侯磊 于生元

垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽的生物學效應及其與偏頭痛之間的相關性

侯磊 于生元

垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽；血管活性腸肽；生物學效應；偏頭痛

垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽(pituitary adenylate cyclaseactivating polypeptide, PACAP)是由ADCYAP1基因編碼的, 屬于血管活性腸肽(VIP)-胰高血糖素-促胰液素家族。PACAP由ADCYAP1基因編碼, 形成一個包含175個氨基酸的前肽。經過剪切, PACAP表達為兩種形式的蛋白, 分別是由27個氨基酸組成的PACAP-27和由38個氨基酸組成的PACAP-38。最初, PACAP是Miyata等［1］人在1989年從羊下丘腦中發(fā)現(xiàn)的一種神經肽。PACAP廣泛分布于中樞神經系統(tǒng)和外周組織器官中, 其中下丘腦中的含量最高, 在哺乳動物中, PACAP主要是以PACAP-38的形式存在, 而PACAP-27的含量極低。PACAP的生物學功能十分廣泛, 本文旨在綜述PACAP在各系統(tǒng)中的基本功能, 并著重介紹PACAP與頭痛之間的相關性。

1 PACAP受體

PACAP通過與G蛋白耦聯(lián)受體VPAC1、VPAC2和PAC1相結合而發(fā)揮生物學效應［2］。其中, PAC1受體與PACAP具有高親和力, 而對VIP親和力較低；而VPAC1/ VPAC2受體與PACAP及VIP具有相似的親和力［3］。VPAC1/ VPAC2或PAC1受體激活后, 通過活化腺苷酸環(huán)化酶引起環(huán)磷酸腺苷(cAMP)增加。其他第二信使系統(tǒng), 包括磷脂酶C和磷脂酶D, 可能與腺苷酸環(huán)化酶同時被激活。PACAP受體也廣泛分布于機體神經系統(tǒng)及外周組織器官中。研究表明,在中樞神經系統(tǒng)中, PAC1受體主要分布于嗅球、大腦皮層、海馬等。而VPAC受體則主要分布于基底神經節(jié)、大腦皮層和下丘腦等。然而, 研究發(fā)現(xiàn), PACAP與PACAP受體的分布并不一致, 這就提示PACAP不僅可在其產生的局部發(fā)揮作用, 而且可能發(fā)揮著類似于激素樣的遠程作用。

2 PACAP的生物學效應

PACAP是一種具有廣泛生物學功能的多肽。PACAP在神經系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)等機體各個系統(tǒng)中均發(fā)揮著重要的作用。在神經系統(tǒng)中, PACAP作為一種作用于垂體的激素, 發(fā)揮重要的神經遞質和神經調質的作用, 在發(fā)育神經系統(tǒng)中起著神經保護、抗凋亡和誘導分化的作用。Shuto等研究發(fā)現(xiàn)PACAP對成神經細胞的增殖及分化起著調控作用。Monaghan等［4］研究發(fā)現(xiàn)小劑量的PACAP具有刺激神經母細胞瘤軸突生長的作用。PACAP還可以刺激嗜鉻細胞瘤的細胞軸突生長。PACAP與PAC1相結合后, 可以激活多種信號通路, 從而抑制細胞凋亡蛋白caspase-3的活性而對抗凋亡。Goursaud研究發(fā)現(xiàn), PACAP可激活cAMP/PKA信號途徑, 抑制caspase-3/9的活性,增加Bcl-2基因的表達, 從而減少神經毒性因子對小腦顆粒細胞的損傷, 促進小腦顆粒細胞遷移。

在心血管系統(tǒng)中, PACAP可調節(jié)心肌纖維的收縮力, 收縮節(jié)律, 抑制心肌纖維化, 保護心肌細胞對抗氧化應激和缺血損傷, 并具有明顯的舒張血管的作用, 對顱內外血管均有明顯的舒張作用［5］。Schytz等［6］研究發(fā)現(xiàn), PACAP-38可以擴張顳淺動脈, 并且增加大腦中動脈的平均血流速度。有研究發(fā)現(xiàn)PACAP在缺血性心肌組織中表達明顯升高。Boglarka等也證明了PACAP在保護心臟方面的作用。另有研究發(fā)現(xiàn), PACAP具有促進心房鈉尿肽分泌的作用, 從而達到降低心臟交感神經活性、抑制心肌細胞凋亡的作用。

在消化系統(tǒng)中, PACAP可以促進組胺分泌, 調節(jié)胃蛋白酶原的釋放, 胃酸的生成。已知胰腺中也存在PACAP, 除可刺激胰島素的生成外, 還可刺激胰淀粉酶和胰脂肪酶的釋放。研究發(fā)現(xiàn), PACAP可以刺激體外培養(yǎng)的HIT-T15-G細胞, 一種胰腺細胞的cAMP增加, 從而引起胰島素的分泌。

在呼吸系統(tǒng)中, PACAP參與肺局部血流的調節(jié), 擴張支氣管, 對氣道阻力也具有調節(jié)作用, 已知敲除PACAP基因會引起新生大鼠猝死。Pena F研究表明, 在體外實驗中, PACAP以劑量依賴的方式, 增加呼吸頻率, 降低呼吸幅度。這提示PACAP可能作為一種神經遞質, 刺激前包欽格復合體, 一個腦干產生呼吸節(jié)律的重要解剖基礎, 來達到調節(jié)呼吸節(jié)律的作用［7］。

PACAP還廣泛參與機體免疫系統(tǒng)的調節(jié), 可以調節(jié)促炎因子和炎癥趨化因子的生成和釋放。在實驗性自身免疫型腦脊髓炎(EAE)模型中, 研究者觀察到PACAP可抑制促炎因子(TNFα、IFNγ、IL-17)的釋放, 促進抗炎因子的產生,調節(jié)調節(jié)性T細胞(Treg細胞)的分化［8］。另外, PACAP還參與了2型糖尿病患者胰島素分泌的調節(jié), 也是一種潛在的治療糖尿病的靶標。

總之, PACAP的生物學效應是十分廣泛的, 在機體各大系統(tǒng)中均起著重要的作用。

3 PACAP與偏頭痛

近年, PACAP在頭痛中的作用受到越來越多的關注。有3方面的研究表明PACAP參與了偏頭痛的發(fā)?。孩僭诖碳ば∈笊鲜笭罡]后, 顱內循環(huán)中的PACAP水平會升高［9］；②在偏頭痛發(fā)作時, 患者血漿中的PACAP水平升高［10］；③對患有偏頭痛的患者靜脈輸注PACAP會引發(fā)患者出現(xiàn)偏頭痛樣反應［5］。讓人困惑的是內源性的PACAP源自哪里以及全身的PACAP是如何誘發(fā)偏頭痛的。已知PACAP是一個大分子物質, 無法透過血腦屏障, 這就提示PACAP的相關靶標可能存在于血腦屏障外。最近一項研究發(fā)現(xiàn), 靜脈輸注PACAP-38會引起顱外血管的顯著擴張, 而非顱內血管, 發(fā)生在偏頭痛樣反應之前, 對曲坦類藥物敏感。

偏頭痛是一種十分復雜的疾病, 受到遺傳和環(huán)境因素的影響。有證據(jù)表明真性偏頭痛的發(fā)生是源自于中樞神經系統(tǒng)。腦干區(qū)域、三叉神經系統(tǒng)以及副交感神經系統(tǒng)在原發(fā)性頭痛的發(fā)病中起著重要的作用。耳神經節(jié)和蝶腭神經節(jié)的細胞體共同儲存VIP/PACAP和NO合酶；其中一小部分細胞也包含乙酰膽堿轉移酶, 用以合成乙酰膽堿。三叉神經節(jié)和三叉神經尾核包含一部分神經元, 它們只儲存PACAP, 而不儲存VIP。有趣的是, 含有降鈣素基因相關肽(CGRP)的感覺神經纖維(可能源自于三叉神經節(jié))投射至顱內副交感神經節(jié),而且在蝶腭神經節(jié)的衛(wèi)星膠質細胞中存在CGRP受體。這些發(fā)現(xiàn)從細胞形態(tài)學的角度證明副交感神經和感覺神經之間存在相關性。

當PACAP被釋放后, 它可能與三種G蛋白耦聯(lián)受體相結合, VPAC1/VPAC2或PAC1受體激活后, 通過活化腺苷酸環(huán)化酶引起cAMP增加。其他第二信使系統(tǒng), 包括磷脂酶C和磷脂酶D, 可能與腺苷酸環(huán)化酶同時被激活。臨床試驗已經證明PACAP而非VIP可以誘發(fā)偏頭痛樣頭痛, 從而揭示PAC1受體可以作為一個治療偏頭痛的潛在靶標。研究發(fā)現(xiàn)硝酸甘油或PACAP-38全身給藥會導致PACAP野生型大鼠畏光和腦膜中動脈擴張?？傊? 目前PACAP參與偏頭痛發(fā)病的具體機制尚不明確, 可能與以下幾方面相關：①三叉神經血管學說, 這是偏頭痛發(fā)病機制中的重要學說之一。VPAC和PAC1受體活化會增加細胞內的cAMP水平。而動物實驗表明, cAMP水平升高可以導致三叉神經系統(tǒng)敏化［11］。這提示PACAP可通過活化VPAC受體, 致使三叉神經敏化, 誘發(fā)偏頭痛；②顱內血管擴張理論, Copenhagen研究組發(fā)現(xiàn)靜脈灌注PACAP-38會誘發(fā)健康人群頭痛, 導致無先兆偏頭痛患者出現(xiàn)延遲的偏頭痛樣反應(平均6 h以后)。研究還發(fā)現(xiàn)PACAP-38會引起顱內血管的擴張。推測PACAP-38是通過舒張血管誘發(fā)的偏頭痛［5,12］。在最近一項PACAP與VIP的頭對頭研究中, 研究者發(fā)現(xiàn)靜脈輸注PACAP-38所誘發(fā)的偏頭痛與顱外血管的持續(xù)擴張有關［12］；③肥大細胞脫顆粒機制, Theoharides等研究發(fā)現(xiàn)肥大細胞脫顆?？赡軈⑴c了偏頭痛的發(fā)病。肥大細胞包繞腦血管與腦膜血管, 與副交感神經和感覺神經纖維密切相關。而且, 肥大細胞脫顆粒會引起支配硬腦膜的C纖維活化。而PACAP-38即可通過引起肥大細胞脫顆粒而引發(fā)偏頭痛。

4 問題與展望

綜上所述, PACAP的生物學功能十分廣泛, 在機體各大系統(tǒng)中均發(fā)揮著重要作用, 尤其近幾年的研究表明它與偏頭痛的發(fā)生具有密切的相關性, 而其具體作用機理尚有待進一步研究, 并給偏頭痛的早期診斷提供了一種的新的潛在生物學標記物。

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10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.26.206

2015-06-04］

100853 解放軍總醫(yī)院神經內科

于生元