嚴金海，徐靜，黃毅

（南方醫(yī)科大學人文與管理學院 廣州 510015；南方醫(yī)科大學馬克思主義學院 廣州 510015）

從青蒿素的發(fā)現看中藥的發(fā)展方向

嚴金海1，徐靜2，黃毅2

（南方醫(yī)科大學人文與管理學院 廣州 510015；南方醫(yī)科大學馬克思主義學院 廣州 510015）

2011年9月揭曉的美國拉斯克醫(yī)學獎，其臨床醫(yī)學獎授予中國科學家、中國中醫(yī)研究院屠呦呦教授。理由是“因為發(fā)現青蒿素——一種用于治療瘧疾的藥物，挽救了全球特別是發(fā)展中國家的數百萬人的生命。”[1]

屠呦呦的獲獎感言是：“這是中醫(yī)中藥走向世界的一項榮譽。它屬于科研團隊中的每一個人，屬于中國科學家群體。”[2]這段話可以有三重理解：一是中國科學家能做出頂尖的研究成果，對世界醫(yī)學進步做出貢獻。二是表達對團隊成員的尊重與承認。這不易引起分歧，但對“這是中醫(yī)中藥走向世界的一項榮譽”的表述該如何理解呢？是證明了中醫(yī)中藥的科學性，還是表明中醫(yī)中藥中蘊含了豐富的經驗，有待發(fā)掘走向科學化道路呢？吳階平先生在屠呦呦編著的《青蒿及青蒿素類藥物》一書的“序言（一）”中這樣表述：“至今30多年，青蒿素類藥物已成為世界衛(wèi)生組織控制全球瘧疾的首選，挽救了成千上萬患者的生命。這是抗瘧藥研究歷史上的一項重大突破。由此，我既為我國從事青蒿素類藥物的科研工作者的成就感到高興，更使我深感祖國傳統醫(yī)藥蘊涵的偉大寶庫而驕傲！”[3]序言筆者個人理解，吳階平先生對中醫(yī)藥的理解屬于后者。

1 青蒿素是西藥還是中藥

正是基于上述易引起異議之處，本文提出并試圖回答一個問題：青蒿素是西藥還是中藥？這涉及到藥、草藥、中藥、西藥等概念與理論的關系問題。

在“中藥研究的豐碑”一文中有一個有意思的區(qū)分?！氨疚膮^(qū)分中醫(yī)理論（Chinese Medical Theories，CMT）和中藥（Chinese Medicines，CM），而避免使用常見的中醫(yī)（Traditional Chinese Medicine，TCM）一詞。因為我們認為后者可能混淆藥物與理論的關系。我們可以比較清晰地討論藥物，而理論的爭論還不會在短期內得到解決?！盵4]

這一區(qū)分在邏輯上不能成立。因為如果沒有中醫(yī)理論，那么自然就不存在中藥概念。如果不用升降浮沉、性味歸經、四氣五味等理論，那么青蒿就應該稱為草藥，或者僅僅是一種植物對應一種疾病癥狀的經驗。相對應的例子有南美印第安人的寶貴經驗——金雞納樹皮能夠治療瘧疾。

在中國醫(yī)藥文化概念體系中，西藥未進入中國之前，與中藥概念相平行的是草藥、藏藥、回回藥等概念。其基本的關系如下：藥的概念最寬泛，是指人們在日常生活經驗中發(fā)現的能解決人類種種疾病痛苦的各種物質。如被中藥典籍記載的青蒿治療瘧疾、黃連治療痢疾等。自然界的哪些物質被人們歸入藥物類別，其直接來源是日常生活中對抗疾病經驗的總結。但人類總是及時總結經驗，將經驗類推。如黃連嘗起來苦，其它味道苦的物質被賦予黃連同樣的作用效果。另一種更間接的方式是將經驗上升為理論。通過總結不同經驗藥物的味道，建立起植物的味道與藥效之間關聯性的理論。如中醫(yī)的五味理論認為“甘味能補虛緩急，酸味能斂肺澀腸，苦味能降泄燥濕，咸味能軟堅散結，辛味能發(fā)表行散”。至于為什么是五味，而不是四、六或其它的數字，源于中國古代關于世界分類的五行哲學理論，是特定哲學文化影響的結果。

值得關注的問題是，在不同民族創(chuàng)立的醫(yī)藥文化中，其關于疾病和藥物的理論解釋并不相同，如藏藥關于藥物的分類，就與中醫(yī)有所區(qū)別，以四大而不是五行為基本哲學假定。

在現代中國關于醫(yī)藥的概念體系中，除了直接關乎經驗的草藥之外，有理論指導的藥物主要是中藥、西藥，其上位概念是藥物。中藥與西藥的差別，不在于是否能夠控制與改變疾病痛苦的經驗事實，而在于對其產生經驗效應的原因、過程、作用方式等理論解釋部分及其差別。換言之，如何解釋某一具體對人類疾病癥狀產生影響的物質，對人產生具體作用的思維過程與思維方式，決定該物質被歸類為中藥、西藥、藏藥、蒙藥等，而不是該物質本身。草藥則是純粹的經驗，不需要解釋，不依靠理論獨立存在。

那么何為理論解釋呢？在現實生活中，人類的理性本能除了總結經驗外，總是會追問經驗背后的原因，試圖給予經驗背后“是什么”和“為什么”的說明，以理解經驗，并將經驗納入個人、群體和特定文化關于世界的知識體系之中，構建形成個體、群體、民族、甚至全人類的自我意識的有機組成部分。

形成理論除了幫助人類將經驗整合成一個一致的知識體系之外，另一明顯優(yōu)勢是將單獨的經驗形成通過文字符號表征的經驗體系，有助于經驗的擴散，尤其是代際傳承，促進知識積累。不依賴于理論的純粹經驗，總是依賴于發(fā)現者的存去，難以擴散與傳承。

2 發(fā)現青蒿素的思路表明青蒿素是西藥

青蒿是中藥，青蒿素也是中國人在中國發(fā)現的，但青蒿素卻是一個有西醫(yī)背景的醫(yī)藥研究人員按照西藥的研制思路發(fā)現的。

青蒿入藥，在中醫(yī)典籍中早有記載。如成書于東漢時期的《神農本草經》就記載了青蒿及其治療瘧疾的功效。晉代葛洪所著《肘后備急方》明確記載青蒿治療瘧疾。屠呦呦的發(fā)現正是基于葛洪的記載。但是，真正讓青蒿，尤其是青蒿素走向世界，發(fā)揮巨大作用與影響的卻不是中醫(yī)與中藥的傳承者，而是接受現代西醫(yī)教育的屠呦呦。

屠教授曾就讀于北京醫(yī)學院藥學系生藥學專業(yè)，畢業(yè)后分配到中醫(yī)研究院工作。強調教育背景，是想說明，在看到記載青蒿治療瘧疾的文獻時，或者青蒿通過是否對瘧疾有治療效果的驗證時，或者進一步在實驗室中發(fā)現青蒿對瘧原蟲有抑制效果時，一個受過中醫(yī)訓練的醫(yī)生，根據中醫(yī)藥理論的指導，會認為為什么有效的問題已經非常清晰明確，那就是青蒿入肝膽經、味辛、性寒，瘧疾屬于半表半里的疾病，屬肝膽經的疾病，因濕熱之邪所致，青蒿的性味歸經已經清楚地解釋和解決了青蒿有效果的問題。

一個接受西醫(yī)知識教育與訓練的研究者，則會認為為什么有效的問題完全未解決，認為中醫(yī)藥理論僅是一種解釋，是哲學思辨理論，屬于人類在近現代科學技術出現之前的思維模式。其不同的思維路徑是：追問青蒿中含有的哪種或哪幾種化學成分起作用，該成分的化學結構、分子式、恰當的提取方式、可否改進，起作用的過程、方式、位點等一系列問題。正是這一系列問題推動了青蒿素的發(fā)現。

3 青蒿素的發(fā)現過程與方法表明青蒿素是西藥

青蒿素的具體發(fā)現過程源于“523”項目。該項目是中國20世紀60年代為數不多的、因軍事需要而得以立項的研究項目之一——抗瘧疾藥物研究。越南戰(zhàn)爭期間，越共因瘧疾導致軍隊減員而求助于中國，于1967年催生了由中國軍隊衛(wèi)生部門組織的尋找抗瘧藥物研究。

據文獻記載，在屠呦呦將青蒿納入研究視野之前，“523”項目組已經較深入地研究了常山和鷹爪草兩種植物所含化學成分的抗瘧作用。常山治療瘧疾在《神農本草經》中有記載。張昌紹等于 20世紀40年代曾對常山有開創(chuàng)性的研究。他和同事于 1943年報道用常山的粗提物治療瘧疾患者，1945年報道常山所含三種生物堿在雞的瘧疾模型上有作用，1946報道常山堿B在雞瘧模型上的抗瘧作用，1948年報道常山堿G、常山堿B、常山次堿和喹唑啉具有抗瘧作用，1947年和1948年確定所有這些生物堿的分子式?！?23”項目再次研究了常山，但遇到同樣的問題：雖然抗瘧作用強，嘔吐的副作用也很強，未能克服而不能推廣應用[4]。鷹爪草則因產量過低無法大量提取等因素陷于停頓。但是，研究常山的路徑和方法，也是研究青蒿和青蒿素的方法。

1969年1月21日，中國中醫(yī)研究院指派屠呦呦和其他同事一道加入“523”項目。屠呦呦進入項目組后的基本研究思路如下。

3.1 收集并驗證文獻經驗

首先所做的工作是收集中醫(yī)典籍中關于瘧疾治療的各種經驗方，命名為《抗瘧單驗方集》，包含了640多種草藥，其中就包含了青蒿。關于青蒿入藥，最早見于馬王堆三號漢墓的帛書《五十二病方》，其后的《神農本草經》、《肘后備急方》、《本草綱目》等中藥典籍，都有青蒿治療瘧疾的經驗記載和自洽的理論解釋?？墒菑目茖W的角度看，對有兩千多年歷史的文獻記載、被長期反復傳播的經驗進行真實性驗證恰好是現代醫(yī)學科技的基本特征。

屠呦呦及其同事所做的工作是利用現代醫(yī)學化學方法，對藥物所含的化學活性成分進行提純、分析和藥效試驗。在第一輪的篩選和試驗過程中，青蒿的提取物對瘧疾的抑制率只有68%，且效果極不穩(wěn)定，有一次試驗，它的抑制率只有12%，所以青蒿并沒有成為重點關注對象。為什么在實驗室里青蒿的提取物不能很有效地抑制瘧疾？為什么同樣的提取物卻得出千差萬別的結果？直到1971年下半年的一天，東晉葛洪《肘后備急方·治寒熱諸瘧方》中的文字觸發(fā)了屠呦呦的靈感：“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之?！盵3]1絞汁使用的辦法，和中藥常用的煎熬法不同。這是不是為了避免青蒿的有效成分在高溫下被破壞？就是這個靈感敲開了青蒿素發(fā)現之門。

這一過程反映出一個十分重要且關鍵的問題，即經驗的不可靠性，或稱經驗的可錯性。在“523”項目關于瘧疾治療方法研究的過程中，至少在三個層面上顯現了經驗的可錯性。

今天的研究已經證明青蒿對瘧疾有效，可是文獻中關于青蒿的使用方法記載至少包括兩類：多數記載的煎熬法和葛洪記載的水漬絞汁服法。煎熬法又分為兩類：一是單一用青蒿，一是與其它藥物配伍。屠呦呦的研究表明，沒必要與其它藥物配伍煎熬。換言之，多數文獻中記載的方法不可靠，只有葛洪的記載可靠。如果將視野擴展，可以得出一個更有意思的結論：《抗瘧單驗方集》中收集的640余種經驗記載，絕大多數不可信。

在“523”項目組中，廣州中醫(yī)藥大學的李國橋教授用另一實驗證明了經驗的可錯性。

在中醫(yī)典籍中，根據臟腑經絡等理論，理論上可推導出用針灸的方法治療瘧疾，并有具體的穴位和施針方法記載。李國橋出身中醫(yī)世家，中醫(yī)科班畢業(yè)。加入“523”項目后的1968年底，李國橋在云南梁河縣親自“以身試法”。他從瘧疾患者身上采血注入自己的體內，主動感染惡性瘧疾。當癥狀出現后，李國橋先不服用氯喹，而是讓同事用針灸方法治療。堅持4天后，疾病不是減輕而是加重。李國橋這才開始服用氯喹。11天后痊愈。類似的多次試驗證明了針灸治療瘧疾不可行，否定了一個有文獻記載、從中醫(yī)理論推論應該有效的治療瘧疾方法，結束了針灸治療瘧疾的研究[5]。

關于驗證的態(tài)度，不能說中醫(yī)沒有。所謂的經驗方，其中的“驗”的含義是檢驗、驗證的意思。但與現代醫(yī)學的驗證相比，中醫(yī)的驗證沒有自變量、因變量、控制變量等嚴格的驗證思想與設計，更沒有嚴格的實驗室驗證過程，只是一般感覺經驗水平的驗證。

關于驗證，中醫(yī)與現代醫(yī)學有兩個根本性的區(qū)別。一是個案與系統驗證的區(qū)別。個案驗證是用某法解決某個個案有效，即證明這一方法的可靠性。系統驗證是在經驗提示某法對某個對象可能有效時，因生物多樣性、因果關系的復雜性等，避免偶然因素對某法效果的影響，通過特定的抽樣方法，從群體中抽取有代表性的樣本進行系統的驗證，以查明排除控制變量影響的自變量和因變量的確切關系。這是現代科學證明的、面臨大多數現象時發(fā)現規(guī)律的有效方法。二是經驗驗證與精細驗證的區(qū)別。此處所指經驗驗證就是個案有效的驗證，精細驗證是指對系統驗證確定有效的經驗，在結構功能觀念指導下，確定產生效果的具體物質成分與結構、該成分的作用過程與方式等。精細驗證推動對事物內部結構、過程和關系的準確認識。葛洪關于青蒿治療瘧疾方法的記載屬于經驗驗證，屠呦呦確定青蒿素是治療瘧疾的有效藥物成分，并確定其化學結構、分子式、化學性質等，屬于精細驗證。

3.2 分析的方法

青蒿素的發(fā)現與傳統中醫(yī)除了在驗證方法與過程方面顯著不同外，另一重要區(qū)別是現代科學分析方法的使用。當從葛洪的記載獲得啟示后，屠呦呦這樣描述其研究團隊發(fā)現青蒿素的系列實驗：“青蒿成株葉制成水煎浸膏，95%乙醇浸膏，揮發(fā)油無效。乙醇冷浸，控制溫度低于60℃，鼠瘧效價提高，溫度過高則無效。乙醚回流或冷浸所得提取物，鼠瘧效價顯著增高且穩(wěn)定?！彼€指出：分離得到的青蒿素單體，雖經加水煮沸半小時，其抗瘧藥效穩(wěn)定不變，“可知只是在粗提取時，當生藥中某些物質共存時，溫度升高才會破壞青蒿素的抗瘧作用”[3]34。

可見，煎熬法本身不會影響青蒿素對瘧原蟲的抑制殺滅效果，這證明屠呦呦最初的假設并不正確。真相是，煎煮青蒿治療瘧疾效果不穩(wěn)定，源于其多種化學成分的相互影響。

這一發(fā)現對于中醫(yī)藥臨床有效性的辯護者來說是一個棘手的問題。在反對用分析方法研究中藥及其復方的主張中，中藥及其復方多種成分的組合是一個經常被提及的理由，認為這種多種成分及其組合是現代醫(yī)學所不能研究清楚的黑箱。但是青蒿素的研究過程與結果是這一辯護必須克服的反例。

通過仔細分析青蒿中所含的化學成分之后，發(fā)現青蒿中所含的化學成分除青蒿素外還有數十種之多，如青蒿素G、青蒿甲素、青蒿乙素、青蒿丙素、青蒿丁素、青蒿戊素、表脫氧青蒿乙素、青蒿醇、青蒿酸甲酯、青蒿酸、6,7－脫氫青蒿酸、環(huán)氧青蒿酸等[3]58。如果沒有現代化學分析方法，人們就無法說明為什么葛洪是對的，也無法說明青蒿在用于瘧疾的治療時效果時有時無的原因。

分析方法應用還有另一個重要發(fā)現，即青蒿不同部位的青蒿素含量有顯著區(qū)別，青蒿葉的含量最高。這確立了從青蒿中提取青蒿素的標準部位。這一點在傳統的中藥典籍中未被提及。

3.3 分類的方法

在青蒿素的發(fā)現過程中，存在關于青蒿種類的爭論，即青蒿的正品是何種植物[3]8。在浩瀚的中藥典籍中，以青蒿之名入藥的植物至少包括五類。

青蒿，又名香蒿。為菊科植物青蒿的全草。主產于安徽、河南、江蘇、河北、陜西等地。黃花蒿，又名臭蒿、苦蒿、香苦草、黃蒿。為菊科植物黃花蒿的全草。該類植物含青蒿素。牡蒿，為菊科植物牡蒿的全草。在江蘇、上海、四川等地藥材市場上作“青蒿”使用。茵陳蒿，為菊科植物茵陳蒿的全草。東北地區(qū)常作“青蒿”入藥。小花蒿，菊科植物小花蒿的全草，以青蒿收載入《滇南本草》。

以上實際以青蒿中藥名使用的五種蒿草，只有黃花蒿（artemisia annua）含青蒿素。20世紀70年代以前出版的中文版中藥書籍中的藥用“青蒿”只有一個藥名，但實際上可能是完全不同種類的植物。在青蒿素發(fā)現后，20世紀70年代以后出版的中藥書籍將入藥“青蒿”改為：“包括青蒿（artemisia apiacea）和黃花蒿（artemisia annua），兩種均可入藥”。衛(wèi)生部編撰《中華人民共和國藥典中藥彩色圖集》（1990年版）將藥用“青蒿”定為：“該品為菊科植物黃花蒿（artemisia annua）的干燥地上部分”，不再提artemisia apiacea。從此中藥的“青蒿”變成了“黃花蒿”。

目前除提取青蒿素使用黃花蒿外，中藥依然沿用青蒿（artemisia apiacea）入藥。所以關于青蒿素的名字應定為“黃花蒿素”還是“青蒿素”，并涉及到誰先發(fā)現的優(yōu)先權問題，在當時參與“523”項目組的成員之間出現過爭論[6]。從植物分類看，青蒿和黃花蒿是同屬菊科的兩種植物，青蒿素實際上只存在于黃花蒿中，青蒿中反倒沒有。傳統的中藥分類，青蒿和黃花蒿統稱為青蒿。1978年，“523”項目科研成果鑒定會上，按中藥用藥習慣，將中藥青蒿抗瘧成分定名為青蒿素。但在2000年版的《中國藥典》中做了修正：將中藥青蒿原植物只保留黃花蒿一種。

青蒿素發(fā)現的歷史事實證明，依據現代科學的研究過程與方法，在不斷的追問與驗證過程中，最終將經驗轉變?yōu)榭煽康摹⒛軌驅崿F有效控制的現代西藥——青蒿素。

3.4 一個旁證：青蒿素與西藥奎寧發(fā)現過程的比較

第一個被現代科學確認的治療瘧疾的有效化學藥物是奎寧?？鼘幨俏魉幍慕Y論絕不會引發(fā)爭議?？鼘幍陌l(fā)現源于一種有效的生活經驗，即金雞納樹皮可以治療瘧疾。其記載是，1639年，西班牙駐秘魯總督的夫人Chinchón患上瘧疾，當地印第安人送來一種由樹皮磨成的粉末藥物，她服用后奇跡般地康復了。隨后這種樹皮被引入歐洲；為紀念伯爵夫人，瑞典博物學家林奈以她的名字正式命名該樹為金雞納。

此后，科學家們開始致力于解開金雞納樹皮治療瘧疾的秘密。1820年，法國化學家佩爾蒂埃和卡旺圖合作，分離出抗瘧成分奎寧，當時并不知道其化學結構。1907年，德國化學家拉比推導出奎寧的化學結構式；1945年，美國化學家伍德沃德與其學生多恩合作，首次人工合成奎寧。

奎寧與青蒿素的發(fā)現，過程具有高度的一致性。

20世紀初，絕大多數奎寧來源于印度尼西亞種植的金雞納樹。第一次世界大戰(zhàn)奎寧供應鏈被切斷，德國被迫研制奎寧的替代物。1934年，德國拜耳制藥公司的漢斯·安德柴克博士研制出一個結構簡化、藥效好的奎寧替代物——氯喹。從此，氯喹成為抗擊瘧疾的特效藥。

二戰(zhàn)期間，印度尼西亞被日本控制，加之與德國開戰(zhàn)，美國軍隊深受瘧疾之苦。當美國士兵從戰(zhàn)俘身上搜到抗瘧疾的藥片后，美國科學家很快合成出氯喹。與此相呼應，2012年7月4日《新民晚報》報道：“今天上午，記者從上海交通大學舉行的發(fā)布會上獲悉，張萬斌教授領銜的科研團隊研發(fā)出常規(guī)化學合成方法，實現了青蒿素高效人工合成，將可使青蒿素大規(guī)模工業(yè)化生產成為現實?！笨梢?，科技進步的歷史驚人相似。

4 結語

中醫(yī)藥作為中華古老文明的有機組成部分，在現代科學語境中，究竟有什么樣的價值，能夠為世界做出什么樣的貢獻，是被迫進入現代化與全球化進程的中國人不斷追問的問題。青蒿素的發(fā)現提示了中醫(yī)藥走向世界的一個方向。

摘編自《醫(yī)學與哲學》2013年第4A期：4～7頁，圖、表、參考文獻已省略。