劉子宸，吳　棣，王　剛，李永剛，劉少斌，張獻(xiàn)彩

(1.邢臺(tái)醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校解剖教研室;2.邢臺(tái)市第三醫(yī)院婦產(chǎn)科，河北 邢臺(tái)　054000)

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金納多注射液對(duì)脂多糖致急性肺損傷大鼠肺組織中核因子-κB表達(dá)的影響

劉子宸1，吳棣2，王剛1，李永剛1，劉少斌1，張獻(xiàn)彩1

(1.邢臺(tái)醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校解剖教研室;2.邢臺(tái)市第三醫(yī)院婦產(chǎn)科，河北 邢臺(tái)054000)

摘要：目的探討金納多注射液對(duì)脂多糖致急性肺損傷(ALI)大鼠肺組織中核因子-κB(NF-κB)表達(dá)的影響。方法 采用隨機(jī)法將24只Wistar大鼠分為3組：對(duì)照組(Control)、脂多糖組(LPS)和金納多處理組(GBE)。采用尾靜脈注射脂多糖(LPS)的方法建立急性肺損傷模型，光學(xué)顯微鏡下觀察每組大鼠的肺組織病理學(xué)改變；檢測(cè)血清中腫瘤壞死因子-αB(TNF-αB)和肺組織中核因子-κB(NF-κB)的表達(dá)變化。結(jié)果與對(duì)照組相比，脂多糖組大鼠血清中TNF-αB含量升高(P<0.05)，肺組織中NF-κB表達(dá)增加(P<0.05)；與脂多糖組相比，金納多處理組大鼠血清中TNF-αB含量減少(P<0.05)，肺組織中NF-κB表達(dá)減少(P<0.05)。結(jié)論 金納多注射液可有效減輕ALI時(shí)肺組織的炎癥反應(yīng)，其機(jī)制可能與其降低大鼠體內(nèi)TNF-α含量、減少NF-κB表達(dá)有關(guān)。

關(guān)鍵詞:急性肺損傷；金納多；脂多糖；腫瘤壞死因子-α；核因子-κB

急性肺損傷(acute lung injury,ALI)是指由心源性以外的各種肺內(nèi)外致病因素所導(dǎo)致的肺泡上皮細(xì)胞及肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能喪失，從而導(dǎo)致的缺氧性呼吸衰竭，是機(jī)體炎癥反應(yīng)失控導(dǎo)致的自身破壞性反應(yīng)的結(jié)果。ALI時(shí)，大量富含蛋白的滲出液流入到肺泡腔，嚴(yán)重影響肺的換氣功能，導(dǎo)致頑固性低氧血癥和進(jìn)行性呼吸衰竭，可誘發(fā)肺炎、胰腺炎、敗血癥等多種嚴(yán)重并發(fā)癥，是臨床常見(jiàn)的危急重癥[1-5]。在眾多病因中，重癥感染為其原因之一，脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)是革蘭陰性菌細(xì)胞壁的主要成分，是引起感染性疾病的主要因素。ALI發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，迄今為止尚未闡明，目前仍無(wú)有效的特異性的治療方法[6-8]。研究發(fā)現(xiàn)：眾多細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)參與了ALI的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor,TNF-α)為ALI時(shí)的炎癥啟動(dòng)因子，降低體內(nèi)TNF-α的含量可顯著緩解肺損傷；核因子-κB(NF-κB)的激活在ALI中起著關(guān)鍵作用，NF-κB受到脂多糖及炎性細(xì)胞因子刺激活化后可加重ALI時(shí)的肺部損傷，減少NF-κB的表達(dá)可有效抑制ALI時(shí)炎癥反應(yīng)，減輕肺組織的損傷程度[9-11]。

銀杏是銀杏科植物的一種，銀杏葉主要為銀杏干燥葉，其主要成分為萜內(nèi)酯類、黃酮類、少量生物堿及多酚類化學(xué)物質(zhì)。銀杏葉提取物(GBE，金納多)主要含有黃酮苷和銀杏內(nèi)酯等有效成分，具有清除自由基、抗脂質(zhì)過(guò)氧化、保護(hù)血管內(nèi)皮及改善微循環(huán)等作用，臨床上多用來(lái)保護(hù)心腦血管、改善心肌缺血、緩解心絞痛、降低血清甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇的含量等。目前針對(duì)銀杏葉提取物的研究大多數(shù)為其防治缺血再灌注損傷性疾病，但關(guān)于其防治ALI的研究較少[12-16]。因此，本實(shí)驗(yàn)采用尾靜脈注射脂多糖(LPS)的方法復(fù)制大鼠ALI模型，旨在觀察銀杏葉提取物對(duì)ALI的作用，探討其可能的對(duì)抗機(jī)制，為臨床抗ALI的藥物治療提供一定的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1材料與方法

1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物、所用試劑和儀器健康雄性SPF級(jí)Wistar大鼠24只，體質(zhì)量210～240 g，由河北省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，動(dòng)物合格證編號(hào)：1308046。金納多注射液(德國(guó)威瑪舒培博士藥廠，規(guī)格：每支5 mL，含GBE 17.5 mg，其中銀杏黃酮苷4.2 mg)；脂多糖(LPS，美國(guó)Sigma公司)；TNF-α檢測(cè)試劑盒(北京博奧森生物技術(shù)有限公司)；NF-κB抗體及免疫組化試劑盒(武漢博士德生物工程有限公司)；切片機(jī)(型號(hào)：RM2135，德國(guó)Leica公司)；光學(xué)顯微鏡(日本Olympus公司)；其他試劑為國(guó)產(chǎn)分析純。

1.2 動(dòng)物分組及ALI模型制備領(lǐng)取實(shí)驗(yàn)大鼠后，鼠籠內(nèi)覆蓋潔凈墊料，給予充足的飼料和水，適應(yīng)性飼養(yǎng)3 d。室內(nèi)環(huán)境：溫度24℃左右，相對(duì)濕度40%～60%。將24只大鼠隨機(jī)分為3組：對(duì)照組(Control)、脂多糖組(LPS)和金納多處理組(GBE)。對(duì)照組每只大鼠于尾靜脈注射0.9%氯化鈉溶液，注射劑量為0.1 mL·kg-1；脂多糖組每只大鼠于尾靜脈注射LPS，注射劑量為0.1 mL·kg-1(濃度為50 g·L-1)；金納多處理組每只大鼠于尾靜脈注射LPS，注射劑量為0.1 mL·kg-1(濃度為50 g·L-1)，并于注射LPS前30 min腹腔注射金納多，注射劑量為50 mg·kg-1。所有大鼠于注射相應(yīng)溶液3 h后處死取材。

1.3肺組織病理形態(tài)學(xué)觀察大鼠經(jīng)10%水合氯醛(使用劑量為3 mL·kg-1)麻醉后，迅速打開(kāi)胸腔，取部分右肺下葉組織，常規(guī)甲醛固定、乙醇梯度脫水(70%、90%乙醇各60 min→95%乙醇Ⅰ過(guò)夜、95%乙醇Ⅱ 30 min→100%乙醇Ⅰ、 Ⅱ各60 min)、二甲苯透明(二甲苯Ⅰ、Ⅱ各20 min)、石蠟包埋(石蠟Ⅰ 30 min、 石蠟Ⅱ 2.5 h)、切片(厚度5 μm)，行普通HE染色，光學(xué)顯微鏡下觀察肺組織病理學(xué)改變。

1.4血清中TNF-α含量的檢測(cè)大鼠經(jīng)腹主動(dòng)脈采血，離心(4℃，2 000 r·min-1)10 min后取上清。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA法)測(cè)定血清中TNF-α(ng·L-1)的濃度變化。嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。

1.5免疫組織化學(xué)染色技術(shù)觀察肺組織中NF-κB的表達(dá)變化常規(guī)石蠟包埋切片，脫蠟水化，經(jīng)0.01 mol·L-1PBS清洗→3 %甲醇—過(guò)氧化氫，室溫下孵育15 min→0.01 mol·L-1PBS清洗→0.1 mol·L-1枸櫞酸鈉緩沖液(pH 6.0)，微波抗原修復(fù)，98℃ 15 min→冷卻至室溫后0.01 mol·L-1PBS清洗→正常山羊血清孵育，37℃ 30 min→滴加一抗(1 ∶100)，37℃下1.5 h →0.01 mol·L-1PBS清洗→加入生物素標(biāo)記的二抗及辣根過(guò)氧化物酶標(biāo)記的鏈酶卵白素→0.01 mol·L-1PBS清洗→DAB顯色→梯度乙醇脫水、二甲苯透明、中性樹(shù)膠封片。光鏡下觀察，以細(xì)胞漿或細(xì)胞核中出現(xiàn)棕黃色顆粒為陽(yáng)性信號(hào)。為了排除非特異性染色，在陰性對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，用PBS代替一抗或者二抗后，未見(jiàn)陽(yáng)性染色。每組隨機(jī)選取5張切片，每張切片隨機(jī)選取5個(gè)不重疊的視野，光學(xué)顯微鏡下進(jìn)行觀察，應(yīng)用圖像分析系統(tǒng)軟件進(jìn)行平均吸光度(OD值)的測(cè)量，以平均OD值代表該張切片NF-κB的表達(dá)水平。

2結(jié)果

2.1肺組織形態(tài)學(xué)觀察Control組大鼠肺組織結(jié)構(gòu)完整、清晰，肺泡隔壁薄光滑，均勻一致，肺泡腔內(nèi)無(wú)滲出液；LPS組肺間質(zhì)大量炎細(xì)胞浸潤(rùn)，肺泡腔內(nèi)大量紅細(xì)胞；GBE組肺組織炎細(xì)胞浸潤(rùn)及肺泡腔出血減少，肺損傷程度減輕，見(jiàn)圖1。

Control組LPS組GBE組

圖1各組大鼠肺組織病理形態(tài)學(xué)改變(HE×400)

2.2血清中TNF-α含量檢測(cè)與Control組相比，LPS組肺組織中TNF-α含量顯著升高(P<0.05)，與LPS組相比，GBE組TNF-α含量明顯降低(P<0.05)，但仍高于Control組(P<0.05)，見(jiàn)表1。

2.3肺組織中NF-κB免疫組織化學(xué)染色結(jié)果Control組肺組織NF-κB表達(dá)的棕黃色陽(yáng)性信號(hào)較弱；LPS組NF-κB陽(yáng)性信號(hào)明顯增強(qiáng)(P<0.05)，胞核與胞漿均呈陽(yáng)性表達(dá)；GBE組NF-κB陽(yáng)性信號(hào)減弱，陽(yáng)性表達(dá)的胞核顯著減少(P<0.05，見(jiàn)表1，圖2)。

表1　 TNF-α含量及NF-κB表達(dá)檢測(cè)結(jié)果

注：與Control組相比*P<0.05;與LPS組相比#P<0.05。

Control組 LPS組GBE組

圖2各組大鼠肺組織NF-κB表達(dá)結(jié)果 (×400)

3討論

急性肺損傷(acute lung injury, ALI)是由感染、創(chuàng)傷、休克、酸中毒等原因引起的機(jī)體過(guò)度炎癥反應(yīng)并導(dǎo)致彌漫性肺實(shí)質(zhì)損傷，其特征性病理改變是肺實(shí)質(zhì)炎癥反應(yīng)所導(dǎo)致的彌漫性肺泡上皮和肺微血管內(nèi)皮的嚴(yán)重?fù)p傷。ALI嚴(yán)重階段稱為急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)，是臨床重癥監(jiān)護(hù)患者主要的死亡原因，病死率達(dá)到30%～50%。ALI時(shí)，肺泡上皮細(xì)胞及毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致彌漫性肺間質(zhì)及肺泡水腫，肺順應(yīng)性降低、通氣/血流比例失調(diào)，臨床上表現(xiàn)為進(jìn)行性低氧血癥和呼吸窘迫。ALI不僅是單純意義上的肺部疾病，而是一種全身系統(tǒng)性疾病的肺部表現(xiàn)，是機(jī)體嚴(yán)重炎癥反復(fù)的結(jié)果，調(diào)控炎癥反應(yīng)可以防止ALI的發(fā)生發(fā)展，降低死亡率。ALI的發(fā)病包括氧化損傷、中性粒細(xì)胞的活化、促炎細(xì)胞因子的大量釋放等多種機(jī)制，最終產(chǎn)生炎性“瀑布”樣反應(yīng)，目前專家們對(duì)其發(fā)病機(jī)制尚未完全進(jìn)行闡釋[17-22]。本實(shí)驗(yàn)通過(guò)大鼠靜脈注射LPS建立ALI模型，20 min后大鼠精神萎靡，反應(yīng)遲鈍，毛發(fā)聳立，呼吸急促，攝食飲水極少。病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)：注射LPS后大鼠肺泡壁大量炎細(xì)胞浸潤(rùn)、肺泡腔出血，提示成功復(fù)制了ALI模型；應(yīng)用金納多注射液后，以上病理改變有效緩解，說(shuō)明金納多注射液可有效對(duì)抗ALI時(shí)肺組織的炎癥反應(yīng)。

研究發(fā)現(xiàn)TNF-α主要由被激活的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，是機(jī)體遭受感染或創(chuàng)傷后最早產(chǎn)生的促炎性細(xì)胞因子之一，是ALI發(fā)生和發(fā)展的始動(dòng)因素。TNF-α能夠誘導(dǎo)IL-1、IL-6、IL-8等炎癥因子的分泌，促發(fā)炎癥反應(yīng)，其水平可反應(yīng)ARDS患者肺部損傷的嚴(yán)重程度。TNF-α對(duì)肺有強(qiáng)烈的毒性，能誘導(dǎo)肺內(nèi)皮細(xì)胞活化、白細(xì)胞遷移、中性粒細(xì)胞脫顆粒和毛細(xì)血管滲漏，肺泡內(nèi)積聚的水腫液進(jìn)一步阻礙肺泡細(xì)胞的血流灌注和氧氣交換，加重低氧血癥。TNF-α能增加白細(xì)胞表面的黏附分子，使淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1(LFA-1)增加，巨噬細(xì)胞抗原-1(MAC-1)增加；通過(guò)檢測(cè)ARDS病人和對(duì)照組的血清TNF-α含量發(fā)現(xiàn)：ARDS患者TNF-α明顯升高，且與肺損傷程度密切相關(guān)；通過(guò)減少TNF-α的水平，有利于減輕ALI時(shí)的炎癥反應(yīng)[23-25]。本實(shí)驗(yàn)顯示： LPS組較Control組大鼠血清中TNF-α含量增加(P<0.05)，證實(shí)TNF-α及NF-κB參與了ALI進(jìn)程；應(yīng)用金納多處理后，血清中TNF-α含量降低(P<0.05)，提示金納多可有效降低TNF-α含量，抑制炎癥反應(yīng)。

NF-κB是一類能與多種細(xì)胞因子及黏附分子基因啟動(dòng)子部位的κB位點(diǎn)發(fā)生結(jié)合并增強(qiáng)基因轉(zhuǎn)錄的蛋白質(zhì)，是炎癥病理過(guò)程中多種炎性介質(zhì)表達(dá)調(diào)控的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，在啟動(dòng)、放大和延續(xù)炎癥反應(yīng)過(guò)程中起中樞性調(diào)控作用。當(dāng)細(xì)胞受到氧化、應(yīng)激等因素的刺激后，NF-κB在細(xì)胞核內(nèi)與DNA特定序列結(jié)合，調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子、細(xì)胞增殖等基因的轉(zhuǎn)錄，參與體液免疫、固有免疫、炎癥調(diào)節(jié)等，在ALI的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。未受刺激時(shí)，NF-κB處于未活化狀態(tài)，其與抑制蛋白IκB結(jié)合在一起；當(dāng)受到LPS等刺激時(shí)，IκB發(fā)生磷酸化和降解，NF-IκB與IκB解離，獲得自由的NF-IκB迅速?gòu)募?xì)胞質(zhì)移位到細(xì)胞核，與基因上κB位點(diǎn)發(fā)生特異性結(jié)合，從而促進(jìn)有關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。研究發(fā)現(xiàn)，NF-κB調(diào)節(jié)的靶基因蛋白包括細(xì)胞因子(IL-1、IL-2、IL-3、IL-6)、趨化因子(IL-8、巨噬細(xì)胞趨化蛋白-1、巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1A)、黏附分子(ICAM-1、VCAM-1)等。實(shí)驗(yàn)表明：內(nèi)毒素導(dǎo)致，TNF-α等血清促炎細(xì)胞因子水平的升高，單核細(xì)胞或外周單核細(xì)胞及肺泡巨噬細(xì)胞NF-κB活性的增強(qiáng)。內(nèi)毒素進(jìn)入機(jī)體后，可激活NF-κB核易位啟動(dòng)TNF-α表達(dá)，釋放的TNF-α與LPS進(jìn)一步激活效應(yīng)細(xì)胞的NF-κB活化，進(jìn)而啟動(dòng)其他細(xì)胞因子和黏附分子的炎癥分子的表達(dá)，抑制NF-κB的激活可有效降低肺損傷的發(fā)生[26-30]。本實(shí)驗(yàn)顯示： LPS組較Control組大鼠肺組織NF-κB表達(dá)增多(P<0.05)，證實(shí)NF-κB參與了ALI進(jìn)程；應(yīng)用金納多處理后，肺組織NF-κB表達(dá)減少(P<0.05)，提示金納多可有效抑制NF-κB表達(dá)，保護(hù)肺組織。

綜上所述，金納多可能通過(guò)降低TNF-α的含量、抑制NF-κB的表達(dá)發(fā)揮對(duì)ALI時(shí)肺組織的保護(hù)作用。

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基金項(xiàng)目：邢臺(tái)市科學(xué)技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃自籌經(jīng)費(fèi)項(xiàng)目(No 2013ZC179)

通信作者：張獻(xiàn)彩，女，副教授，研究方向：糖尿病消化系統(tǒng)癥狀的研究,E-mail:zhangxiancai2004@163.com

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2015.12.011

(收稿日期：2015-07-29，修回日期：2015-09-07)

Effect of Ginaton injection on the expression of NF-κB
in rats with acute lung injury induced by LPS

LIU Zi-Chen1, WU Di2,WANG Gang1,et al

(1.XingtaiMedicalCollege;2.TheThirdHospitalofXingtai,Xingtai,Hebei054000,China)

Abstract:Objective To explore the effect of Ginaton injection on the expression of NF-κB in rats with acute lung injury. Methods Twenty-four male Wistar rats were randomized into three groups:control group, LPS group and GBE group. Model of acute lung injury was established by tail-vein injection with LPS. Morphological changes of lung tissues were observed under light microscope. The content of TNF-α in serum and the expression of NF-κB in lung tissues were detected in each group. Results Compared with control group, the content of TNF-α in serum increased (P<0.05) and the expression of NF-κB in lung tissues increased (P<0.05) in LPS group; Compared with LPS group, the content of TNF-α in serum decreased (P<0.05) and the expression of NF-κB in lung tissues decreased (P<0.05) in GBE group. Conclusion Ginaton injection could reduce inflammation reaction in lung tissues during ALI, the mechanism of which was probably related to the decrease in the content of TNF-α and the expression of NF-κB.

Key words:acute lung injury;ginaton;LPS;TNF-α;NF-κB