崔麗花 山廣志 劉帆

（浙江省寧波市中醫(yī)院腫瘤科 寧波 315000）

華蟾素注射液腔內(nèi)注射聯(lián)合熱療治療惡性胸腔積液的臨床觀察

崔麗花 山廣志 劉帆

（浙江省寧波市中醫(yī)院腫瘤科 寧波 315000）

目的：觀察華蟾素注射液聯(lián)合熱療治療惡性胸腔積液（MPE）的療效及不良反應(yīng)。方法：將66例經(jīng)病理或脫落細(xì)胞學(xué)確診的MPE患者隨機分為華蟾素胸腔灌注聯(lián)合體外高頻熱療組（Ⅰ組）33例和華蟾素聯(lián)合順鉑胸腔灌注組（Ⅱ組）33例，觀察兩組近期療效、不良反應(yīng)及T細(xì)胞亞群變化。結(jié)果：兩組治療有效率比較無顯著性差異，Ⅰ組治療后T細(xì)胞明顯增高，毒副反應(yīng)明顯少于Ⅱ組。結(jié)論：華蟾素注射液胸腔灌注聯(lián)合熱療治療MPE與華蟾素聯(lián)合順鉑灌注療效相當(dāng)，但華蟾素聯(lián)合熱療副反應(yīng)明顯減小，同時明顯提高機體免疫功能。

惡性胸腔積液；華蟾素注射液；熱療；順鉑胸腔灌注

惡性胸腔積液（malignant pleural effusion，簡稱MPE）是晚期惡性腫瘤常見的并發(fā)癥，具有量大、生長迅速、不易控制等特點，大量胸水壓迫心臟和肺，出現(xiàn)呼吸困難、胸悶氣促等癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。胸腔藥物注射是治療惡性胸腔積液的主要方法之一，但臨床療效不穩(wěn)定，同時也有不良藥物反應(yīng)[1]。2011年3月～2012年5月我們采用熱療聯(lián)合胸腔藥物注射治療惡性胸腔積液33例，取得了很好的臨床效果。現(xiàn)報告如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 病例均有明確病理診斷，隨機分為兩組。Ⅰ組（華蟾素+熱療）33例，男17例，女16例；年齡31～76歲，平均58.7歲；其中肺癌22例，結(jié)腸癌4例，乳腺癌7例；大量胸水者21例，中量胸水者12例。Ⅱ組（華蟾素+順鉑）33例，男18例，女15例；年齡30～70歲，平均57.7歲；其中肺癌21例，結(jié)腸癌4例，乳腺癌8例；大量胸水者20例，中量胸水者13例。兩組一般資料比較無顯著性差異，具有可比性，所有患者均有不同程度的咳嗽、胸悶、氣促等癥狀。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）有明確的病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷；（2）不能接受全身化療或化療后胸水得不到控制，每天引流＞300 ml；（3）預(yù)計生存期在3個月以上，KPS評分≥70分。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）妊娠及哺乳期婦女；（2）包裹性胸腔積液或繼發(fā)膿胸者；（3）合并嚴(yán)重的心腦血管或精神障礙等疾?。唬?）依從性差者；（5）需熱療部位有滲出性傷口者。

1.3 治療方案 B超定位后局麻下行胸腔穿刺置管術(shù)，置入中心靜脈導(dǎo)管后緩慢持續(xù)引流胸水，速度低于30 ml/min；直到胸水不再流出或B超示胸水＜200 ml，胸片示肺復(fù)張，再經(jīng)導(dǎo)管給藥或體外高頻熱療。Ⅰ組予華蟾素注射液60～90 ml，再行高頻熱療；Ⅱ組先予華蟾素注射液60～90 ml，再予順鉑（DDP）20～30 mg/m2胸腔灌注，注藥后囑患者變換體位，以利藥物與胸膜充分接觸，每周注藥1次。熱療方法：注藥后4 h內(nèi)予患側(cè)胸部熱療，采用HG-2000Ⅲ體外高頻熱療機，加熱范圍41.5～43.5℃，每次60 min，每周2次。4周后超聲復(fù)查胸水情況進行療效評價。

1.4 觀察指標(biāo) （1）近期療效評價：按WHO統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)判定療效，顯效（CR）：治療后胸水完全消失，胸悶、氣促癥狀完全緩解，經(jīng)X線或超聲檢查未見積液維持4周以上；有效（PR）：治療后胸水減少1/2以上，胸悶、氣促癥狀明顯改善，維持4周以上；無效（NC）：經(jīng)治療后胸水減少不足1/2或較治療前有所增加，臨床癥狀經(jīng)治療后無改善或加重。（2）毒副作用判定：依據(jù)抗癌藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)（WHO）。（3）各組治療前后T細(xì)胞免疫功能的影響。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進行分析，計量數(shù)據(jù)采用t檢驗，率的比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效 Ⅰ組總有效為24例，占72.73%；Ⅱ組總有效為25例，占75.76%：兩組比較療效相當(dāng)，無明顯差異（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組近期療效比較

2.2 不良反應(yīng) 不良反應(yīng)主要為胸痛、骨髓抑制及消化道反應(yīng)。兩組不良反應(yīng)情況比較，有顯著性差異（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組不良反應(yīng)比較（例）

2.3 T細(xì)胞亞群變化 Ⅰ組治療后CD4、CD8、CD4/CD8比值較治療前明顯增高，與治療前比較，有顯著性差異（P＜0.05）；Ⅱ組治療后CD4、CD8、CD4/CD8比值無明顯變化（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后T細(xì)胞亞群比較（±s）

表3 兩組治療前后T細(xì)胞亞群比較（±s）

注：Ⅰ組治療前后對比，*P＜0.05；Ⅱ組治療前后對比，#P＞0.05。

組別 CD4（%）治療前 治療后CD4/CD8治療前 治療后Ⅰ組Ⅱ組CD8（%）治療前 治療后26.33±5.76 33.38±5.75* 27.92±7.34 29.02±6.53# 24.32±5.42 27.56±5.84* 24.09±6.55 23.66±5.34# 1.08±0.37 1.21±0.51* 1.16±0.35 1.23±0.41#

3 討論

MPE是晚期腫瘤常見的并發(fā)癥，MPE一旦確診，患者生存時間小于6個月[2～3]。因此治療的主要目的是緩解癥狀，控制胸水的量及其復(fù)發(fā)速度，提高患者的生存質(zhì)量。近年來臨床研究顯示[4]，中藥注射劑腔內(nèi)注射單獨應(yīng)用療效接近化療藥，且局部及全身不良反應(yīng)輕微，副作用很??；聯(lián)合用藥可提高有效率，減輕不良反應(yīng)。本研究觀察了華蟾素聯(lián)合順鉑或體外局部熱療的臨床療效及不良反應(yīng)。

華蟾素是中華大蟾蜍干皮加工制成的中藥制劑，其中主要活性成分為蟾毒靈、脂蟾蜍配基、華蟾酥毒基（又稱華蟾毒精）等。研究表明其抗癌作用廣泛：（1）調(diào)節(jié)多個基因和蛋白誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；（2）影響內(nèi)皮細(xì)胞周期、血管內(nèi)皮生長因子及表皮生長因子的表達，抑制血管生成；（3）調(diào)控細(xì)胞周期蛋白、細(xì)胞周期依賴性激酶，使腫瘤細(xì)胞停滯于胞周期的不同階段（主要為S期），最終抑制腫瘤細(xì)胞生長；（4）通過提高IL-2的分泌水平等作用，促進巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、T細(xì)胞、LAK細(xì)胞等多種免疫效應(yīng)細(xì)胞增殖和活化，發(fā)揮其抗腫瘤效應(yīng)。

順鉑是一種濃度依賴性的廣譜周期非特異性的抗腫瘤藥物，具有分子量大、水溶性和滲透力強等特點，且對胸膜兼有硬化作用，是胸腔內(nèi)局部化療的常用藥物[5]。熱療一方面通過加熱可使腫瘤組織溫度上升，從而縮小或消除腫瘤細(xì)胞，另一方面可以增加腫瘤細(xì)胞對其它治療的敏感性，與其他治療方法結(jié)合而達到協(xié)同作用。腫瘤組織血管的特殊性可使熱療時腫瘤部位溫度高于鄰近正常組織，保證了腫瘤局部加熱到40～43℃時能大量殺滅腫瘤細(xì)胞而又不損傷正常組織細(xì)胞；溫?zé)嵬瑫r增強了細(xì)胞膜的通透性，改變藥物的藥代動力學(xué)，提高局部組織藥物濃度，增強了胸膜組織對抗腫瘤藥物的吸收；局部加熱后還可改變癌細(xì)胞內(nèi)pH值，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等直接殺傷癌細(xì)胞；熱療具有明顯改善機體細(xì)胞免疫功能，增強NK細(xì)胞活力，提高CD4/CD8比例等作用，從而提高生存率；加溫使腫瘤細(xì)胞周期改變，從而和有些細(xì)胞周期特異性或非特異性藥物起協(xié)同增強作用；此外，熱療對抑制局部癌灶新生血管生成及控制轉(zhuǎn)移也有一定的作用[6]。

本觀察把華蟾素胸腔灌注聯(lián)合熱療作為MPE治療的新手段，結(jié)果顯示療效與聯(lián)合順鉑相當(dāng)。但骨髓抑制、消化道反應(yīng)發(fā)生率及程度明顯低于聯(lián)合順鉑組，說明聯(lián)合熱療組在保證臨床療效的同時，不僅減少了副反應(yīng)的發(fā)生，還明顯提高了機體免疫功能。雖然本觀察樣本數(shù)較少，但熱療與中醫(yī)藥的聯(lián)合應(yīng)用取得的療效是毋庸置疑的，有關(guān)中藥在熱效應(yīng)下的確切生物學(xué)機制尚不清楚，有待進一步研究。

[1]曹丹,侯梅,勾紅峰.等.熱療聯(lián)合胸腔內(nèi)注射藥物治療惡性胸腔積液的療效觀察[J].中國肺癌雜志,2006,9(3):286-288

[2]Sioris T,Sihvo E,Salo J,et al.Long-term indwelling pleural catheter (Pleurx)for malignant pleural effusion unsuitable for talc pleurodesis [J].Eur J Surg Oncol,2009,35(5):546-551

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[4]張少朋,李湧健.中藥注射劑治療惡性胸腔積液研究進展[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2014,16(4):235-237

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R730.6

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10.13638/j.issn.1671-4040.2015.01.016

2014-09-18）