王美萍 張文新 陳欣銀

(1山東師范大學(xué)心理學(xué)院,濟(jì)南 250014) (2賓夕法尼亞教育研究所,美國費(fèi)城 19104-6216)

1 問題提出

抑郁是個體主要和常見的心理健康問題之一,在世界范圍內(nèi)也是造成殘疾和疾病負(fù)擔(dān)的五大原因之一(Caspi et al.,2003)。它通常用來指一系列范圍較廣的情緒問題,根據(jù)嚴(yán)重程度可分為三種類型：抑郁情緒(depression mood),主要特征是悲傷、苦惱或煩躁等;抑郁綜合征(depressive syndromes),除表現(xiàn)出消極情緒外,還伴隨著退縮、注意力渙散等行為特征;抑郁障礙(depressive disorder)或者重性抑郁(major depression),除上述特征外,同時伴有明顯的軀體癥狀,如失眠、厭食等(Compas,Ey,&Grant,1993)。常態(tài)群體中兒童青少年的抑郁主要表現(xiàn)為抑郁情緒和抑郁綜合征,而精神病學(xué)領(lǐng)域主要考察的是重性抑郁或者抑郁障礙。

青少年早期是抑郁發(fā)生的關(guān)鍵時期。橫斷和追蹤研究均表明,與童年期相比,青少年早期的抑郁情緒發(fā)生率迅速增加(Brendgen,Wanner,Morin,&Vitaro,2005),此后,趨于穩(wěn)定并接近成人總體水平(Compas et al.,1993)。文獻(xiàn)顯示,我國中學(xué)生的抑郁綜合征發(fā)生率在20%～44%之間(馮正直,2002;王衛(wèi),2000),而且青少年期的抑郁會導(dǎo)致該時期的個體心理失衡,并與成年后的繼發(fā)抑郁顯著相關(guān)(Pine,Cohen,Cohen,&Brook,1999;Lewinsohn,Solomon,Seeley,&Zeiss,2000)。因而,考察青少年期抑郁,特別是青少年早期抑郁的影響因素與發(fā)生機(jī)制是抑郁科學(xué)研究中的重要基礎(chǔ)性課題。

隨著分子遺傳學(xué)的興起與發(fā)展,探索與抑郁相關(guān)的遺傳基因及其與環(huán)境因素的交互作用方式成為當(dāng)前該研究領(lǐng)域的前沿課題之一,并獲得了一些有價值的發(fā)現(xiàn)。例如,Caspi等人(2003)刊發(fā)于《Science》上的一篇研究報(bào)告顯示,5羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(serotonin-transporter-linked promoter region,5-HTTLPR)基因多態(tài)性對壓力性生活事件與抑郁的關(guān)系具有顯著調(diào)節(jié)作用,與攜帶 LL純合型基因的個體相比,那些短等位基因攜帶者(攜帶SL和SS基因型的個體)在面臨壓力性生活事件時,更容易出現(xiàn)抑郁癥狀。斯坦福大學(xué)的 Thompson,Parker,Hallmayer,Waugh和Gotlib (2011)近期的研究表明,催產(chǎn)素受體(oxytocin receptor,OXTR)基因rs2254298多態(tài)性與消極父母教養(yǎng)環(huán)境對青少年的抑郁具有顯著交互作用,那些攜帶雜合型基因(AG)且成長于高消極環(huán)境下的青少年的抑郁水平顯著高于其他組。國內(nèi)新近的一項(xiàng)研究(Chen,Li,&McGue,2013)亦表明,腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)基因Val66Met多態(tài)性與壓力性生活事件對青少年抑郁具有顯著交互作用,那些攜帶Val等位基因的個體更容易受到壓力性生活事件的影響而表現(xiàn)出較高的抑郁水平。

通覽相關(guān)文獻(xiàn)可以發(fā)現(xiàn),既有關(guān)于抑郁的基因-環(huán)境交互作用研究的主要理論基礎(chǔ)是“素質(zhì)?壓力模型” (diathesis-stress model)。該模型認(rèn)為,當(dāng)個體處于應(yīng)激或高壓狀態(tài)時,具有某種不良遺傳素質(zhì)的個體更容易發(fā)生心理與行為問題。由“素質(zhì)?壓力模型”出發(fā),已有研究通常采用消極環(huán)境指標(biāo)(例如童年期的受虐經(jīng)歷、母親的抑郁、父母離異、壓力性生活事件等)來考察基因?環(huán)境交互作用(Aslund et al.,2009;Caspi et al.,2003;Beach et al.,2010;Thompson et al.,2011)。顯然,這類研究所考察的問題是“攜帶某種‘風(fēng)險’基因型的個體是否更容易受到某種消極環(huán)境的影響？”然而,一個重要的基本事實(shí)是消極成長環(huán)境的存在并非完全等同于積極成長環(huán)境的缺失?；?環(huán)境交互作用既可能表現(xiàn)為某些基因型的個體比其他個體更容易受到消極成長環(huán)境的影響而出現(xiàn)問題或障礙,也可能表現(xiàn)為某些基因型的個體比其他個體更容易受到積極成長環(huán)境的影響而表現(xiàn)良好或優(yōu)秀。

新近興起的理論模型——“不同易感性模型”(differential susceptibility model)明確提出并證明,同一基因型能夠令個體變得“更好或更壞” (Belsky&Pluess,2009;Ellis,Boyce,Belsky,Bakermans-Kranenburg,&van Ijzendoorn,2011)。因此,現(xiàn)有以“素質(zhì)?壓力模型”為理論基礎(chǔ)的研究未能揭示基因?環(huán)境交互作用的多種可能方式,深入地揭示遺傳基因與環(huán)境因素對青少年早期抑郁的作用機(jī)制,需要同時考察青少年成長的積極環(huán)境和消極環(huán)境的影響。家庭是兒童青少年成長的重要微觀環(huán)境變量(Bronfenbrenner,1979),其中父母的教養(yǎng)行為對青少年的發(fā)展具有重要影響。根據(jù)性質(zhì)父母教養(yǎng)行為可以分為積極教養(yǎng)行為與消極教養(yǎng)行為。既有研究表明父母支持(Hayden et al.,2010)、溫情(Propper,Willoughby,Halpern,Carbone,&Cox,2007),以及敵對與消極的父母教養(yǎng)(England &Sim,2009;McGinn,Cukor,&Sanderson,2005)均與抑郁存在顯著關(guān)聯(lián)。因此,本研究將采用不同性質(zhì)父母教養(yǎng)行為作為環(huán)境指標(biāo),對不同易感性模型的觀點(diǎn)進(jìn)行驗(yàn)證。

基因指標(biāo)則選取 5-羥色胺 1A受體(serotonin receptor 1A,5-HTR1A)基因rs6295多態(tài)性。已有分子遺傳學(xué)研究顯示(Kishi et al.,2009;Wu et al.,2008),5-HTR1A基因是抑郁的重要候選基因。人類5-HTR1A基因位于第 5號染色體 q12.3區(qū),編碼5-HTR1A。5-HTR1A的激活可抑制中縫核神經(jīng)元放電,導(dǎo)致5-羥色胺的合成與釋放減少。精神藥理學(xué)和神經(jīng)行為研究結(jié)果表明,中樞 5-羥色胺(5-HT)功能異常與抑郁癥的發(fā)病相關(guān)(薛坤喜,2010),抑郁癥患者和抑郁自殺死亡者腦內(nèi)的 5-HTR1A表達(dá)或活動過度(Stockmeier et al.,1998)。5-HTR1A基因有Gly22Ser (rs1799920),Ile28Val (rs1799921),C-1019G (rs6295)和 Arg219Leu (rs180004)等多個多態(tài)性位點(diǎn)(薛坤喜,2010;Drago,Ronchi,&Serretti,2008),其中最受研究者關(guān)注的是轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)的rs6295位點(diǎn)。該位點(diǎn)的多態(tài)性能夠通過調(diào)節(jié)雙重抑制因子核DEAF-1相關(guān)蛋白和Hes5的表達(dá),從而影響突觸前、后膜5-HTR1A的表達(dá)(Szewczyk et al.,2009;Le Fran?ois,Czesak,Steubl,&Albert,2008;陳愛敏,2011)。有資料表明,rs6295基因多態(tài)性與經(jīng)前焦慮障礙顯著相關(guān),C等位基因攜帶者的焦慮水平顯著高于 GG基因型攜帶者(Dhingra et al.,2007)。Wu等人(2008)的研究進(jìn)一步顯示,重性抑郁患者中CC基因型攜帶者顯著多于健康控制組。然而,也有研究表明(陳愛敏,2011),G等位基因可能增加抑郁的發(fā)生率。研究結(jié)果的分歧可能與上述研究均沒有涉及環(huán)境因素的效應(yīng)有關(guān)。根據(jù)不同易感性模型的觀點(diǎn),同一基因型能夠令個體變得“更好或更壞”,因而,當(dāng)不同的研究中被試所經(jīng)歷的環(huán)境水平不一樣時,研究者就有可能獲得截然相反的結(jié)論。鑒于此,本研究中我們將采用 5-HTR1A基因rs6295多態(tài)性為遺傳指標(biāo),父母積極和消極教養(yǎng)行為作為環(huán)境指標(biāo),對不同易感性模型觀點(diǎn)進(jìn)行驗(yàn)證,即攜帶某種基因型的個體是否在消極成長環(huán)境下更容易患抑郁,而在積極成長環(huán)境下則表現(xiàn)出更低的抑郁水平。

遺傳基因與環(huán)境因素對抑郁的交互作用是否存在性別差異的問題是抑郁的分子遺傳學(xué)研究領(lǐng)域重要且亟待研究的內(nèi)容。迄今僅有少數(shù)幾項(xiàng)研究對這一問題進(jìn)行了考察,而且研究結(jié)果顯示不同基因與環(huán)境對抑郁的交互作用的性別差異模式不一致。例如,Sj?berg等人(2006)發(fā)現(xiàn),攜帶5-HTTLPR短等位基因(S)的女青少年更容易受環(huán)境壓力的影響而患抑郁,但該等位基因?qū)δ星嗌倌昃哂斜Ｗo(hù)作用。Nyman等人(2011)的研究結(jié)果則表明兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(catechol-O-methyltransferase,COMT)基因rs4680多態(tài)性與環(huán)境的交互效應(yīng)僅存在于男性群體中,攜帶 G等位基因的男性在經(jīng)歷了環(huán)境壓力后抑郁水平較高。然而關(guān)于5-HTR1A基因rs6295多態(tài)性與環(huán)境因素的交互作用是否存在性別差異,如果存在,其具體的差異模式是怎樣的問題仍有待探討。

綜上所述,本研究擬以不同易感性模型為理論基礎(chǔ),以青少年早期個體為被試,考察5-HTR1A基因rs6295多態(tài)性與父母積極和消極教養(yǎng)行為對青少年早期抑郁的交互作用模式及其性別差異,一方面考證其交互作用模式是否符合不同易感性模型的觀點(diǎn),另一面揭示該交互作用模式是否具有性別一致性。

2 研究方法

2.1 樣本

選取山東省濟(jì)南市11所小學(xué)的5年級2715名學(xué)生及其母親作為被試。連續(xù)追蹤測評4年。其中提取基因被試1555名(篩選過程見研究程序)。本研究采用了第一個時間點(diǎn)和最后一個時間點(diǎn)的數(shù)據(jù),剔除因被試流失而缺失的數(shù)據(jù)后共獲有效被試1323名,其中男生683人,女生640人。初次測評時學(xué)生被試平均年齡為11.31歲(

SD

=0.49),母親的平均年齡為38.03±2.39。母親受教育水平為初中及其以下者占 12.8%,高中或中專畢業(yè)者 25.7%,大?；虼髮W(xué)本科畢業(yè)者56.10%,研究生畢業(yè)者5.40%。家庭月收入1000元以下的占3.30%,1000～3000元的占27.60%,3000～6000元的占46.80%,6000元以上的占22.20%。

2.2 研究工具、儀器與材料

2.2.1 青少年抑郁量表

采用國內(nèi)學(xué)者俞大維和李旭修訂的由美國心理學(xué)家 Kovacs編制(Children’s Depression Inventory,CDI;Kovacs,1992)的兒童抑郁量表。該量表包括27個項(xiàng)目,內(nèi)容涉及抑郁的一系列癥狀(例如,“不高興”、“社交減少”、“感到疲倦”、“睡眠障礙”等),適用于年齡在 7～17歲之間的兒童,由青少年自我報(bào)告。采用 3 點(diǎn)記分——0(偶爾)、1(經(jīng)常)、2(總是),以所有項(xiàng)目的總分代表抑郁狀況,得分越高,抑郁水平越高。兩次測量中,量表的克隆巴赫系數(shù)分別為0.88和0.89。

2.2.2 父母教養(yǎng)行為問卷

采用項(xiàng)目組自行編制問卷,該問卷在對中國兒童青少年研究中已得到廣泛使用,并且相關(guān)研究表明該問卷具有良好的信效度(Chen,Bian,Xin,Wang,&Silbereisen,2010;Chen,Chen,Wang,&Liu,2002;Chen,Liu,&Li,2000;Chuang &Su,2009)。問卷由母親報(bào)告,其中溫情(例如：“當(dāng)我的孩子感到不安或害怕時,我會給他/她安慰和理解”)、引導(dǎo)(例如：“當(dāng)我的孩子做錯什么事情時,我會耐心地和他/她交談”)、鼓勵獨(dú)立(例如：“在很多事情上,我讓我的孩子自己做決定”) 3個維度測查的是積極教養(yǎng)行為,共14個項(xiàng)目;拒絕(例如“如果我的孩子不來煩我,我就不會理睬她”)與高控制/懲罰(例如：“我不允許我的孩子對我發(fā)脾氣”,“我認(rèn)為斥責(zé)和批評會促進(jìn)孩子成長”) 2個維度測查的是消極教養(yǎng)行為,共10個項(xiàng)目。驗(yàn)證性因素分析顯示,一階二因子模型結(jié)構(gòu)擬合較好(c=1928.34,

df

=251,RMSEA=0.05,CFI=0.86,TLI=0.85)。問卷采用5點(diǎn)記分(0? “完全不符合”,4 ? “完全符合”),平均得分越高,則該種教養(yǎng)行為越多。積極和消極教養(yǎng)行為內(nèi)部一致性系數(shù)分別為0.85和0.72。

2.2.3 DNA樣本采集、提取、分型儀器與試劑

儀器 離心機(jī)(Eppendorf公司)、D-37520臺式離心機(jī)(Thermo公司)、PCR儀(GeneAmp PCR System 9700,Applied Biosystems公司)、MassArray TM Nanodispenser (SAMSUNG 公司)、MassARRAY compact System (SEQUENOM 公司)、G384+10 Spectrochip TM (SEQUENOM 公司)、移液槍(Eppendorf公司)。

試劑 HotStarTaq DNA Polymerase (1000 U)(包括 4×250 units HotStarTaq DNA Polymerase、10×PCR Buffer、25 mM MgCl2,Qiagen 公司)、iPLEX TM Reagent Kit(包括 10×SAP Buffer、1 U/uL SAP enzyme、10×iPlex Buffer、iPlex Termination mix、iPlex enzyme,SEQUENOM 公司)、Clean Resin(SEQUENOM 公司)、dNTP Mixture (TaKaRa 公司)。

2.3 研究程序

2.3.1 問卷調(diào)查程序

以學(xué)校為單位,選取山東省濟(jì)南市的 11所小學(xué)的5年級學(xué)生作為測查對象,并向所測查學(xué)生及其監(jiān)護(hù)人發(fā)放參與本項(xiàng)目研究的同意信。在取得他們同意的前提下,以班級為單位,采用問卷法進(jìn)行第一次(2008年)抑郁量表測查,共獲得有效被試2715名。在與各學(xué)校領(lǐng)導(dǎo)、班主任老師協(xié)商好的時間段內(nèi),以班級為單位組織母親到學(xué)校完成父母教養(yǎng)行為問卷的測查。之后連續(xù)追蹤測評 3年(2009～2011年),每年測評一次。主試均由經(jīng)過嚴(yán)格培訓(xùn)的心理學(xué)專業(yè)教師、研究生和大四本科生擔(dān)任。

2.3.2 DNA樣本采集與分型程序

在征得學(xué)生被試及其監(jiān)護(hù)人同意的前提下,以班級為單位采集學(xué)生被試的唾液樣本,每人采集2～5 ml,最終共獲取有效樣本1555個。而后將唾液樣本交付上海某生物科技有限公司,由該公司專業(yè)技術(shù)人員進(jìn)行DNA的提取、純化與分型。DNA分型利用美國Sequenom公司的MassARRAY系統(tǒng)完成。5-HTR1A基因引物為F:ACGTTGGATGTTGTTTTCTTCATTGGGCCG,R:ACGTTGGATGGCTTGACATCATTGGCTGAC。PCR 反應(yīng)條件：94°C 15min;94°C 20s,56°C 30s,72°C 1min,共 45 個循環(huán);最終 72°C 3min。PCR 擴(kuò)增后,剩余的 dNTP將被去磷酸消化掉,反應(yīng)體系包括1.53 μL水、0.17 μL SAP緩沖液、0.3單位堿性磷酸酶(Sequenom)。該反應(yīng)在37°C進(jìn)行40 min,然后85°C 5min使酶失活。堿性磷酸酶處理后,針對SNP的單堿基延伸引物在下列反應(yīng)體系中進(jìn)行：0.755 μL水、0.2μL 10×iPLEX 緩沖液、0.2μL 終止混合物、0.041μL iPLEX酶(Sequenom),0.804 μL 10uM的延伸引物。單堿基延伸反應(yīng)在下列條件下進(jìn)行：94°C 30s;94°C 5s,52°C 5s,80°C 5s 5 個循環(huán),共 40 個循環(huán);最后72°C 3min。在終止反應(yīng)物中加入6 mg陽離子交換樹脂(Sequenom)脫鹽,混合后加入25 μL水懸浮。使用MassARRAY Nanodispenser (Sequenom)將最終的分型產(chǎn)物點(diǎn)樣到一塊 384孔的 spectroCHIP(Sequenom)上,并用基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時間質(zhì)譜進(jìn)行分析。最終結(jié)果由MassARRAY RT軟件系統(tǒng)(版本號 3.0.0.4)實(shí)時讀取,并由 MassARRAY Typer軟件系統(tǒng)(版本號3.4)完成基因分型分析。

2.4 數(shù)據(jù)處理與分析

采用 Foxbase 2.0進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入,應(yīng)用 SPSS 19.0進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與分析。主要統(tǒng)計(jì)方法為分層回歸分析?；跈M斷數(shù)據(jù)在解釋變量間關(guān)系方面的局限性,本研究的父母教養(yǎng)采用的是第一個測量時間點(diǎn)(2008年)的數(shù)據(jù),抑郁采用的是最后一個時間點(diǎn)(2011年)的數(shù)據(jù),同時控制了基線水平(2008年)的抑郁。另外,由于rs6295位點(diǎn)GG型基因攜帶者較少(CC=719人,約54%;CG=497人,約37.67%;GG=107人,約8.1%),所以參照同類研究的常規(guī)做法(Barry,Kochanska,&Philibert,2008;Gu et al.,2013;Lee et al.,2005),在后續(xù)的分析中我們將CG與GG基因型攜帶者進(jìn)行了合并,統(tǒng)稱為G等位基因攜帶者。此外,初步的統(tǒng)計(jì)分析顯示,提取基因與未提取基因被試的抑郁得分(2008:

t

=1.15,

df

=2713;2011:

t

=0.45,

df

=1876;

ps

>0.05)與父母教養(yǎng)得分(積極教養(yǎng):

t

=0.32,

df

=2192;消極教養(yǎng):

t

=1.72,

df

=2192;

p

s >0.05)均無顯著差異。此外,為了便于對 rs6295多態(tài)性與父母教養(yǎng)行為的交互作用進(jìn)行簡單效應(yīng)分析,我們對父母教養(yǎng)行為進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)化處理,高于平均分 1個標(biāo)準(zhǔn)差的為高分組,低于平均分1個標(biāo)準(zhǔn)差的為低分組,各組的人數(shù)分布具體如下：高積極教養(yǎng)組249人(CC型：137人,CG/GG型：112人);低積極教養(yǎng)組253人(CC型：143人,CG/GG型：110人);高消極教養(yǎng)組237人(CC型：120人,CG/GG型117人);低分組223人(CC型：122人,CG/GG型101人)。

3 研究結(jié)果

3.1 5-HTR1A基因rs6295位點(diǎn)的基因型分布

rs6295位點(diǎn)基因型分布(見表1)不存在顯著的性別差異(χ=0.76,

df

=1,

p

>0.05);其觀測值與期望值吻合良好(χ=2.58,

df

=1,

p

>0.05),符合Hardy-Weinberg平衡定律。

表1 rs6295位點(diǎn)基因型在男女青少年中的分布

3.2 變量的描述統(tǒng)計(jì)量與相關(guān)分析結(jié)果

如表2所示,男女青少年的父母積極教養(yǎng)行為和消極教養(yǎng)行為均存在顯著差異,具體表現(xiàn)為父母對男青少年的積極教養(yǎng)行為顯著少于對女青少年的,但消極教養(yǎng)行為顯著多于對女青少年的。第一個測量時間點(diǎn)(5年級)的抑郁得分也存在顯著性別差異,男青少年的抑郁得分高于女青少年(2008:

M

=5.55,

SD

=6.12,

M

=4.30,

SD

=5.30),在第二個時間點(diǎn)上男青少年抑郁得分也表現(xiàn)出高于女青少年的趨勢,但差異并不顯著(2011:

M

=7.65,

SD

=7.21,

M

=6.94,

SD

=6.39)。Rs6295 多態(tài)性與積極和消極教養(yǎng)行為相關(guān)不顯著,說明可以排除基因-環(huán)境相關(guān)的可能性;rs6295多態(tài)性與性別、抑郁相關(guān)亦不顯著。積極教養(yǎng)行為與消極教養(yǎng)行為呈顯著負(fù)相關(guān),因而為避免多元共線性的問題,在后續(xù)的分析中分別對積極和消極教養(yǎng)行為建構(gòu)模型進(jìn)行相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)分析。積極教養(yǎng)行為與抑郁呈顯著負(fù)相關(guān),消極教養(yǎng)行為則與抑郁呈顯著正相關(guān)。兩次抑郁得分之間存在顯著正相關(guān),因此在考察rs6295多態(tài)性與父母教養(yǎng)行為,以及二者的交互作用對抑郁(2011)的預(yù)測作用時,我們對基線水平的抑郁(2008)進(jìn)行了控制。

表2 rs6295多態(tài)性、性別、父母教養(yǎng)行為與抑郁的描述統(tǒng)計(jì)量及相關(guān)分析結(jié)果

3.3 5-HTR1A基因rs6295多態(tài)性與父母教養(yǎng)行為對男女青少年早期抑郁的影響

以 2011年時間點(diǎn)的抑郁為因變量,基線水平的抑郁(2008)為控制變量,rs6295多態(tài)性、積極教養(yǎng)行為或者消極教養(yǎng)行為,以及二因素的交互項(xiàng)為預(yù)測變量,分別在男女青少年群體中進(jìn)行分層回歸分析,結(jié)果顯示(見表3),rs6295多態(tài)性對男女青少年早期抑郁均無顯著主效應(yīng);父母積極教養(yǎng)行為則能夠顯著負(fù)向預(yù)測男女青少年的抑郁,消極教養(yǎng)行為能夠顯著正向預(yù)測男青少年抑郁,但對女青少年抑郁無顯著預(yù)測作用;rs6295多態(tài)性與父母積極教養(yǎng)行為對女青少年的抑郁具有顯著交互作用,但與父母消極教養(yǎng)行為的交互作用不顯著,此外,rs6295多態(tài)性與父母積極或消極教養(yǎng)行為對男青少年的抑郁均無顯著交互作用。

表3 抑郁對男女青少年的5-HTR1A基因rs6295多態(tài)性與父母教養(yǎng)行為的分層回歸分析

鑒于 rs6295多態(tài)性與父母消極教養(yǎng)行為的檢驗(yàn)結(jié)果在校正前呈邊緣顯著,而且本研究中女青少年消極教養(yǎng)行為的較低得分(見表2)可能會限制其與rs6295多態(tài)性交互作用的效應(yīng),我們進(jìn)一步探查了二者的交互作用圖。由圖1和2可以看出rs6295多態(tài)性與父母消極教養(yǎng)行為對女青少年抑郁亦呈交互作用趨勢,即二者的效應(yīng)并非完全相互獨(dú)立。

圖1 rs6295多態(tài)性與父母教養(yǎng)行為對女青少年早期抑郁的交互作用

圖2 rs6295多態(tài)性與父母教養(yǎng)行為對女青少年早期抑郁的交互作用

4 討論

本研究結(jié)果顯示5-HTR1A基因rs6295多態(tài)性與父母教養(yǎng)行為對青少年早期抑郁的交互作用顯著,并且該交互作用存在性別差異。具體表現(xiàn)為,在女青少年群體中,rs6295多態(tài)性與父母積極教養(yǎng)行為對抑郁存在顯著交互作用,然而,在男青少年群體中,rs6295多態(tài)性與父母教養(yǎng)行為對抑郁無任何顯著交互作用。

對女青少年群體中基因-環(huán)境交互效應(yīng)的進(jìn)一步分析顯示,當(dāng)父母積極教養(yǎng)行為水平較低時,攜帶不同基因型的女青少年的抑郁水平無顯著差異,然而當(dāng)父母積極教養(yǎng)行為水平較高時,CC型基因攜帶者的抑郁水平顯著低于G等位基因攜帶者。另一方向的分析同時表明,父母的積極教養(yǎng)行為可以顯著預(yù)測CC基因型攜帶者的抑郁,但對G等位基因攜帶者的抑郁無顯著預(yù)測作用。上述研究結(jié)果表明,rs6295位點(diǎn)CC型基因可能是對外界環(huán)境更為敏感的“可塑基因” (plasticity gene),而非風(fēng)險基因(vulnerability gene)。該研究結(jié)果得到了精神病藥理學(xué)領(lǐng)域研究發(fā)現(xiàn)的支持。例如,有關(guān)rs6295多態(tài)性與抗抑郁藥物反應(yīng)的研究顯示,CC基因型攜帶者更容易受到藥物的影響而表現(xiàn)出更好的治療效果(Hong,Chen,Yu,&Tsai,2006;Yu et al.,2006)。另外,由于在常態(tài)群體中抑郁的得分通常呈正偏態(tài)分布,本研究中抑郁水平也呈中等程度的正偏態(tài)分布,所以我們也嘗試了對抑郁得分進(jìn)行平方根轉(zhuǎn)換后重新進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,結(jié)果無實(shí)質(zhì)性改變,而且本研究所呈現(xiàn)的是經(jīng)過Benjamini–Hochberg程序(1995)校正后的結(jié)果。這表明了上述研究結(jié)果的穩(wěn)定性。

令人遺憾的是,目前尚未有資料能夠揭示與闡明CC基因型對環(huán)境影響更為敏感的內(nèi)在機(jī)理,但相關(guān)文獻(xiàn)顯示,這可能有兩個方面的原因：其一,與C等位基因和G等位基因的不同神經(jīng)生物功能有關(guān)。譬如,Pernhorst等人(2013)的研究表明,CC型顳葉癲癇病人攜帶者的海馬區(qū)域的 5-HTR1A的mRNA的表達(dá)顯著高于 GG型基因攜帶者;Lindstedt等人(2012)的研究則進(jìn)一步顯示,G等位基因能夠削弱5-羥色胺神經(jīng)元信號,降低突觸后受體的表達(dá),導(dǎo)致個體對熱疼痛刺激的反應(yīng)不敏感。其二,可能與rs6295基因多態(tài)性和附近其他基因多態(tài)性間的相互作用有關(guān)(Hong et al.,2006)。例如,有動物模型研究顯示(Li,Wichems,Heils,Lesch,&Murphy,2000),5-HTT基因敲除鼠的5-HTR1A基因mRNA的表達(dá)和濃度均顯著下降。

本研究所揭示的上述基因-環(huán)境交互作用是一種不同于“素質(zhì)?壓力模型”觀點(diǎn)的新的交互作用形式,這表明了僅著眼于考察消極環(huán)境因素與基因交互作用的“素質(zhì)?壓力模型”的不足。此外,通過對比圖1的左右兩圖我們可以發(fā)現(xiàn),攜帶不同基因型的青少年在低積極教養(yǎng)行為下的抑郁差異模式,與在高消極教養(yǎng)行為條件下的抑郁差異模式不完全一致,他們在高積極教養(yǎng)行為下的抑郁差異模式與在低消極教養(yǎng)行為下的也不完全一致。簡言之,消極教養(yǎng)行為的缺失并非等同于積極教養(yǎng)行為的存在,反之亦然。這進(jìn)一步表明了在探查抑郁的發(fā)生機(jī)制時,同時考察積極與消極環(huán)境因素的必要性。盡管如此,本研究結(jié)果只部分支持了不同易感性模型的觀點(diǎn)(Belsky et al.,2009;Ellis et al.,2011),即只驗(yàn)證了其關(guān)于攜帶某種基因型的個體在積極成長環(huán)境下會表現(xiàn)出更低的抑郁水平的假設(shè),而沒有支持其攜帶該基因型個體在消極成長環(huán)境下也更容易患抑郁的觀點(diǎn)。該結(jié)果一方面可能說明rs6295多態(tài)性與環(huán)境的交互作用模式既不符合素質(zhì)?壓力模型,也不符合不同易感性模型,而是符合新近提出的“優(yōu)勢敏感性” (vantage sensitivity)作用模式(Pluess &Belsky,2013),即CC型基因攜帶者更容易受到積極環(huán)境的影響,而對消極環(huán)境不敏感。另一種可能是 rs6295多態(tài)性與環(huán)境的交互作用模式實(shí)際上應(yīng)該符合不同易感性模型,但是由于本研究的被試均為正常群體青少年,所報(bào)告的消極教養(yǎng)得分相對較低(

M

=1.11,

SD

=0.51 ;

M

=0.99,

SD

=0.51),其變異范圍不足以揭示出消極教養(yǎng)與 rs6295多態(tài)性的交互作用。然而現(xiàn)有資料顯示,rs6295多態(tài)性能夠調(diào)節(jié)負(fù)性生活事件對重性抑郁的影響(Zhang et al.,2009),所以第一種推理應(yīng)該不成立。此外,本研究中rs6295多態(tài)性與父母消極教養(yǎng)行為對女青少年抑郁的交互作用圖(圖1與圖2)顯示,二者的效應(yīng)并非相互獨(dú)立。因此,我們的第二種推理更為合理,未來研究可增加臨床抑郁患者樣本,對該結(jié)果繼續(xù)進(jìn)行考證。另外,本研究中所發(fā)現(xiàn)的基因-環(huán)境交互效應(yīng)較小(僅為 1%)。這與既有關(guān)于抑郁的遺傳與環(huán)境交互作用機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)是一致的。譬如,Klauke等人(2011)在考察 5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因與兒童期創(chuàng)傷對抑郁的影響時發(fā)現(xiàn),二者的交互效應(yīng)的解釋率僅為1.7%。Beach等人(2010)在考察兒童期虐待與 MAOA基因?qū)σ钟舻慕换プ饔脮r,也僅發(fā)現(xiàn)了1.2%的效應(yīng)量。Plomin也曾經(jīng)指出,與動物研究相比,要鑒別人類行為的基因-環(huán)境交互作用更加困難(Plomin,DeFries,McClearn &McGuffin,2001/2008),人類的絕大多數(shù)表型并不像苯丙酮尿癥等單基因遺傳疾病那樣有著清晰的遺傳機(jī)制,其單基因位點(diǎn)的解釋率往往不足1% (Plomin,Kennedy,&Craig,2006)。這或許也正是本研究發(fā)現(xiàn) rs6295多態(tài)性對青少年抑郁無任何顯著主效應(yīng)的原因所在。神經(jīng)遞質(zhì)之間的功能關(guān)系十分復(fù)雜,一種遞質(zhì)功能紊亂可能引起另外一種或幾種遞質(zhì)的功能失衡,從而導(dǎo)致一定的病理生理現(xiàn)象。因而,未來研究有必要采用多基因-環(huán)境設(shè)計(jì)進(jìn)一步探查 rs6295多態(tài)性對青少年早期抑郁的影響。

本研究所揭示的基因-環(huán)境交互作用的性別差異模式,與既有抗抑郁藥物的研究結(jié)果也相一致。例如,Yu等人(2006)的研究發(fā)現(xiàn),攜帶CC基因型的個體比攜帶 G等位基因的個體對抗抑郁藥物氟西汀(fluoxetine)的反應(yīng)更好,并且該關(guān)聯(lián)僅存在于女性群體中。盡管目前對5-HTR1A基因rs6295多態(tài)性與父母教養(yǎng)行為交互作用性別差異的內(nèi)在機(jī)制尚不清楚,但根據(jù)曹衍淼等人(2013)的文獻(xiàn)分析結(jié)果,這可能與男女對不同類型環(huán)境的敏感性的差異有關(guān)。譬如,攜帶5-HTTLPR S等位基因的女性更容易受到父母婚姻質(zhì)量、親子關(guān)系質(zhì)量、傷害性家庭沖突等的影響,而攜帶5-HTTLPR L等位基因的男性更容易受到地區(qū)貧困水平、公共居住環(huán)境等宏觀社會環(huán)境水平的影響。本研究所選擇的父母教養(yǎng)行為,以及 Yu等人(2006)的藥物治療均屬于微系統(tǒng)或者近端環(huán)境因素,因此,未來研究中有必要選擇其他水平的環(huán)境指標(biāo),進(jìn)一步探查 5-HTR1A基因 rs6295多態(tài)性與環(huán)境因素對抑郁交互作用的性別差異模式。

此外,本研究結(jié)果顯示,在第一個時間點(diǎn)上(5年級)男青少年的抑郁水平顯著高于女青少年,然而在第二個時間點(diǎn)上(8年級)個體抑郁水平的性別差異并不顯著。王美萍和張文新(2010)以初中生為被試的研究則發(fā)現(xiàn),初一與初二(7、8年級)青少年的抑郁水平無顯著性別差異,但初三(9年級)女青少年的抑郁得分顯著高于男青少年。由此可以推斷,從童年期至青少年期,個體抑郁水平的性別差異大致遵循著這樣一種發(fā)展模式：小學(xué)時期男生抑郁得分顯著高于女生,進(jìn)入初中后女生抑郁水平逐漸增加,性別差異逐漸縮小,至初三時女生抑郁得分顯著高于男生。即小學(xué)時期與中學(xué)時期抑郁的性別差異表現(xiàn)出不同的模式。國外有關(guān)抑郁的元分析的研究結(jié)果顯示(Twenge &Nolen-Hoeksema,2002),8-12歲期間,男生的抑郁得分高于女生,但自13歲始,女生抑郁得分反而顯著高于男生。這與上述假設(shè)基本一致,也從另一個側(cè)面印證了本研究結(jié)果的可靠性。

5 研究結(jié)論

5-HTR1A基因rs6295多態(tài)性與父母教養(yǎng)行為的交互作用是否符合不同易感性模型的觀點(diǎn)？其交互作用模式是否具有性別一致性？本研究對此進(jìn)行了探索并發(fā)現(xiàn),攜帶CC基因型的青少年在積極教養(yǎng)環(huán)境下表現(xiàn)出更低的抑郁水平,且該交互作用僅存在于女青少年群體中。這為不同易感性模型的觀點(diǎn)提供了部分實(shí)證支持,同時也表明了rs6295多態(tài)性與父母教養(yǎng)行為的交互作用模式存在性別差異。

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