王　迪，柴小青，疏樹華，張曉琳，魏　昕，謝言虎

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氟比洛芬酯對食管癌患者圍術(shù)期外周血樹突狀細胞亞群數(shù)量的影響

王迪，柴小青，疏樹華，張曉琳，魏昕，謝言虎

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院，安徽省立醫(yī)院麻醉科，安徽 合肥230001)

摘要：目的觀察氟比洛芬酯對食管癌患者圍術(shù)期外周血中天然樹突狀細胞(dendritic cells，DCs)亞群數(shù)量的影響。方法納入健康志愿者20例和擬行開胸食管中段癌根治切除術(shù)患者40例(對照組20例、干預(yù)組20例)。干預(yù)組術(shù)前(切皮前30 min)給予氟比洛芬酯(2 mg·kg-1)，術(shù)畢(縫皮前30 min)給予氟比洛芬酯(2 mg·kg-1)，對照組術(shù)前、術(shù)畢給予脂肪乳。兩組患者術(shù)后均使用舒芬太尼+昂丹司瓊行自控靜脈鎮(zhèn)痛(patient-controlled intravenous analgesia, PCIA)。流式細胞術(shù)檢測術(shù)前、術(shù)畢24、48 h外周血中髓樣DC(myeloid-DCs, mDCs)和漿細胞樣DC(plasmacytoid-DCs, pDCs)兩個主要亞群在外周血單個核細胞(peripheral blood mononuclear cells, PBMCs)中所占比例及其變化。記錄術(shù)后48 h內(nèi)的視覺模擬評分(visual analogue scale, VAS)和舒芬太尼消耗量。結(jié)果與健康志愿者相比，食管癌患者外周血mDCs和pDCs亞群在PBMCs中所占比例均顯著降低。與對照組相比，干預(yù)組患者使用氟比洛芬酯后，術(shù)畢24 h外周血中mDCs和pDCs亞群數(shù)量顯著升高；術(shù)畢48 h對照組和干預(yù)組患者外周血中mDCs、pDCs亞群數(shù)量無顯著差異。術(shù)畢12、24、36、48 h的對照組和干預(yù)組患者VAS評分無顯著差異；與對照組相比，干預(yù)組患者術(shù)畢48 h消耗的舒芬太尼顯著減少。結(jié)論 使用氟比洛芬酯進行圍術(shù)期鎮(zhèn)痛時可以一定時間內(nèi)上調(diào)食管癌患者外周血中DCs亞群水平。

關(guān)鍵詞：氟比洛芬酯；食管癌；樹突狀細胞

樹突狀細胞(dendritic cells,DCs)是機體功能最強的專職抗原呈遞細胞(antigen-presenting cells,APCs)，外周血中存在的主要是未成熟DCs，其數(shù)量不足外周血單個核細胞(peripheral blood mononuclear cells,PBMCs)的1%，但是具有較強的吞噬、遷移能力。外周血DCs在接觸腫瘤相關(guān)抗原(tumor-associated antigens,TAAs)刺激時即分化為成熟DCs并遷移至外周淋巴器官，激活以1型輔助性T細胞(helper T cells,Th1)和細胞毒T細胞(cytotoxic T lymphocytes,CTLs)為主體的細胞免疫反應(yīng)，啟動、調(diào)控和維持抗腫瘤免疫應(yīng)答[1-2]。DCs與食管癌的發(fā)生、發(fā)展存在密切關(guān)系，腫瘤組織浸潤DCs數(shù)量多則患者預(yù)后好[3-5]。既往研究表明，從外周血中分離單核細胞體外誘導(dǎo)的DCs(monocytes-induced DCs,MoDCs)，利用TAAs致敏后回輸或免疫接種于載瘤宿主，可誘發(fā)特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)[6-7]。近期研究發(fā)現(xiàn)，直接將外周血天然DCs分離后富集，體外負載TAAs回輸至惡性腫瘤患者體內(nèi)，可以顯著改善患者預(yù)后，延長生存時間，提示外周血中的未成熟天然DCs具有強大的抗腫瘤潛力[8-9]。圍術(shù)期使用非甾體抗炎藥物(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)氟比洛芬酯不僅可以顯著緩解手術(shù)應(yīng)激和疼痛、節(jié)儉阿片類鎮(zhèn)痛藥物的用量，還可以進一步改善對Th1和CTLs介導(dǎo)抗腫瘤免疫的抑制[10-12]。根據(jù)其表面標(biāo)記和功能，外周血中的DCs可分為髓樣DC(myeloid-DCs，mDCs)和漿細胞樣DC(plasmacytoid-DCs，pDCs)兩個主要亞群[13-14]。本課題即觀察圍術(shù)期使用氟比洛芬酯對食管癌患者外周血mDCs、pDCs亞群數(shù)量的影響。

1資料和方法

1.1病例納入本課題經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)，受試者簽署知情同意書，研究方案報中國臨床試驗注冊中心審核通過(注冊號ChiCTR-IPR-15006482)。納入45～65歲，健康志愿者20例和擬行開胸食管中段癌根治切除術(shù)患者40例(對照組20例、干預(yù)組20例)，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(American Society of Anesthesiologists，ASA)評分Ⅰ～Ⅱ級，由同一組醫(yī)生行同一術(shù)式(右進胸，胸腹兩切口)，排除肺、肝、腎功能障礙，近期接受放、化療，長期使用激素，自身免疫病及圍術(shù)期輸注異體血制品者。

1.2分組及處理干預(yù)組術(shù)前(切皮前30 min)給予氟比洛芬酯(2 mg·kg-1)預(yù)處理，術(shù)畢(縫皮前30 min)給予氟比洛芬酯(2 mg·kg-1)。對照組術(shù)前、術(shù)畢給予安慰劑脂肪乳。兩組患者術(shù)后均使用舒芬太尼+昂丹司瓊行自控靜脈鎮(zhèn)痛(patient-controlled intravenous analgesia,PCIA)。術(shù)中常規(guī)使用舒芬太尼、瑞芬太尼鎮(zhèn)痛。于術(shù)前30 min、術(shù)畢24、48 h收集外周靜脈血待測。

1.3麻醉處理患者入室后開放外周靜脈，常規(guī)監(jiān)測有創(chuàng)動脈血壓、中心靜脈壓、心電圖、脈搏血氧飽和度，呼氣末CO2分壓及鼻咽核心溫度。兩組患者全麻誘導(dǎo)均給予咪唑安定(0.1 mg·kg-1)、依托咪酯(0.3 mg·kg-1)、舒芬太尼(0.4 mg·kg-1)、羅庫溴銨(0.6 mg·kg-1)后行雙腔支氣管內(nèi)插管，纖支鏡確定導(dǎo)管位置無誤，氣道壓小于30 cmH2O，吸入氧濃度為100%，吸呼比=1∶2，調(diào)節(jié)通氣頻率每分鐘10～15次，維持呼氣末CO2分壓為30～40 mmHg。全麻維持期間泵注丙泊酚和瑞芬太尼，間斷吸入七氟烷，監(jiān)測麻醉深度。

1.4分離PBMCsFicoll-Hypaque密度梯度離心法分離PBMCs。外周靜脈血2 mL與等量無菌生理鹽水稀釋混勻，緩慢沿離心管壁鋪在4 mL淋巴細胞分離液上，室溫下水平離心(1 500 rpm，20 min)，離心后管內(nèi)分為四層，自上而下依次為血漿、血液稀釋液及絕大部分血小板層，云霧狀的PBMCs層，淋巴細胞分離液層，紅細胞及粒細胞層。將PBMCs轉(zhuǎn)移至另一離心管中待測。

1.5檢測mDCs、pDCs亞群比例向PBMCs中加入FITC標(biāo)記的Lin抗體(CD3, CD14, CD19, CD20, CD56)，APC標(biāo)記的HLA-DR抗體，PE標(biāo)記的CD11c和CD123抗體，37°C下避光孵育2 h，上流式細胞儀(FCM)檢測，以PBMCs中mDCs(Lin-HLA-DR+CD11c+)和pDCs(Lin-HLA-DR+CD123+)所占比例代表mDCs和pDCs亞群數(shù)量，以Lin-的PBMCs設(shè)門(見圖1a)，(HLA-DR+CD11c+)和(HLA-DR+CD123+)分別代表mDCs和pDCs。

1.6PCIA評價記錄術(shù)后48 h內(nèi)的視覺模擬評分(visual analogue scale, VAS)和舒芬太尼消耗量。

1.7統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用單因素方差分析或t檢驗。計數(shù)資料用例數(shù)或率表示，組間比較為卡方檢驗。P<0.05認為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1一般情況兩組患者年齡、性別構(gòu)成比、體質(zhì)量、ASA構(gòu)成比、手術(shù)時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

2.2食管癌患者外周血DCs數(shù)量變化與健康志愿者相比，食管癌患者外周血mDCs亞群在PBMCs中所占比例顯著降低(P<0.01)，進一步研究表明，食管癌患者外周血pDCs亞群在PBMCs中所占比例也顯著降低(P<0.01)。圖1b中可見食管癌患者外周血的天然未成熟DCs數(shù)量呈現(xiàn)顯著下降趨勢，提示患者體內(nèi)介導(dǎo)抗腫瘤免疫的抗原呈遞環(huán)節(jié)出現(xiàn)障礙。

表1　入組患者的一般情況

2.3氟比洛芬酯對外周血DCs的影響在對照組中，與術(shù)前相比，患者術(shù)畢24 h的外周血中mDCs在PBMCs中所占比例顯著降低(P<0.01)，同時患者術(shù)畢24 h的外周血中pDCs在PBMCs中所占比例也顯著降低(P<0.01)；進一步研究表明，患者術(shù)畢48 h的外周血中mDCs所占比例與術(shù)前相比無顯著差異(P>0.05)，同時患者術(shù)畢48 h的外周血中pDCs所占比例與術(shù)前相比也無顯著差異(P>0.05)。圖2a和圖2b中可見對照組中患者術(shù)畢24 h外周血的天然DCs數(shù)量顯著下降，術(shù)畢48 h外周血中的天然DCs數(shù)量恢復(fù)至與術(shù)前水平無差異，這可能與手術(shù)本身引起的創(chuàng)傷和應(yīng)激導(dǎo)致的免疫抑制有關(guān)，但是這種抑制效應(yīng)維持的時間有限。

在干預(yù)組中，與術(shù)前相比，患者術(shù)畢24 h的外周血中mDCs在PBMCs中所占比例顯著升高(P<0.01)，同時患者術(shù)畢24 h的外周血中pDCs在PBMCs中所占比例顯著降低(P<0.01)；進一步研究表明，患者術(shù)畢48 h的外周血中mDCs所占比例與術(shù)前相比無顯著差異(P>0.05)，同時患者術(shù)畢48 h的外周血中pDCs所占比例與術(shù)前相比也無顯著差異(P>0.05)。圖2a和圖2b中可見干預(yù)組中患者術(shù)畢24 h外周血中的天然mDCs亞群數(shù)量顯著升高，pDCs亞群數(shù)量顯著下降，術(shù)畢48 h外周血中的天然DCs數(shù)量恢復(fù)至與術(shù)前水平無差異，提示氟比洛芬酯可以一定時間內(nèi)調(diào)節(jié)外周血中的天然DCs數(shù)量。

與對照組相比，干預(yù)組患者術(shù)前外周血中mDCs和pDCs亞群數(shù)量無顯著差異(P>0.05)；與對照組相比，干預(yù)組患者術(shù)畢24 h外周血中mDCs亞群所占比例顯著升高(P<0.01)，同時術(shù)畢24 h干預(yù)組患者外周血中pDCs亞群所占比例也顯著升高(P<0.01)；術(shù)畢48 h的對照組和干預(yù)組患者外周血中mDCs和pDCs亞群所占比例無顯著差異(P>0.05)。圖2a和圖2b中可見術(shù)畢24 h干預(yù)組中患者外周血中的天然mDCs和pDCs亞群數(shù)量相較于對照組患者顯著升高，術(shù)畢48 h干預(yù)組中患者外周血中的天然DCs數(shù)量恢復(fù)至與對照組水平無差異，提示氟比洛芬酯可以一定時間內(nèi)上調(diào)外周血中的天然DCs數(shù)量。

2.4PCIA評價如圖3a所示，術(shù)畢12、24、36、48 h的對照組和干預(yù)組患者VAS評分無顯著差異(P>0.05)。與對照組相比，干預(yù)組患者術(shù)畢48 h消耗的舒芬太尼顯著減少(P<0.05)(見圖3b)。

3討論

我國是食管癌高發(fā)國家，每年死于食管癌的患者約占我國惡性腫瘤死亡人數(shù)的五分之一。食管癌發(fā)病隱匿，診斷時病程已至晚期，手術(shù)五年生存期短，預(yù)后差。食管癌根據(jù)組織形態(tài)學(xué)主要分為食管鱗癌(ESCC)和食管腺癌(EAC)，我國食管癌患者以ESCC居多，約占90%。長期的慢性炎癥刺激引起食管上皮細胞增生、惡變是食管癌重要的致病機制。在食管癌的炎—癌轉(zhuǎn)化病理機制中，異常高表達的環(huán)氧化酶(COX)及其催化產(chǎn)生的主要炎癥介質(zhì)前列腺素E2(PGE2)發(fā)揮至關(guān)重要的作用。PGE2可以通過增強癌細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，促進癌細胞增殖，抑制癌細胞凋亡，促進腫瘤血管生成等多方面的作用參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展。PGE2主要以自分泌或旁分泌的形式通過與G蛋白偶聯(lián)的PGE2受體(EP)相互作用發(fā)揮生物學(xué)功能。因此，對食管癌的術(shù)前化療和術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的預(yù)防，通過使用以氟比洛芬酯為代表的NSAIDs抑制COX及其下游產(chǎn)物PGE2發(fā)揮病理作用被認為是一種非常有希望的治療策略。

圖2氟比洛芬酯對外周血DCs的影響

注：(a)與術(shù)前相比，對照組中患者術(shù)畢24 h的外周血中mDCs亞群在PBMCs中所占比例顯著降低(P<0.01)；與術(shù)前相比，干預(yù)組中患者術(shù)畢24 h的外周血中mDCs亞群所占比例顯著升高(P<0.01)；與對照組相比，干預(yù)組患者使用氟比洛芬酯后，術(shù)畢24 h外周血中mDCs亞群所占比例顯著升高(P<0.01);(b)與術(shù)前相比，對照組中患者術(shù)畢24 h的外周血中pDCs亞群在PBMCs中所占比例顯著降低(P<0.01)；與術(shù)前相比，干預(yù)組中患者術(shù)畢24 h的外周血中pDCs亞群所占比例顯著降低(P<0.01)；與對照組相比，干預(yù)組患者使用氟比洛芬酯后，術(shù)畢24 h外周血中pDCs亞群所占比例顯著升高(P<0.01)。與對照組比較，**P<0.01；與術(shù)前比較，##P<0.01。

圖3PCIA評價

注：(a)術(shù)畢12、24、36、48 h的對照組和干預(yù)組患者之間VAS評分無顯著差異(P>0.05)；(b)與對照組相比，干預(yù)組患者術(shù)畢48 h消耗的舒芬太尼顯著減少(P<0.05)。與對照組比較，*P<0.05。

外周血中的天然未成熟DCs以 mDCs和pDCs兩個主要亞群存在，傳統(tǒng)的觀點認為前者與單核細胞、粒細胞有共同的祖細胞，能夠引發(fā)Th1 和CTLs反應(yīng)，主要參與抗腫瘤免疫；pDC與T細胞、B細胞有共同的前體細胞，激發(fā)Th2 型反應(yīng)，主要參與免疫耐受。近年的研究發(fā)現(xiàn)，富集后的外周血mDCs被Toll樣受體(toll-like receptors, TLRs)-3或-9激活，通過分泌干擾素-γ(IFN-γ)和白介素-12(IL-12)等細胞因子誘導(dǎo)Th1 和CTLs介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)，顯著延長病人生存期，改善預(yù)后[9]。pDCs不僅參與免疫耐受，最近的研究發(fā)現(xiàn)，pDCs雖然吞噬、遷移功能弱于mDCs，但pDCs高表達MHC-Ⅰ類和MHC-Ⅱ類分子，MHC分子與其捕獲加工的腫瘤抗原結(jié)合，形成肽-MHC分子復(fù)合物，更加有效的進行抗原呈遞，啟動MHC-I類限制性CTLs反應(yīng)和MHC-Ⅱ類限制性的Th1反應(yīng)[14]。臨床研究表明，富集后的外周血pDCs負載TAA后回輸給黑色素瘤患者，患者體內(nèi)IFN-γ和IL-12水平增高，啟動Th1 和CTLs抗腫瘤免疫反應(yīng)[8]。以MoDCs為代表的傳統(tǒng)細胞免疫治療特異性差、療效低，因此，與MoDCs相比，外周血中的未成熟天然DCs功能強大、體外培養(yǎng)周期短、毒副作用少，是DCs免疫治療的理想選擇。

我們的研究發(fā)現(xiàn)，與健康志愿者相比，食管癌患者外周血中mDCs和pDCs亞群數(shù)量顯著減少，這與腫瘤患者體內(nèi)的免疫功能低下可能具有密切聯(lián)系。開胸食管中段癌根治切除手術(shù)時間長，創(chuàng)面大，手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)極大地抑制食管癌患者的術(shù)后免疫功能，進而引起腫瘤擴散、轉(zhuǎn)移及術(shù)后感染等相關(guān)的術(shù)后并發(fā)癥[15-16]。我們的研究發(fā)現(xiàn)，對照組中術(shù)畢24 h的外周血mDCs和pDCs亞群數(shù)量顯著減少，這可能與腫瘤術(shù)后患者體內(nèi)的免疫功能被抑制有關(guān)。圍術(shù)期麻醉和鎮(zhèn)痛可以有效緩解手術(shù)創(chuàng)傷應(yīng)激和術(shù)后免疫抑制、感染，然而作為鎮(zhèn)痛藥物的代表，阿片類鎮(zhèn)痛藥本身對患者機體細胞免疫和體液免疫有廣泛的抑制作用。氟比洛芬酯是以脂微球為載體的NSAIDs，藥物進入體內(nèi)靶向分布到創(chuàng)傷及腫瘤部位后，氟比洛芬酯從脂微球中釋放出來，在血中脂酶的作用下迅速水解生成活性代謝物氟比洛芬，通過抑制局部異常高表達的COX，阻斷既是致痛物質(zhì)又是炎性介質(zhì)的PGE2合成，阻斷受傷部位的痛覺向脊髓的傳導(dǎo)。氟比洛芬酯與阿片類鎮(zhèn)痛藥聯(lián)合使用不僅鎮(zhèn)痛效果確切、安全，而且節(jié)儉阿片類藥物用量[10]。

腫瘤組織中異常高表達COX及其下游產(chǎn)物PGE2不僅直接參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展，還可以促進腫瘤細胞的免疫逃逸、抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。氟比洛芬可以阻斷PGE2對T細胞和巨噬細胞的抑制作用，減少炎癥介質(zhì)緩激肽的升高，調(diào)節(jié)細胞因子的釋放，減輕手術(shù)創(chuàng)傷部位的炎癥反應(yīng)，參與保護免疫功能。最近研究發(fā)現(xiàn)，圍術(shù)期使用氟比洛芬酯可以緩解手術(shù)創(chuàng)傷應(yīng)激對自然殺傷細胞和CTLs、Th1介導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)的抑制[11-12]。但是，氟比洛芬酯對外周血中未成熟的天然mDCs和pDCs亞群的影響尚未有研究報道。我們的研究發(fā)現(xiàn)，氟比洛芬酯上調(diào)了患者術(shù)后24 h時被抑制的外周血mDCs和pDCs亞群數(shù)量，但是術(shù)畢48 h干預(yù)組的mDCs和pDCs亞群數(shù)量又恢復(fù)至與對照組水平無差異，這可能是和藥物代謝的半衰期(T1/2=5.8 h)有關(guān)。

綜上，我們的研究提示氟比洛芬酯圍術(shù)期鎮(zhèn)痛時可以在一定時間內(nèi)上調(diào)食管癌患者外周血中天然mDCs和pDCs亞群水平，但是氟比洛芬酯上調(diào)外周血DCs數(shù)量的作用對食管癌根治術(shù)患者術(shù)后長期預(yù)后的影響有待進一步的研究。

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基金項目：國家自然科學(xué)基金青年項目資助(No 81503080；No 31200675)

通信作者：柴小青，男，教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向:臨床麻醉學(xué)和麻醉藥理學(xué),E-mail:xiaoqingchai@163.com

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2015.12.043

(收稿日期:2015-10-20,修回日期:2015-11-08)

Peri-operative treatment with flurbiprofen axetil modulates the
naturally circulating dendritic cells subsets from patients with
esophageal carcinoma undergoing thoracic surgery

WANG Di,CHAI Xiao-qing,SHU Shu-hua,et al

(DepartmentofAnesthesiology,AffiliatedProvincialHospitalof

AnhuiMedicalUniversity,Hefei,Anhui230001,China)

Abstract：ObjectiveTo investigate whether flurbiprofen axetil (FA) modulates the naturally circulating dendritic cells (DCs) subsets in patients with esophageal carcinoma undergoing thoracic surgery. Methods 20 healthy subjects were enraued 40 patients undergoing esophageal radical resection for carcinoma were randomly assigned into two groups, group C (control group, n=20) and group F (intervention group, n=20). FA (2 mg·kg-1) was administered i.v. 30 min before skin incision and at the end of surgery in group F while placebo was adopted in group C. Both groups received postoperative (post-OP) patient-controlled intravenous analgesia (PCIA) using sufentanil. The percentages of plasmacytoid (p)DCs and myeloid(m)DCs subtypes among peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) were measured by flow cytometry (FCM). Furthermore, visual analogue scale (VAS) scores, sufentanil consumption during post-OP 48 h were recorded. Results FCM results showed that percentages of pDCs and mDCs in patients preoperatively (pre-OP) were significantly lower compared to those in healthy donors. In comparison with group C, treatment with FA significantly up-regulated the depressed percentages of pDCs and mDCs in patients after surgery (post-OP 24 h). It also provided a similar analgesic effect on patients according to VAS score, and brought a significantly less sufentanil consumption during post-OP 48 h. Conclusion Peri-operative treatment with FA alleviated the surgery-induced suppressed circulating pDCs, and mDCs percentages in patients with esophageal carcinoma undergoing esophageal radical resection.

Key words：flurbiprofen axetil;esophageal carcinoma;dendritic cells

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《安徽醫(yī)藥》是由安徽省食品藥品監(jiān)督管理局主管，安徽省藥學(xué)會主辦的綜合性學(xué)術(shù)期刊。本刊是中國科技論文統(tǒng)計源期刊(中國科技核心期刊)、中國核心期刊(遴選)數(shù)據(jù)庫期刊、中國學(xué)術(shù)期刊綜合評價數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計源期刊，并被中國期刊網(wǎng)、中國學(xué)術(shù)期刊光盤版、萬方數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、中文生物醫(yī)學(xué)期刊文獻數(shù)據(jù)庫、美國化學(xué)文摘收錄。主要欄目有綜述、藥學(xué)研究、藥物分析、臨床醫(yī)學(xué)、藥物與臨床、醫(yī)院藥學(xué)、藥品監(jiān)督、藥品不良反應(yīng)等。內(nèi)容豐富，編輯規(guī)范，排印精致。讀者對象為全國各地醫(yī)院、藥監(jiān)系統(tǒng)、藥品生產(chǎn)經(jīng)營單位、醫(yī)藥類大專院校、科研機構(gòu)和有關(guān)單位。

本刊為月刊，大16開，204頁，國內(nèi)統(tǒng)一刊號CN 34-1229/R,國際標(biāo)準(zhǔn)刊號ISSN 1009-6469。國內(nèi)外公開發(fā)行，郵發(fā)代號26-175，每期定價12元，全年144元。歡迎在全國各地郵局訂閱，也可直接到本編輯部訂閱。

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◇藥物與臨床◇