張麗娟 陳璐

[摘要] 目的 評(píng)價(jià)和分析酶增強(qiáng)免疫分析法（EMIT）監(jiān)測(cè)患者全血中環(huán)孢素A（CsA）和他克莫司濃度的室內(nèi)質(zhì)控結(jié)果。 方法 對(duì)四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院藥學(xué)部實(shí)驗(yàn)室2013年6月～2014年9月作CsA和他克莫司血藥濃度監(jiān)測(cè)的隨行質(zhì)控結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)與分析，建立常規(guī)中心線及控制限，繪制質(zhì)控圖。 結(jié)果 CsA和他克莫司低、中、高3個(gè)水平的常規(guī)中心線分別為69.19、159.41、388.11 ng/mL和5.21、9.20、19.34 ng/mL；CsA的低、中、高濃度的日內(nèi)和日間精密度的RSD分別為10.38%、8.61%、9.40%和16.10%、13.31%、12.64%，相對(duì)回收率分別為95.26%、110.65%、107.51%和104.80%、98.30%、98.18%；他克莫司的低、中、高濃度的日內(nèi)和日間精密度的RSD分別為10.21%、8.69%、4.29%和19.93%、14.02%、13.96%，相對(duì)回收率分別為117.20%、107.55%、103.47%和112.20%、105.00%、104.00%，均符合《中國(guó)藥典》2010年版的要求。運(yùn)用Westgard多規(guī)則控制方法對(duì)質(zhì)控結(jié)果進(jìn)行分析檢出CsA失控2次；他克莫司失控7次。 結(jié)論 EMIT測(cè)定CsA和他克莫司血藥濃度具有較好的精密度和穩(wěn)定性，適于臨床開展治療藥物監(jiān)測(cè)，但應(yīng)建立質(zhì)控方法對(duì)質(zhì)控結(jié)果進(jìn)行評(píng)估，以保證實(shí)驗(yàn)室測(cè)定數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，為臨床提供準(zhǔn)確的監(jiān)測(cè)結(jié)果。

[關(guān)鍵詞] 環(huán)孢素A；他克莫司；質(zhì)控；酶增強(qiáng)免疫分析法；血藥濃度監(jiān)測(cè)

[中圖分類號(hào)] R969.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2014）12（c）-0079-05

Enzyme-multiplied immunoassay technique determination of Cyclosporine A and Tacrolimus blood concentration of quality control

ZHANG Lijuan CHEN Lu

Department of Pharmacy， Sichuan Academy of Medical Sciences & Sichuan Provincial People′s Hospital， Sichuan Province， Chengdu 610072， China

[Abstract] Objective To evaluate and analyze the enzyme-multiplied immunoassay technique （EMIT） to monitor the patient whole blood Cyclosporine A （CsA） and Tacrolimus concentrations of internal quality control results. Methods The quality control results， which were accompanied with blood concentration monitoring of CsA and Tacrolimus in a laboratory from June 2013 to September 2014 were evaluated and analyzed， the conventional centerline and control limits were established， control chart was drawn. Results The low， medium and high levels of conventional centerline of CsA and Tacrolimus were 69.19， 159.41， 388.11 ng/mL and 5.21， 9.20， 19.34 ng/mL respectively. CsA low， medium and high concentrations of intra-day and inter-day precision （RSD） were 10.38%， 8.61%， 9.40% and 16.10%， 13.31%， 12.64%； relative recoveries were 95.26%， 110.65%， 107.51% and 104.80%， 98.30%， 98.18%. Tacrolimus low， medium and high concentrations of intra-day and inter-day precision （RSD） were 10.21%， 8.69%， 4.29% and 19.93%， 14.02%， 13.96%； relative recovery were 117.20%， 107.55%， 103.47% and 112.20%， 105.00%， 104.00%. They were all complied with the requirements of Chinese Pharmacopeia （2010 edition）. Westgard multi-rules control method had detected Tacrolimus with 7 times out of control and CsA with 2 times out of control. Conclusion EMIT assay for CsA and Tacrolimus blood concentration have good precision and stability， and are suitable for clinical therapeutic drug monitoring carrying out. But in order to ensure the laboratory measurement accuracy of the data and to provide accurate monitoring results for clinical use， it should establish quality control methods for quality control.

[Key words] Cyclosporine A； Tacrolimus； Quality control； Enzyme-multiplied immunoassay technique； Therapeutic drug monitoring

開展治療藥物監(jiān)測(cè)，制訂個(gè)體化給藥方案，是臨床合理化用藥的一個(gè)重要方面。目前環(huán)孢素A（CsA）和他克莫司是臨床上最常用的免疫抑制劑，主要用于腎移植、肝移植及骨髓移植等器官移植，由于其治療窗窄，生物利用度個(gè)體差異大，同時(shí)存在很多不良反應(yīng)，臨床上多對(duì)其進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)（therapeutic drug monitoring，TDM），實(shí)行個(gè)體化給藥。不適當(dāng)?shù)腃sA和他克莫司的劑量和水平可能導(dǎo)致對(duì)移植器官產(chǎn)生排斥作用，且毒性水平與許多嚴(yán)重的為不良反應(yīng)相關(guān)，包括腎毒性、肝毒性以及一系列其他的并發(fā)癥[1-4]。

四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）開展治療藥物監(jiān)測(cè)較早，樣本量逐年增大，2013年全年監(jiān)測(cè)例數(shù)逾6000余例，因此為保證測(cè)定結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性，需對(duì)酶增強(qiáng)免疫分析法（EMIT）監(jiān)測(cè)CsA和他克莫司血藥濃度實(shí)行全過(guò)程、全范圍的質(zhì)量管理[5]。遵循質(zhì)量控制規(guī)則，建立室內(nèi)質(zhì)控體系，用以控制監(jiān)測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性，并能對(duì)系統(tǒng)及隨機(jī)誤差及時(shí)報(bào)警。本研究對(duì)我院實(shí)驗(yàn)室2013年6月～2014年9月隨行質(zhì)控?cái)?shù)據(jù)進(jìn)行分析評(píng)價(jià)。

1 儀器與試劑

1.1 儀器

Viva-E藥物濃度分析儀（德國(guó)Siemens公司），微量加樣器（德國(guó)Eppendorf公司），HC-2517高速離心機(jī)（中國(guó)中佳公司），Vortex-Genie渦旋振蕩器（美國(guó)Vortex公司），低溫冰箱（中國(guó)海爾公司）。

1.2 試劑

CsA檢測(cè)試劑盒，包括：抗體試劑（主要含抗CsA鼠單克隆抗體，煙酰胺腺嘌呤二核苷酸、葡萄糖-6-磷酸鹽，批號(hào)：6R038UL-F4）、酶試劑（主要含用細(xì)菌葡萄糖-6-磷酸脫氫酶標(biāo)記的CsA，批號(hào)：6R078UL-F4）、定標(biāo)液（批號(hào)：6R119UL-F2）、樣本前處理液（批號(hào)：6R708UL-G1）；他克莫司檢測(cè)試劑盒，包括：抗體試劑（主要含抗他克莫司鼠單克隆抗體、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸、葡萄糖-6-磷酸鹽，批號(hào)：8R019UL-F2）、緩沖試劑（主要含三羥甲基氨基甲烷緩沖液，批號(hào)：8R019UL-F2）、酶試劑（主要含細(xì)菌的葡萄糖-6-磷酸脫氫酶標(biāo)記的他克莫司，批號(hào)：8R019UL-F2）、定標(biāo)液（批號(hào)：8R109UL-F1）、樣本前處理液（批號(hào)：8S078UL-F3）；質(zhì)控品（批號(hào)：12840）等，以上試劑均為西門子醫(yī)學(xué)診斷產(chǎn)品有限公司提供；甲醇為色譜純（美國(guó)DIKMA，批號(hào)：2851151）。

1.3 樣本

2013年6月更換為新批號(hào)的質(zhì)控品（批號(hào)：12840），參照《國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)臨床實(shí)驗(yàn)室定量測(cè)定室內(nèi)質(zhì)量控制指南》需建立此新批號(hào)的常規(guī)中心線及控制限[6]，并收集2013年6月～2014年9月隨行質(zhì)控?cái)?shù)據(jù)進(jìn)行分析。

2 方法與結(jié)果

2.1 血藥濃度監(jiān)測(cè)方法學(xué)評(píng)價(jià)

2.1.1 測(cè)定原理

EMIT法檢測(cè)CsA和他克莫司是以競(jìng)爭(zhēng)CsA或他克莫司抗體結(jié)合位點(diǎn)為基礎(chǔ)的。樣本中的CsA或他克莫司與酶試劑中的標(biāo)記有重組酶葡萄糖-6-磷酸脫氫酶 （rG6PDH）的CsA或他克莫司發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)，有活性的rG6PDH酶將抗體試劑中的氧化型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸轉(zhuǎn)化為還原型煙酰胺嘌呤二核苷酸（NAD），從而導(dǎo)致的動(dòng)態(tài)吸光度改變，可以用分光光度法進(jìn)行測(cè)量，使與抗體相結(jié)合的酶活性下降，從而根據(jù)酶活性的變化來(lái)確定樣本中CsA或他克莫司濃度。

2.1.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備

每次測(cè)定前，取出在2～8℃保存的質(zhì)控品，放至室溫。CsA：精密吸取CsA各濃度（0、50、100、200、350、500 ng/mL）標(biāo)準(zhǔn)全血樣本100 μL加入1.5 mL的離心管中，加入CsA樣本前處理液300 μL，于渦旋振蕩器上充分混勻，放置5 min后于14 000 r/min離心5 min；他克莫司：精密吸取他克莫司各濃度（0、2.5、5、10、20、30 ng/mL）標(biāo)準(zhǔn)全血樣本200 μL、甲醇200 μL和他克莫司樣本前處理液50 μL依次加入1.5 mL離心管中，于渦旋振蕩器上充分混勻，放置5 min后于14 000 r/min離心5 min。離心結(jié)束后，傾倒離心管內(nèi)上清液于樣品管中，上機(jī)檢測(cè)，儀器自動(dòng)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。

2.1.3 質(zhì)控品的測(cè)定

在監(jiān)測(cè)臨床患者樣本的同時(shí)，隨行測(cè)定CsA和他克莫司的質(zhì)控品，每次測(cè)定依次按低、中、高順序循環(huán)隨機(jī)進(jìn)行，測(cè)定2013年6月～2014年9月期間使用此新批號(hào)的CsA和他克莫司質(zhì)控品共計(jì)290點(diǎn)和293點(diǎn)，建立常規(guī)控制中心線及控制限后對(duì)余下的180點(diǎn)和175點(diǎn)進(jìn)行分析。

2.1.4 精密度試驗(yàn)

2.1.4.1 日內(nèi)精密度 按“2.1.1”項(xiàng)下方法，同時(shí)處理CsA和他克莫司低、中、高質(zhì)量濃度（65、144、397 ng/mL及5.0、9.8、19.0 ng/mL）的質(zhì)控樣本，每次測(cè)定3種質(zhì)量濃度的質(zhì)控樣本各1份，在1 d內(nèi)每個(gè)質(zhì)量濃度點(diǎn)測(cè)5份，計(jì)算平均值、相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD）和相對(duì)回收率，結(jié)果見表1。

2.1.4.2 日間精密度 按“2.1.1”項(xiàng)下方法，同時(shí)處理CsA和他克莫司低、中、高質(zhì)量濃度（65、144、397 ng/mL及5.0、9.8、19.0 ng/mL）的質(zhì)控樣本各1份，連續(xù)20 d測(cè)定各濃度質(zhì)控樣本，計(jì)算平均值、RSD和相對(duì)回收率，結(jié)果見表2。

2.2 質(zhì)控方法

2.2.1 設(shè)定控制圖的中心線及控制限

啟用新批號(hào)的質(zhì)控樣品時(shí)，根據(jù)20次控制測(cè)定結(jié)果，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行離群值檢驗(yàn)，計(jì)算出平均數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)差，作為暫定中心線及暫定標(biāo)準(zhǔn)差，以此暫定中心線和暫定標(biāo)準(zhǔn)差作為下1個(gè)月室內(nèi)質(zhì)控圖的中心線和標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行室內(nèi)質(zhì)控，1個(gè)月結(jié)束后，將該月的在控結(jié)果與前20次控制測(cè)定結(jié)果匯集在一起，計(jì)算累積中心線和累積標(biāo)準(zhǔn)差，重復(fù)3個(gè)月[7-8]。累積后的CsA和他克莫司的高、中、低濃度均值分別為69.19、159.41、388.11 ng/mL和5.21、9.20、19.34 ng/mL，以此均值作為該批號(hào)質(zhì)控圖的中心線；標(biāo)準(zhǔn)差分別為16.47、33.27、58.90 ng/mL和1.30、2.10、2.92 ng/mL，以此標(biāo)準(zhǔn)差值確定該批號(hào)質(zhì)控圖的控制限。結(jié)果見表3。

2.2.2 Westgard多規(guī)則控制方法

采用的是Westgard多規(guī)則控制方法來(lái)繪制低、中、高濃度的Z-分?jǐn)?shù)質(zhì)控圖，來(lái)評(píng)價(jià)質(zhì)控結(jié)果。多規(guī)則控制方法為12s/13s/22s/R4s/41s/10■。12s警告規(guī)則：在某水平的控制值超出（x±2s）限值時(shí)，為符合12s規(guī)則，發(fā)出警告。13s失控規(guī)則：控制值超出（x±3s）限值時(shí)，為失控。22s失控規(guī)則：同一個(gè)水平的控制品的連續(xù)2次控制值同方向超出（x+2s）或（x-2s）限值，為失控；或兩個(gè)水平的控制值同方向超出（x+2s）或（x-2s）限值，為失控。R4s失控規(guī)則：在同一批檢測(cè)中，1個(gè)控制品的控制值超出（x+2s）限值，另一個(gè)控制品的控制值超出（x-2s）限值，為失控。41s失控規(guī)則：有連續(xù)4次的控制值超出了（x+1s）或（x-1s）限值，為失控。10■失控規(guī)則：有連續(xù)10次的控制值在均值的一側(cè)，為失控[9]。

由于本室采用3個(gè)質(zhì)量濃度質(zhì)控品，按低、中、高順序循環(huán)使用，評(píng)價(jià)時(shí)將不同濃度水平的質(zhì)控測(cè)定值轉(zhuǎn)換成Z-分?jǐn)?shù)形式，繪制在單個(gè)質(zhì)控圖上進(jìn)行比較。Z-分?jǐn)?shù)質(zhì)控圖上的值和正負(fù)號(hào)表示測(cè)定值為標(biāo)準(zhǔn)差的倍數(shù)和偏離方向，Z-分?jǐn)?shù)=（x測(cè)定-x）/s[10-11]。CsA和他克莫司的結(jié)果見圖1。從Z-分?jǐn)?shù)控制圖上發(fā)現(xiàn)CsA有2次失控，1次違反了41s規(guī)則，分別是2014/1/2～2014/1/17的連續(xù)4次結(jié)果超過(guò)了（x+1s）限值，1次違反了22s失控規(guī)則，2014/4/30的連續(xù)2次中質(zhì)控超過(guò)了（x+2s）限值且第2次超過(guò)了（x+3s）。他克莫司有7次失控，1次違反了13s失控規(guī)則，為2014/7/4的中質(zhì)控；3次違反了10■規(guī)則，即2014/5/30～2014/6/13、2014/6/18～2014/6/25及2014/9/1～2014/9/15的10次以上測(cè)定值在均值一側(cè)；2次違反了41s規(guī)則，分別是2014/1/13～2014/1/20及2014/8/20～2014/8/22的連續(xù)4次結(jié)果超過(guò)了（x+1s）限值；1次違反了22s失控規(guī)則，2014/6/16和2014/6/18的連續(xù)2次中質(zhì)控超過(guò)了（x+2s）限值。

3 討論

監(jiān)測(cè)患者全血中CsA和他克莫司的原型藥物濃度，并結(jié)合其他實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)以及臨床因素解釋這些濃度，這是確保接受實(shí)體器官移植患者的免疫抑制劑治療保持在恰當(dāng)水平的最有效的方法。本實(shí)驗(yàn)室采用的是酶增強(qiáng)免疫分析法測(cè)定CsA和他克莫司全血濃度，EMIT法具有設(shè)備簡(jiǎn)單，操作方便，檢測(cè)時(shí)間短等優(yōu)勢(shì)。該方法具有良好的準(zhǔn)確度和精密度，方法學(xué)試驗(yàn)結(jié)果顯示其符合《中國(guó)藥典》2010年版中生物樣品分析方法的要求。顯示用EMIT法測(cè)定CsA和他克莫司血藥濃度的長(zhǎng)期穩(wěn)定性較好，適合臨床開展治療藥物監(jiān)測(cè)。

為保證檢測(cè)結(jié)果準(zhǔn)確可靠，我們需要帶入質(zhì)控樣本進(jìn)行驗(yàn)證，采用的是每次測(cè)定樣本時(shí)隨行帶入質(zhì)控樣本。選擇的質(zhì)控方法應(yīng)既能靈敏地檢出分析誤差（即具有較高的誤差檢出概率），又能特異地識(shí)別誤差（即具有較低的假失控概率）[6]。

采用Westgard多規(guī)則控制方法繪制3濃度水平的Z-分?jǐn)?shù)質(zhì)控圖，來(lái)評(píng)價(jià)質(zhì)控結(jié)果[12]。則可以及時(shí)發(fā)現(xiàn)隨機(jī)誤差（通過(guò)13s規(guī)則和R4s規(guī)則）和系統(tǒng)誤差（通過(guò)22s規(guī)則、41s規(guī)則和10■規(guī)則），具有低的假失控率，誤差檢出能力強(qiáng)。共檢出CsA 2次失控，他克莫司7次失控。分析失控原因，他克莫司中2014/1/2～2014/1/17違反了41s規(guī)則和2014/5/30～2014/6/13、2014/6/18～2014/6/25違反了10■規(guī)則，CsA中2014/1/2～2014/1/17違反了41s規(guī)則為溫度過(guò)低或過(guò)高不能很好的控制在適宜的溫度范圍內(nèi)造成的，將實(shí)驗(yàn)室內(nèi)空調(diào)提前幾小時(shí)設(shè)置在合適的溫度，使儀器內(nèi)部管路和試劑盒恒定在適宜的溫度條件下進(jìn)樣，結(jié)果在控。他克莫司中2014/6/16～2014/6/18和CsA中2014/4/30的連續(xù)2次中質(zhì)控超過(guò)了（x±2s）限值和他克莫司中2014/7/4的中質(zhì)控違反了13s失控規(guī)則的失控原因?yàn)椤捌康仔?yīng)”造成的，更換新的試劑盒后結(jié)果在控。他克莫司中2014/8/20～2014/8/22違反了41s規(guī)則和2014/9/1～2014/9/15違反了10■規(guī)則的失控原因?yàn)闃?biāo)準(zhǔn)曲線的漂移，重新定標(biāo)后，結(jié)果在控。

根據(jù)質(zhì)控圖來(lái)判斷質(zhì)控結(jié)果，當(dāng)室內(nèi)質(zhì)控“在控”時(shí)發(fā)出監(jiān)測(cè)結(jié)果，當(dāng)室內(nèi)質(zhì)控“失控”時(shí)，及時(shí)查明失控原因后再發(fā)出監(jiān)測(cè)結(jié)果。根據(jù)質(zhì)控圖來(lái)判斷是否存在漂移趨勢(shì)性變化，分析出現(xiàn)這種定向趨勢(shì)的原因，排查誤差并分析可能存在的影響因素并及時(shí)糾正，以確保血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確可靠[13-14]。

實(shí)驗(yàn)記錄中應(yīng)對(duì)操作人員、試劑批號(hào)、定標(biāo)日期、冰箱溫度、實(shí)驗(yàn)室環(huán)境、儀器的校正及故障、測(cè)定過(guò)程中的異?，F(xiàn)象等均應(yīng)詳細(xì)記錄，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題并解決問(wèn)題。在監(jiān)測(cè)中發(fā)現(xiàn)EMIT法受溫、濕度及空氣潔凈度等環(huán)境因素的影響較大，為保持儀器的靈敏度和精密度，需控制好環(huán)境因素，并做好實(shí)驗(yàn)記錄，及時(shí)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題。監(jiān)測(cè)時(shí)實(shí)驗(yàn)室的溫度應(yīng)盡量控制在恒溫，溫差不能太大，且操作時(shí)的溫度與定標(biāo)時(shí)的溫度要保持一致[15-16]。試驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)在冬天和夏天，室溫不易控制在恒溫時(shí)，測(cè)定的結(jié)果偏差較大。EMIT法的試劑價(jià)格昂貴，故應(yīng)按照說(shuō)明書要求來(lái)儲(chǔ)存試劑，在保證結(jié)果準(zhǔn)確可靠的同時(shí)，避免不必要的經(jīng)濟(jì)損失；試劑在2～8℃條件下貯存，開封后需在12周或有效期內(nèi)使用。應(yīng)用EMIT法監(jiān)測(cè)血藥濃度時(shí)，會(huì)發(fā)生“試劑瓶底效應(yīng)”影響測(cè)定結(jié)果[17]，在本實(shí)驗(yàn)室的監(jiān)測(cè)工作中也發(fā)現(xiàn)試劑反復(fù)使用多次后剩余少量試劑時(shí)，會(huì)出現(xiàn)結(jié)果的漂移。及時(shí)繪制質(zhì)控圖，及時(shí)發(fā)現(xiàn)漂移，及時(shí)更換新的試劑盒，從而保證監(jiān)測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性。

綜上所述，EMIT法測(cè)定CsA和他克莫司血藥濃度準(zhǔn)確可靠，但應(yīng)建立質(zhì)量控制體系對(duì)測(cè)定過(guò)程進(jìn)行監(jiān)控，為合理用藥提供真實(shí)可靠的依據(jù)。

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（收稿日期：2014-09-11 本文編輯：衛(wèi) 軻）