廖奕華 鄧云梅 馬艷麗 胡晶晶

高血壓和血脂異常均是心血管疾病重要危險(xiǎn)因素，臨床上常合并出現(xiàn)；他汀類藥物降脂治療有助于高血壓患者的血壓達(dá)標(biāo)，降壓和降脂雙重達(dá)標(biāo)能使患者臨床獲益更多、更早[1]。但對(duì)血脂正常水平的高血壓患者，降脂治療能否進(jìn)一步改善患者血管功能、提高患者臨床獲益，未見相關(guān)報(bào)道。因此，本文選擇120例血脂水平正常的輕中度高血壓（高血壓1、2級(jí)）患者，在有效控制血壓的基礎(chǔ)上，加用降脂治療12個(gè)月后，患者動(dòng)脈脈搏波傳導(dǎo)速度及內(nèi)皮功能有明顯改善?，F(xiàn)具體報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年2月-2013年10月在本院就診的血脂水平正常、高血壓病程4年以上的1、2級(jí)高血壓病患者120例作為研究對(duì)象。1、2級(jí)高血壓病診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2010年《中國高血壓防治指南》，即收縮壓140~179 mm Hg和/或舒張壓90~109 mm Hg[2]。血脂正常水平標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2007年《中國成人血脂異常防治指南》，即總膽固醇<5.18 mmol/L，甘油三酯<1.7 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇<4.12 mmol/L[3]。排除合并以下疾病的患者：繼發(fā)性高血壓、外周血管疾病、惡性腫瘤、嚴(yán)重肝腎功能不全、糖尿病。所有患者均自愿參加，并簽署知情同意書。所選患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和降脂組，每組60例，其中降脂組男33例，女27例，年齡42~58歲，平均（46.8±13.2）歲，高血壓病程4.5~9年，平均（5.8±1.5）年，高血壓1級(jí)患者（血壓為140~159/90~99 mm Hg）15例，高血壓2級(jí)患者（血壓為160~179/100~109 mm Hg）45例；對(duì)照組男28例、女32例，年齡39~57歲，平均（48.3±11.5）歲，高血壓病程5~11年，平均（6.1±2.2）年，高血壓1級(jí)患者19例、高血壓2級(jí)患者41例。兩組性別、年齡、病程等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組降壓治療均選用硝苯地平緩釋片、纈沙坦，或兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用，如血壓仍不達(dá)標(biāo)者加用小劑量利尿劑（壽比山），使患者血壓降至140/90 mm Hg以下。具體方法：高血壓1級(jí)患者開始給予硝苯地平緩釋片10 mg/次，2次/d，1周后血壓未達(dá)標(biāo)者加用纈沙坦80 mg/次，1次/d；高血壓2級(jí)患者開始給予硝苯地平緩釋片（10 mg/次，2次/d）聯(lián)合纈沙坦（80 mg/次，1次/d），1周后血壓仍未達(dá)標(biāo)者硝苯地平緩釋片改為20 mg/次、2次/d；仍未達(dá)標(biāo)者加服壽比山（2.5 mg/次、1次/d）；血壓達(dá)標(biāo)后2周隨訪1次，調(diào)整降壓藥物。降脂組加用阿托伐他汀鈣（10~20 mg/次，1次/d，輝瑞制藥；患者開始治療時(shí)20 mg/次，1次/d，血脂明顯降低者改為10 mg/次，1次/d維持治療），使血脂水平較基礎(chǔ)降低30%左右；開始患者每月復(fù)查血脂1次，血脂達(dá)標(biāo)后改為每3個(gè)月復(fù)查血脂一次，調(diào)整降脂藥物劑量。療程均為12個(gè)月。

1.2.2 檢測(cè)方法 治療前后于患者空腹12 h，安靜休息15 min后，測(cè)量血壓并使用無創(chuàng)全自動(dòng)動(dòng)脈硬化檢查儀（MB3000血壓脈搏測(cè)量系統(tǒng)，北京麥邦光電儀器有限公司）測(cè)量臂踝動(dòng)脈脈搏波傳導(dǎo)速度；肘靜脈采血10 mL（5 mL抗凝、5 mL不抗凝）送檢驗(yàn)科監(jiān)測(cè)血脂水平、高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）（乳膠凝集法，試劑盒：Nanopia hs-CRP，TBA.40FR自動(dòng)分析儀）和血漿內(nèi)皮素（ET）（放射免疫法，試劑購自上海研晶生化試劑有限公司）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)量資料以（x-±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療情況 所有患者均完成觀察治療，未出現(xiàn)明顯的肝腎功能損害。兩組患者血壓均在5周內(nèi)達(dá)到降壓目標(biāo)（<140/90 mm Hg）；對(duì)照組4例單用硝苯地平緩釋片，49例聯(lián)合應(yīng)用硝苯地平緩釋片和纈沙坦，7例加服了壽比山。降脂組2例單用硝苯地平緩釋片，56例聯(lián)合應(yīng)用硝苯地平緩釋片和纈沙坦，2例加服了壽比山。降脂治療組患者2個(gè)月內(nèi)血脂水平均達(dá)設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)，并持續(xù)維持至觀察結(jié)束；其中有17例患者6個(gè)月后因血脂水平明顯降低（TC<3.5 mmol/L，LDL-C<1.8 mmol/L）阿托伐他汀鈣改為10 mg/次，1次/d維持治療。

2.2 兩組治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較 治療前后兩組血壓、心率、TG及HDL-C水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），兩組治療前baPWV、ET、hs-CRP水平均高于正常值，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療后，兩組SBP、DBP、baPWV、ET及hs-CRP水平均優(yōu)于治療前，降脂組TC及LDL-C水平均優(yōu)于治療前，降脂組TC、LDL-C、baPWV、ET及hs-CRP水平均優(yōu)于對(duì)照組，以上比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表 1。

3 討論

高血壓是發(fā)生心腦血管事件的最重要危險(xiǎn)因素之一，在我國的心血管危險(xiǎn)因素中，高血壓較單純高膽固醇、糖尿病等疾病危害更大；有效防治高血壓病一直是臨床研究熱點(diǎn)之一，大量研究顯示：高血壓引起的血管結(jié)構(gòu)和功能異常是其導(dǎo)致心血管事件的病理基礎(chǔ)，降壓治療減少心腦血管事件的發(fā)生取決于其延緩血管重構(gòu)、改善血管功能的作用，所以在臨床防治中，不僅要關(guān)注血壓水平的降低，更應(yīng)關(guān)注患者血管結(jié)構(gòu)及功能的改善，早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)血管病變是延緩心血管事件發(fā)生、改善預(yù)后的根本措施[4]。PWV是脈搏波在動(dòng)脈系統(tǒng)的兩點(diǎn)之間的傳播速度，其大小取決于動(dòng)脈壁生物力學(xué)特性（黏彈性），血管幾何特性（腔徑與管壁厚度）以及血液密度，由于血管幾何特性和血液密度變化相對(duì)較小，因此，PWV大小可以反映動(dòng)脈壁硬度，值越大代表動(dòng)脈彈性越差，動(dòng)脈硬化程度越高[5]。在高血壓患者中，PWV水平可客觀反映患者血管結(jié)構(gòu)和功能的變化，與心腦血管事件密切相關(guān)，是心腦血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，是國際公認(rèn)的評(píng)估大中動(dòng)脈彈性和僵硬度的指標(biāo)[6]。在我國高血壓防治指南（2010年）及歐洲高血壓防治指南（2013年）均將PWV作為高血壓靶器官損害的指標(biāo)之一，認(rèn)為頸-股PWV>12 m/s，即可診斷存在靶器官的損害[2，7]。臨床研究顯示，利用PWV水平客觀評(píng)價(jià)降壓療效，針對(duì)性選擇適合患者的降壓藥物，可明顯改善患者的臨床預(yù)后[8]。本研究顯示，兩組治療前baPWV、ET、hs-CRP水平均高于正常值，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），表明與正常人群比較，病程4年以上的輕中度高血壓患者中，雖然絕大多數(shù)患者無明顯不適癥狀，卻已存在血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)及功能的異常，出現(xiàn)baPWV明顯升高，ET、hs-CRP水平也較正常水平明顯升高。積極有效降壓治療，可以有效改善患者血管內(nèi)皮功能，明顯降低患者ET、hs-CRP水平。同時(shí)降壓治療可明顯改善血管功能、提高血管的順應(yīng)性、降低血管僵硬度、從而降低大中動(dòng)脈脈搏波傳導(dǎo)速度，其機(jī)制早期可能通過降低血管張力而降低PWV，長期則可能是改善了血管的重塑而有效降低PWV。他汀類藥物除降脂作用外，還具有一定降壓作用，與降壓藥物具有良好的協(xié)同作用[9]。與對(duì)照組比較，降脂組患者降壓治療效果似乎更好，需要聯(lián)合3種降壓藥物的患者較少（對(duì)照組7例、降脂組2例），血壓達(dá)標(biāo)時(shí)間縮短，多數(shù)患者在2周內(nèi)血壓即降至140/85 mm Hg以下，且血壓控制更為平穩(wěn)，高血壓晨峰現(xiàn)象減少，兩組無明顯差異，可能與本次觀察對(duì)象例數(shù)偏小有關(guān)。與對(duì)照組比較，降脂組患者血管結(jié)構(gòu)和功能的改善也更為明顯，患者動(dòng)脈baPWV、血漿ET和血清hs-CRP水平降低更為明顯。提示在高血壓病的治療中，不論患者是否合并高脂血癥，聯(lián)合降脂治療，均能讓患者從降脂治療中獲益，血脂血壓雙重達(dá)標(biāo)，能使患者獲益更多、更早。

高血壓是一種慢性、低度的血管炎性反應(yīng)疾病，在高血壓的發(fā)生發(fā)展過程中，炎癥與高血壓互為因果，炎癥也是連接高血壓與血管損害的紐帶[10]。即便是處于原發(fā)性高血壓前期狀態(tài)，血管的炎癥過程已經(jīng)開始，出現(xiàn)CRP等炎癥標(biāo)志物明顯增高[11]。雖然在2007年歐洲高血壓指南及2010年中國高血壓指南中未將CRP作為高血壓危險(xiǎn)因素，但在近期發(fā)表的ATTICA大規(guī)模人群調(diào)查研究結(jié)果顯示CRP與高血壓密切相關(guān)，可能是原發(fā)性高血壓的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11]。在本組患者中，患者血清hs-CRP水平超出正常值的3倍以上，即便有效降壓治療1年后其水平也明顯高于正常值。患者體內(nèi)hs-CRP處于高水平狀態(tài)，在磷脂酶A2參與下，hs-CRP激活補(bǔ)體系統(tǒng)，產(chǎn)生大量反應(yīng)復(fù)合物和終末反應(yīng)蛋白，損傷血管內(nèi)膜；氧化低密度脂蛋白，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的增殖和移行；誘導(dǎo)細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙，促使動(dòng)脈硬化的發(fā)生發(fā)展，最終導(dǎo)致周圍血管阻力的增加，引起血壓升高[12]。他汀類藥物通過降低Rho蛋白的生物活性，抑制炎性因子的表達(dá)，降低黏附分子和促炎因子水平，有效發(fā)揮抗炎作用，降低hs-CRP，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，改善血管內(nèi)皮細(xì)胞合成NO的能力，延緩動(dòng)脈硬化進(jìn)程，從而改善血管功能，降低心血管事件的發(fā)生[13]。

近年研究顯示，高血壓、高脂血癥可誘導(dǎo)機(jī)體活性氧簇（ROS）過量產(chǎn)生，包括超氧陰離子（O2-）、羥自由基（OH-）以及它們衍生出的過氧化氫（H2O2）和脂質(zhì)過氧化物（LPO）等。此類ROS可抑制內(nèi)皮細(xì)胞中一氧化氮合成酶的活性，從而抑制NO生成，促進(jìn)內(nèi)皮素的合成與釋放，導(dǎo)致ET水平明顯增高；NO/ET比例失衡，引起血管調(diào)節(jié)功能異常，血管收縮，血管張力增加；同時(shí)誘導(dǎo)血小板、單核細(xì)胞粘附到血管內(nèi)皮，刺激白細(xì)胞介素-6（IL-6）和血小板源性生長因子（PDGF）大量產(chǎn)生，誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞增殖和血栓形成，加重內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，促進(jìn)動(dòng)脈硬化的發(fā)生發(fā)展[14]。他汀類藥物具有良好的抗氧化作用，可降低ROS水平，改善血管內(nèi)皮功能[15]。此外，相關(guān)研究顯示，高血壓血管僵硬與細(xì)胞外基質(zhì)密切相關(guān)，高血壓患者金屬蛋白酶MMP-9水平明顯升高，MMP-9是降解彈性蛋白的主要酶，是平滑肌細(xì)胞的遷延增生、穿過內(nèi)膜彈力纖維和基底膜等屏障的一種必要的重要媒介；并可誘導(dǎo)鈣黏素脫落，促使β-連環(huán)蛋白移位至細(xì)胞核，充當(dāng)轉(zhuǎn)錄因子，促進(jìn)細(xì)胞增殖，導(dǎo)致血管壁彈性蛋白和膠原蛋白比例失調(diào)，動(dòng)脈彈性減退，管壁僵硬度增加[16-17]。他汀類藥物可有效抑制金屬蛋白酶MMP-9的表達(dá)，具有一定抗動(dòng)脈硬化作用。

綜上所述，對(duì)輕中度高血壓患者，不論是否合并高脂血癥，在控制血壓的基礎(chǔ)上，加用他汀類降脂藥，對(duì)改善血管功能，降低PWV、ET及hs-CRP水平，具有一定的協(xié)同作用，在高血壓防治中，必需高度重視患者的血脂水平，并給予積極有效的治療，血脂、血壓雙重達(dá)標(biāo)，患者才能獲益更多、更早。

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