劉衡偉，馬大友，劉蘇友(中南大學(xué)藥學(xué)院藥物化學(xué)系，湖南長(zhǎng)沙　410013)

4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-硝基哌啶-2-酮的合成*

劉衡偉，馬大友，劉蘇友
(中南大學(xué)藥學(xué)院藥物化學(xué)系，湖南長(zhǎng)沙410013)

通信聯(lián)系人:劉蘇友，副教授，Tel．0731-83845401，E-mail: liusuyou@ hotmail．com

摘要:以3-(3，4-二甲氧基苯基) -4-硝基丁酸甲酯(4)，氨水和甲醛為原料，異丙醇溶液為溶劑，經(jīng)曼尼希－酯胺解偶聯(lián)反應(yīng)合成了新化合物4-(3，4-二甲氧基苯基) -5-硝基哌啶-2-酮，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和EI-MS表征。在最佳反應(yīng)條件{ 4 1．0 mmol，n(4)∶n(27%氨水)∶n(37%甲醛) =1．00∶1．30∶1．05，異丙醇［V(異丙醇)∶V(水) =5∶1］7．5 mL，于100℃反應(yīng)12 h}下，收率74．1%。

關(guān)鍵詞:2-哌啶酮;藥物中間體;合成;條件優(yōu)化

2-哌啶酮類(lèi)化合物具有多種生物活性［1］。一些2-哌啶酮類(lèi)化合物顯示出良好的法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑活性［2－3］。研究表明:某些2-哌啶酮類(lèi)化合物具有二肽基肽酶IV抑制劑活性［4－5］。2-哌啶酮還可以作為細(xì)胞色素P450 2E1(CYP2E1)的生物標(biāo)志物，為研究CYP2E1提供了便捷［6］。因此，對(duì)2-哌啶酮類(lèi)化合物進(jìn)行合成研究具有重要意義。

在本課題組進(jìn)行抗腫瘤藥物研究的過(guò)程中，需要合成一種2-哌啶酮化合物——4-(3，4-二甲氧基苯基) -5-硝基哌啶-2-酮(5)。目前合成的大多數(shù)類(lèi)似2-哌啶酮化合物酰胺N上都有取代基［7］，而本研究合成的5的酰胺N上無(wú)取代，合成難度較大。文獻(xiàn)［4］報(bào)道了一種N上無(wú)取代的2-哌啶酮化合物的合成。以3-(2-氯苯基) -4-硝基丁酸甲酯，醋酸銨和多聚甲醛為原料，乙醇為溶劑，合成了4-(2-氯苯基) -5-硝基哌啶-2-酮。但在重復(fù)此實(shí)驗(yàn)的過(guò)程中，我們卻未得到預(yù)期產(chǎn)物。通過(guò)摸索和嘗試，本文利用更為容易得到的氨水，甲醛水溶液作為原料，與3-(3，4-二甲氧基苯基) -4-硝基丁酸甲酯(4)經(jīng)曼尼希－酯胺解偶聯(lián)反應(yīng)合成了5(Scheme 1)。

Scheme 1

5為新化合物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR 和EI-MS表征。并對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化。

1　實(shí)驗(yàn)部分

1．1儀器與試劑

Bruker DRX型核磁共振儀(500 MHz，DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)) ; Trace 2000 polaris Q型質(zhì)譜儀;欣維爾玻璃儀器公司50 mL防爆瓶。

3，4-二甲氧基肉桂酸(2)［8］; 3，4-二甲氧基肉桂酸甲酯(3)［9］和3-(3，4-二甲氧基苯基) -4-硝基丁酸甲酯(4)［10］參考文獻(xiàn)方法合成;其余所用試劑均為分析或化學(xué)純。

1．2 5的合成

在50 mL防爆瓶?jī)?nèi)依次加入4 283 mg(1．00 mmol)，異丙醇溶液［V(異丙醇)∶V(水) = 5∶1］7．5 mL，27%氨水88 mg(1．30 mmol)和37%甲醛溶液85 mg(1．05 mmol)，攪拌下于100℃密閉反應(yīng)12 h。加水20 mL，用1 mol·L－1鹽酸調(diào)至pH 2～3，用二氯甲烷(3×20 mL)萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓旋干溶劑后經(jīng)硅膠(200目～300目)柱層析［洗脫劑: V(石油醚)∶V(乙酸乙酯) =1∶1］純化得淡黃色固體5 180 mg［回收4 38 mg(10．6%)］，產(chǎn)率74%，m．p．180．7℃～182．1 ℃;1H NMR δ: 7．86(s，1H)，7．02(d，J =2．0 Hz，1H)，6．89(d，J =8．3 Hz，1H)，6．81(dd，J =8．2 Hz，2．0 Hz，1H)，5．42～5．37(m，1H)，3．75(s，3H)，3．73(s，3H)，3．72～3．64(m，4H)，2．61 (dd，J =17．2 Hz，10．5 Hz，1H)，2．44(dd，J = 17．2 Hz，6．0 Hz，1H) ;13C NMR δ: 169．4，149．3，148．6，132．2，112．0，112．3，111．6，85．1，56．0，55．9，43．5，42．8，37．3; EI-MS m/z(%) : 280 (M+，93)，233．2(100)，202．1(75)，191．1(84)。

2　結(jié)果與討論

表1為合成5的各種反應(yīng)條件。實(shí)驗(yàn)中首先嘗試文獻(xiàn)［4］方法合成5，但并沒(méi)有監(jiān)測(cè)到產(chǎn)物，原料完全回收(No．1)。在該條件下，加入催化量的醋酸(10% mol)，TLC監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生了痕量的產(chǎn)物，但轉(zhuǎn)化率很低，副產(chǎn)物多。后以甲醛水溶液代替多聚甲醛，同樣產(chǎn)生了痕量的產(chǎn)物(No．2)。當(dāng)以氨水取代醋酸銨時(shí)，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物量明顯提高，副產(chǎn)物也大大減少(No．3)，雖然以氨水和甲醛水溶液作為原料能夠得到預(yù)期產(chǎn)物，但產(chǎn)率仍不理想。

為了提高5的產(chǎn)率，考察了反應(yīng)投料比，溶劑以及反應(yīng)溫度對(duì)5產(chǎn)率的影響，結(jié)果見(jiàn)表1。從表1的No．3和No．4可見(jiàn)，以異丙醇為溶劑時(shí)，反應(yīng)情況有所改善，5的量明顯提高(產(chǎn)率42．8%，No．4) ;在考察反應(yīng)投料比時(shí)，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)以1．05 mmol的甲醛水溶液和1．3 mmol的氨水反應(yīng)投料即可，進(jìn)一步增加甲醛和氨水的量并不能顯著提高反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)率(No．4～No．7) ;對(duì)反應(yīng)溫度考察顯示溫度對(duì)反應(yīng)情況影響很大(No．8～No．10)，溫度為100℃時(shí)產(chǎn)率最高(74 %，No．10)。降低反應(yīng)溫度時(shí)，轉(zhuǎn)化率及產(chǎn)率均明顯降低。

實(shí)驗(yàn)中我們還發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)體系中的水量對(duì)反應(yīng)有較大影響，以異丙醇溶液A為溶劑，產(chǎn)率較以異丙醇為溶劑時(shí)更高(74%，No．10)。但如果進(jìn)一步增加水的量，雖然能促進(jìn)原料的轉(zhuǎn)化，但是副產(chǎn)物增多，產(chǎn)物減少(No．11～No．12)。

綜上所述，合成5的最佳反應(yīng)條件為: 4 1．0 mmol，n(4)∶n(27%氨水)∶n(37%甲醛) = 1．00∶1．30∶1．05，異丙醇溶液［V(異丙醇)∶V(水) =5∶1］7．5 mL，于100℃反應(yīng)12 h，收率74．1%。

表1　　　合成5的反應(yīng)條件優(yōu)化Table 1 　Reaction conditions optimization of synthetic 5

本文報(bào)道的合成5的方法具有合成方法簡(jiǎn)單，原料易得等優(yōu)點(diǎn)。在今后的研究中，可以對(duì)酰胺N進(jìn)行不同取代基的修飾，為研究2-哌啶酮類(lèi)化合物的合成提供了一條便捷的途徑。

參考文獻(xiàn)

［1］楊秀偉，王瑩，田莉，等．實(shí)用天然產(chǎn)物手冊(cè)［M］．北京:化學(xué)工業(yè)出版社，2005．

［2］Bell IM．Inhibitors of farnesyltransferase: A rational approach to cancer chemotherapy［J］．Journal of Medicinal Chemistry，2004，47(8) : 1869－1878．

［3］Shinji N，Rieko K，Jun E，et al．Discovery and structure-activity relationships of novel piperidine inhibitors of farnesyltransferase［J］．Journal of Medicinal Chemistry，2003，46: 2467－2473．

［4］Zhonghua P，Xiaofeng L，Thomas W，et al．Discovery and structure-activity relationships of piperidinone and piperidine-constrainedp phenethylamines as novel，potent，and selective dipeptidyl peptidase IV inhibitors［J］．Journal of Medicinal Chemistry，2007，50:1983－1987．

［5］Rieko T，Almudena R，Nancy K，et al．Design and synthesis of piperidine farnesyltransferase inhibitors with reduced glucuronidation potential［J］．Biooganic＆ Medicinal Chemistry，2007，15: 1363－1382．

［6］Jie C，Chi C，Krausz W K，Soumen K M，et al．Identification of 2-piperidone as a biomarker of CYP2E1 activity through metabolomic phenotyping［J］．Toxicological Sciences，2013，135(1) : 37－47．

［7］Feng X，Edward C，Jerry A，et al．Highly selective cascade couplings for the syntheses of functionalized piperidinones and bispidines［J］．Organic Letters，2007，9 (14) : 2669－2672．

［8］Hongbin Z，Hao W，Xiangnan Z，et al．Synthesis，biological evaluation，and structure-activity relationship study of novel cytotoxic azacaffeic acid aerivatives［J］．Bioorganic ＆Medicinal Chemistry，2010，18(17) :6351－6359．

［9］Francois N，Ludivine J，Catherine G，et al．Fe(TAML) Li/(diacetoxyiodo) benzene mediated oxidation of alcohols: Evidence for mild and selective C－O and C－C oxidative cleavage in lignin model transformations［J］．European Journal of Organic Chemistry，2014，4:781－787．

［10］Michel C，Jean-Jacques B，Claire L，et al．Inhibition of cyclic adenosine-3'，5'-monophosphate phosphodiesterase from vascular smooth muscle by rolipram analogues［J］．Journal of Medicinal Chemistry，1989，32 (7) : 1450－1457．

·研究簡(jiǎn)報(bào)·

Synthesis of 4-(3，4-Dimethoxyphenyl)-5-nitropiperidin-2-one

LIU Heng-wei，MA Da-you，LIU Su-you
(Department of Medicinal Chemistry，School of Pharmacy，Central South University，Changsha 410013，China)

Abstract:A drug intermediate，4-(3，4-dimethoxyphenyl) -5-nitropiperidin-2-one(5)，was synthesized by Mannich coupling reaction of methyl 3-(3，4-dimethoxyphenyl) -4-nitrobutanoate(4)，ammonia and formaldehyde，using isopropyl alcohol as the solvent．The structure was characterized by1H NMR，13C NMR and EI-MS．The yield of 5 was 74．1% under the optimum reaction conditions { 4 1．0 mmol，n(4)∶n(27% ammonia)∶n(37% formaldehyde) = 1．00∶1．30∶1．05，PriOH ［V(Pri)∶V(H2O) =5∶1］7．5 mL，at 100℃for 12 h}．

Keywords:2-piperidinone; drug intermediate; synthesis; condition optimization

中圖分類(lèi)號(hào):O626．3; R914．5

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A

DOI:10．15952/j．cnki．cjsc．1005－1511．2015．07．0640

作者簡(jiǎn)介:劉衡偉(1989－)，男，漢族，湖南衡陽(yáng)人，碩士研究生，主要從事小分子抗癌藥物的合成研究。E-mail: 11897948@qq．com

基金項(xiàng)目:中南大學(xué)研究生科研創(chuàng)新項(xiàng)目(2013zzts295)

*收稿日期:2014-09-23;

修訂日期:2015-04-28