尚不清楚。所有患者的肌電圖均表現(xiàn)為廣泛神經(jīng)源性損害，與典型的MMND肌電圖表現(xiàn)相符[2]。

臨床上MMND應(yīng)注意與MND其他類型如肌萎縮側(cè)索硬化（amyotrophic lateral sclerosis,ALS）、KD及Brown-Vialetto-van Laere綜合征等進(jìn)行鑒別。MMND在肢體的無力萎縮、球麻痹癥狀、錐體束征和肌電圖的表現(xiàn)上與ALS相近，但ALS一般不會(huì)出現(xiàn)面肌無力和萎縮、聽力受損的癥狀，發(fā)病年齡較MMND晚[13]。例2患者為青年男性，有四肢近端的無力和萎縮、舌肌萎縮伴血清CK增高，曾被疑診為KD，但進(jìn)行AR基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)CAG重復(fù)數(shù)在正常范圍內(nèi)。最近發(fā)現(xiàn)MMND患者也可以出現(xiàn)口周及面部的肌束顫動(dòng)[10]，與KD的典型表現(xiàn)十分相似。因此對(duì)于有明顯的舌肌萎縮及震顫、面肌顫動(dòng)、肌酶升高的MMND可行AR基因片段分析檢測(cè)排除 KD可能[14-15]。Brown-Vialetto-van Laere綜合征通常在女性中發(fā)病率較高，約50%患者具有明顯家族史（大多數(shù)為常染色體隱性遺傳），錐體束征較MMND少見等有助于與MMND相鑒別[16]。目前MMND發(fā)病機(jī)制尚不明確，曾有研究發(fā)現(xiàn)炎癥可能在MMND的發(fā)病中占主導(dǎo)地位[12]。靜脈注射丙種球蛋白（inreavenous immunoglobulin, IVIG）可能具有一定的治療效果[5]。

總之，我國(guó)MMND患者主要臨床表現(xiàn)為雙側(cè)面肌無力伴萎縮、球麻痹癥狀和肢體的上下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元癱瘓，與國(guó)外患者的表現(xiàn)相似但略有差別。臨床上應(yīng)注意與其他MND類型進(jìn)行鑒別。由于目前缺乏確切的診斷標(biāo)準(zhǔn)，MMND一些特征性的臨床表現(xiàn)可能有助于我們進(jìn)行早期診斷。由于本研究病例數(shù)較少，還需要更大樣本的病例資料進(jìn)一步驗(yàn)證。

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The Clinical Features of Madras motor neuron disease.

HE Ruojie,SHI Lei,YE Chenghui,DAI Jiaying,LIANGYinxing,LU Xilin,YAO Xiaoli.Department of Neurology，The First Affiliate Hospital，Sun Yat-Sen University,Guangzhou 510080,China.Tel：020-87332200.

ObjectiveTo describe the clinical features,differential diagnosis and therapeutic method of Madras motor neuron disease(MMND)to improve the understanding of MMND.MethodsWe retrospectively summarized the clinical data of 3 MMND patients.and conducted the related literature review to compare the similarities and differences on clinical features between our cases and foreign MMND patients.ResultsPatients in the present study were adult-on?set without definite family history.The main manifestations were multiple lower cranial nerve palsies along with weakness and wasting of proximal limbs.Bifacial palsy and dysarthria were most presented in patients,while definite hearing im?pairment was rarely seen.Two patients had fasciculation and atrophy in tongue and one presented with dysphagia.Weak?ness and atrophy were more frequently presented in upper extremities than in lower limbs.All patients had signs of upper motor neuron damage.The level of creatine kinase(CK)moderately increased in one case.Electromyography(EMG)de?tected a widespread neuronal damage in all patients.MMND should be differentiated from Amyotrophic Lateral Sclerosis, Kennedy Disease and Brown-Vialetto-van Laere Syndrome.Intravenous immunoglobulin therapy showed effective in some cases to some extent.Compare to foreign MMND patients,bifacial weakness at onset was more frequently presented

Motor neuron disease Madras motor neuron disease Clinical feature Electrophysiology

R744.8

A

2014-11-10）

（責(zé)任編輯:李立）

圖1 患者初診時(shí)腰骶椎MRI。A:MRI平掃示骶管內(nèi)見團(tuán)片狀異常信號(hào)影，T1WI呈稍低信號(hào)（箭頭所示）。B:T2WI呈不均勻稍高信號(hào)（箭頭所示）。C:MRI增強(qiáng)掃描示于右側(cè)髂骨翼前方形成腫塊，病灶內(nèi)不均勻輕度強(qiáng)化（箭頭所示）。D：MRI增強(qiáng)掃描示腫塊延伸至骶管前方及后方，病灶內(nèi)不均勻輕度強(qiáng)化（箭頭所示）

10.3936/j.issn.1002-0152.2015.04.006

☆ 國(guó)家自然青年科學(xué)基金項(xiàng)目（編號(hào)：81100936）；廣東省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（編號(hào)：S2011010004860）；廣東省重大科技專項(xiàng)（編號(hào)：2011A080300002）；廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目（編號(hào)：2013B021800274）

* 中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)科,教育部國(guó)家重點(diǎn)學(xué)科,衛(wèi)生部國(guó)家臨床重點(diǎn)?？?廣東省重大神經(jīng)疾病診治研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

△ 中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科神經(jīng)外科ICU

※ 中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院老年病科

☉中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)電生理室

in our patients,but hearing impairment was absent.ConclusionThe clinical features of MMND include weakness and at?rophy of limbs,involvement of facial and bulbar muscles,pyramidal dysfunction and hearing impairment.Some clinical manifestations of our patients are different from foreign MMND patient.