劉存芳，田光輝，劉　洋，王　芹(陜西理工學(xué)院化學(xué)與環(huán)境科學(xué)學(xué)院，陜西漢中　723000)

17α-乙酰氧基-6-亞甲基孕甾-4-烯-3，20-二酮的合成及其晶體結(jié)構(gòu)*

劉存芳，田光輝，劉洋，王芹
(陜西理工學(xué)院化學(xué)與環(huán)境科學(xué)學(xué)院，陜西漢中723000)

摘要:以17α-乙酰氧基黃體酮為原料，硅膠負(fù)載對甲基苯磺酸為催化劑，經(jīng)一鍋法合成了17α-乙酰氧基-6-亞甲基孕甾-4-烯-3，20-二酮(2)，收率88．2%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)13C NMR，IR，HR-MS，元素分析及X-射線單晶衍射表征。2(CCDC: 774 720)屬單斜晶系，P21空間群，晶胞參數(shù)a =1．123 7(14) nm，b =0．997 6(13) nm，c =1．887(2) nm，β=90．387°，V =2．116(5) nm3，Dc =1．207 g·cm－3，Z =4，F(xiàn)(000) =823，R1=0．103 7，ωR2=0．245 7。

關(guān)鍵詞:17α-乙酰氧基-6-亞甲基孕甾-4-烯-3，20-二酮;曼尼烯反應(yīng);一鍋法合成;晶體結(jié)構(gòu)

技攻關(guān)項目［中藥的加工技術(shù)研究(2015SF270)］;漢中市科技發(fā)展專項計劃項目［雙烯下游甾族藥物中間體的綠色合成技術(shù)研

發(fā)(2013hzzx-50)］

E-mail: liucf@ snut．edu．cn

17α-乙酰氧基-6-亞甲基孕甾-4-烯-3，20-二酮(2)是合成甾族激素類藥物的關(guān)鍵中間體［1］，其合成是以黃姜皂素為原料，經(jīng)過開環(huán)、氧化、水解、乙?；?、環(huán)氧化、沃氏氧化等多步反應(yīng)先制得17α-乙酰氧基黃體酮(1)［2－3］; 1再與較強選擇性的原甲酸乙酯反應(yīng)形成3-烷氧基-3，5-二烯結(jié)構(gòu)，再經(jīng)曼尼烯反應(yīng)［4－5］對生成的氨甲基水解后而合成2。該方法的關(guān)鍵技術(shù)是在6-位碳上引入亞甲基［6－7］，是探索綠色合成甾族藥物中間體的新途徑，也是取代傳統(tǒng)的利用格氏反應(yīng)引入甲基的合成方法。

本文以1為原料，硅膠負(fù)載對甲基苯磺酸(SiO2/TsOH)為催化劑，經(jīng)一鍋法成功地在1的6-位碳上引入亞甲基合成了2(Scheme 1)，收率88．2%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)C NMR，IR，HRMS及元素分析確證。并用X-射線單晶衍射對2的晶體進(jìn)行解析，確定其分子的相對構(gòu)型和構(gòu)象。

Scheme 1

1　實驗部分

1．1儀器與試劑

X-6型顯微熔點儀(溫度未校正) ; UV-6300 PC型紫外-可見分光光度計; Bruker AM-300 MHz 型超導(dǎo)核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)) ; Nicolet 170SX FT-IR型紅外光譜儀(KBr壓片) ; VGZAM-HS型質(zhì)譜儀(70 eV) ; 2400型元素分析儀; Bruker Smart-1000 CCD型單晶衍射儀。

1(≥98．5%，比旋光度71°～73°)，城固縣振華生物科技有限責(zé)任公司;硅膠，青島海洋化工有限公司，用前于105℃活化0．5 h;其余所用試劑均為化學(xué)純或分析純;水為二次蒸餾水。

1．2合成

(1) SiO2/TsOH的合成

在反應(yīng)瓶中加入TsOH·H2O 2．0 g和丙酮100 mL，攪拌使其溶解;加入硅膠18．0 g，旋蒸除溶得SiO2/TsOH，硅膠負(fù)載量10%，密封低溫保存?zhèn)溆谩?/p>

(2) 2的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入1 4．0 g(10．74 mmol)，THF 20 mL，無水乙醇3．2 mL和原甲酸乙酯3．2 mL，攪拌下升溫至38℃，加入SiO2/TsOH 0．4 g，攪拌使其溶解后反應(yīng)1 h。加入SiO2/TsOH 0．4 g，反應(yīng)2 h。加入N-甲基苯胺1．2 mL和40%甲醛1．6 mL，反應(yīng)4 h。降溫至20℃，滴加濃鹽酸15．4 mL(有沉淀生成)，滴畢，反應(yīng)1 h［TLC檢測:展開劑: V(氯仿)∶V(丙酮) =8∶2，紫外燈下無黑色斑點。顯色劑為10%硫酸乙醇溶液，于105℃下呈現(xiàn)紫紅色斑點，Rf =0．46］。傾入適量冰水中，攪拌1 h。抽濾，濾餅用適量氯仿溶解;抽濾，濾餅用氯仿洗滌，合并濾液與洗液，減壓蒸除溶劑得淡黃色固體。用適量丙酮洗滌后用乙醇重結(jié)晶得無色四棱柱狀晶體2 3．658 g，收率88．2%，m．p．167．5℃～168．8℃; UV-Vis λmax: 236．5 nm;13CNMR δ: 14．4(C18)，21．4(C15)，21．5(C24)，23．0(C11)，23．8(C19)，23．8(C21)，27．1(C16)，29．6(C8)，30．9(C12)，34．4(C2)，35．7(C1)，42．5(C7)，43．5(C10)，47．9(C13)，50．6 (C14)，51．4 (C9)，107．2 (C17)，110．2 (C22)，123．6(C4)，145．9(C6)，156．1(C5)，170．8(C23)，199．4(C3)，210．7(C20) ; IR ν: 3 015(C－H)，2 951(C－H)，1 695(C = O)，1 615(C = CH)，892(C = CH2) cm－1; HR-MS m/z: 384．23; Anal．calcd for C24H32O4: C 74．97，H 8．39; found: C 74．87，H 8．42。

1．3晶體結(jié)構(gòu)測定

將單晶2(0．35 mm×0．29 mm×0．19 mm)置衍射儀上，用石墨單色化Mo/Kα射線(λ=0．071 073 nm)，用φ－ω方式在1．81°～25．10°內(nèi)掃描，在296(2) K下收集獨立衍射點5 637個，其中3 442個［I＞2δ(I)］可觀察點用來進(jìn)行結(jié)構(gòu)的解析和最小二乘法的修正，精確修正參數(shù)是514個。采用SHELXTL軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理［8］，強度數(shù)據(jù)經(jīng)LP校正和經(jīng)驗吸收校正［9］，直接法確定所有非氫原子坐標(biāo)，碳原子和氧原子及其各向異性熱參數(shù)用全矩陣最小二乘法修正，氫原子坐標(biāo)由幾何學(xué)理論計算確定。

2　結(jié)果與討論

2．1合成

根據(jù)1的結(jié)構(gòu)特征，通過有較強選擇性的原酯反應(yīng)進(jìn)行構(gòu)型轉(zhuǎn)變，形成3-烷氧基-3，5-二烯結(jié)構(gòu)，再經(jīng)過曼尼烯反應(yīng)生成氨甲基化合物，酸性水解后轉(zhuǎn)化為2，整個反應(yīng)過程分為三步卻能一次性進(jìn)行，不需要分離，合成工序簡單。

2重結(jié)晶后含量為99．5%，收率88．2%，含量和產(chǎn)率穩(wěn)定，而現(xiàn)有文獻(xiàn)［10－11］報道的收率最高75．4%。本文報道的合成方法使2的收率提高了12．8%。

本文制備的負(fù)載型催化劑SiO2/TsOH，方法簡單，密封干燥保存即可，保存時間可長達(dá)6個月，使用時不需要再做處理，催化效果良好，顯著地提高了2的收率。

2．2晶體結(jié)構(gòu)

2為手性化合物，為非中心對稱空間群P21，分子中有五個手性碳原子［C(8)，C(9)，C(10)，C(13)和C(14)］，其相對構(gòu)型從其晶體結(jié)構(gòu)(圖1)很容易確定。C(8)上的氫原子，C (10)和C(13)上的兩個甲基均處于β-位; C(9)和C(14)上的氫原子均處于α-位，其絕對構(gòu)型還有待進(jìn)一步研究。2的鍵長和鍵角以及原子坐標(biāo)和等效溫度因子等相關(guān)晶體數(shù)據(jù)以CIF-file形式存放于劍橋晶體數(shù)據(jù)中心(CCDC: 774 720)。

圖1　　2的晶體結(jié)構(gòu)Figure 1 　Crystal structure of 2

晶體結(jié)構(gòu)解析表明，2屬單斜晶系，空間群P21，晶胞參數(shù)a = 1．123 7(14) nm，b = 0．997 6 (13) nm，c = 1．887(2) nm，β= 90．387°，V = 2．116(5) nm3，Dc = 1．207 g·cm－3，Z = 4，F(xiàn)(000) = 823，R1= 0．103 7，ωR2= 0．245 7，△ρmax(△ρmin) =0．498(－0．588) e·?－3。

3　結(jié)論

本文用自制的催化劑(SiO2/TsOH)，通過1與原甲酸乙酯反應(yīng)，再經(jīng)曼尼烯反應(yīng)合成出了2。實驗結(jié)果證明，SiO2/TsOH的催化效果良好，能將2的收率從75．4%［10－11］提高至88．2%，且2的含量穩(wěn)定。

利用X-射線單晶衍射技術(shù)對2的晶體進(jìn)行解析，確定其分子的相對構(gòu)型和構(gòu)象，在合成過程中存在著構(gòu)型轉(zhuǎn)化、異構(gòu)化和互變異構(gòu)等現(xiàn)象［12－13］，所以確定2的相對構(gòu)型和構(gòu)象具有重要意義。2具有五個手性中心，C(8)上的氫原子，C(10)和C(13)上的兩個甲基均處于β-位; C(9) 和C(14)上的氫原子處于α-位。

參考文獻(xiàn)

［1］汪家振．游離甲地孕酮的化學(xué)合成方法［P］．CN 200 610 052 632．8，2006．

［2］Miramontes L E，Romero M A，Ahuad F F．3β-Alkanoyloxy-6-methyl-5，16-pregnadien-20-ones［P］．US 3 000 914，1961．

［3］Jencap Res Ltd．Compsn．for hormone replacement therapy and contraception-comprises alternating dominant oestrogen activity with dominant progestagenic activity combinations of oestrogen and progestin［P］．DK 200 101 066，2001．

［4］Gafarov A N．Hydrazoic acid in the Mannich reaction ［J］．Russian Chemical Bulletin，2009，58(10) : 2169－2172．

［5］Kosheleva N V，Chernyak E I，Polienko Yu F，et al．Use of the Mannich reaction to synthesize spinlabeled derivatives of the natural flavonoid dihydroquercetin ［J］．Chemistry of Natural Compounds，2014，50(2) : 261－265．

［6］王資武，黃鳴龍．薯蕷皂素配基中加入6α-甲基［J］．藥學(xué)學(xué)報，1962，9(5) : 265－270．

［7］陳毓群，黃鳴龍．6α-甲基-17α-乙酰氧基黃體酮的合成［J］．化學(xué)學(xué)報，1959，25(6) : 424－426．

［8］劉存芳．X-射線衍射技術(shù)對環(huán)氧黃體酮單晶結(jié)構(gòu)的解析［J］．陜西理工學(xué)院學(xué)報(自然科學(xué)版)，2013，29(6) : 49－53．

［9］陳小明，蔡繼文．單晶結(jié)構(gòu)分析原理與實踐［M］．北京:科學(xué)出版社，2004．

［10］Henning H，Wolfgang K．Process for the manufacture of 17α-hydroxy-21-acetoxy-progesterone［P］．US 4 150 444，1979．

［11］Vladimir P．Process for the preparaton of 6-methyl-3-OXO-△4，6-steroids［P］．US 3 117 966，1964．

［12］田光輝，賴普輝，孫志鋒．環(huán)氧孕酮肟的合成及其抗菌活性［J］．武漢大學(xué)學(xué)報(理學(xué)版)，2012，58 (1) : 45－48．

［13］田光輝．醋酸去氫表雄酮肟的合成及其抗菌活性研究［J］．陜西理工學(xué)院學(xué)報(自然科學(xué)版)，2012，28(1) : 63－67．

·研究簡報·

Synthesis and Crystal Structure of 17α-Acetyloxy-6-methyleneprogn-4-ene-3，20-dione

LIU Cun-fang，TIAN Guang-hui，LIU Yang，WANG Qin
(School of Chemical and Environmental Sciences，Shanxi University of Technology，Hanzhong 723000，China)

Abstract:17α-Acetyloxy-6-methyleneprogn-4-ene-3，20-dione(2) in yield of 88．2% was synthesized by one-pot method，using 17α-acetoxy ketone as starting material and silica gel load p-toluenesulfonate as catalyst．The structure was confirmed by13C NMR，IR，HR-MS，elemental analysis and X-ray single-crystal diffraction．2(CCDC: 774 720) belongs to monoclinic crystallographic system，space group P21with a =1．123 7(14) nm，b =0．997 6(13) nm，c =1．887(2) nm，β=90．387°，V = 2．116(5) nm3，Dc =1．207 g·cm－3，Z =4，F(xiàn)(000) =823，R1=0．103 7，ωR2=0．245 7．

Keywords:17α-acetyloxy-6-methyleneprogn-4-ene-3，20-dione; Mannich reaction; one-pot synthesis; crystal structure

作者簡介:劉存芳(1971－)，女，漢族，陜西合陽人，碩士，副教授，主要從事天然產(chǎn)物的開發(fā)和活性物質(zhì)的結(jié)構(gòu)修飾研究。

基金項目:陜西省教育廳產(chǎn)業(yè)化培育項目［安宮黃體酮清潔化生產(chǎn)技術(shù)的產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用(2015JC07)］;陜西省科技廳社會發(fā)展科

*收稿日期:2014-09-25;

修訂日期:2015-05-06

中圖分類號:O629．2; O641．4

文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A

DOI:10．15952/j．cnki．cjsc．1005－1511．2015．07．0643