張紅梅 孫麗蕊 田 旭 郭秋實(shí) 孫智輝

吉林大學(xué)第一醫(yī)院二部藥品管理部，吉林長春 130031

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）患病率高，病死率高，危害性大，已成為重要的公共衛(wèi)生問題。最新的診治指南指出，COPD是一種具有氣流受限特征的可以預(yù)防和治療的疾病，氣流受限不完全可逆，呈進(jìn)行性發(fā)展，與肺部對香煙、煙霧等有害氣體或有害顆粒的異常炎性反應(yīng)有關(guān)。COPD主要累及肺臟，但也可引起全身的不良效應(yīng)[1]。

藥學(xué)監(jiān)護(hù)是臨床藥學(xué)的主要內(nèi)容之一，開展臨床藥學(xué)，可以促使藥師過去以保障臨床用藥為主的職能向以患者利益為核心的職能轉(zhuǎn)變[2-3]。藥師監(jiān)護(hù)患者用藥的過程，能夠指導(dǎo)醫(yī)生、患者合理用藥，保證用藥安全、合理、有效。作為一名臨床藥師，筆者通過監(jiān)護(hù)1例COPD合并腎功能不全患者，探討如何建立合理的藥物治療方法及有效的不良反應(yīng)監(jiān)測措施，以更好地為臨床、為患者服務(wù)。

1 病例資料

患者，男，82歲，因慢性咳嗽、咳痰、喘息10余年，加重伴發(fā)熱2 d，于2014年4月12日入吉林大學(xué)第一醫(yī)院二部呼吸內(nèi)科治療?；颊咦栽V受涼后出現(xiàn)陣發(fā)性咳嗽咳黃色黏痰，伴有喘息，活動后加重。每逢呼吸道感染后癥狀反復(fù)發(fā)作，冬季明顯，每年累計(jì)超過3個(gè)月，癥狀逐年加重。本次發(fā)病體溫最高達(dá)38.5℃，伴有畏寒及四肢關(guān)節(jié)肌肉疼痛，自行口服“感冒藥”治療（具體名稱劑量不詳），癥狀無明顯好轉(zhuǎn)。既往史：慢性腎小球腎炎22年。

入院查體：體溫37.8℃，血壓120/70mmHg（1mmHg=0.133 kPa），心率 80次/min，呼吸 20次/min。自主體位，神志清晰，查體合作。視診桶狀胸，肋間隙增寬，聽診雙肺呼吸音弱，雙下肺可聞及散在小水泡音及喘鳴音。心臟聽診律整，無雜音，未聞及心包摩擦音。輔助檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）11.36×109/L，中性粒細(xì)胞百分比（NE%）79.6%，淋巴細(xì)胞百分比（LY%）16.3%，單核細(xì)胞百分比（MO%）3.1%；生化：尿素氮（BUN）10.07 mmol/L，肌酐（CREA） 279.39 μmol/L；血沉（ESR）30.2 mm/h；C 反應(yīng)蛋白（CRP）36.2 mg/L；尿常規(guī)：蛋白質(zhì)（PRO）++，隱血（BLD）+++，pH≤5。 肺部CT：雙肺炎癥伴阻塞性肺氣腫。肺功能提示：①常規(guī)肺通氣功能符合混合型障礙（以重度阻塞性改變?yōu)橹鳎?；②小氣道功能符合重度阻塞型障礙；③支氣管舒張實(shí)驗(yàn)測定結(jié)果為陰性。

入院診斷：①慢性支氣管炎急性發(fā)作期；②COPD急性加重期；③雙肺肺炎；④慢性腎功能不全。

2 主要治療經(jīng)過和藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.1 用藥情況

患者住院期間主要用藥情況見表1。

2.2 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)

2.2.1 患者白細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)下降的分析 患者入院時(shí)白細(xì)胞高于正常值，血小板計(jì)數(shù)正常，入院3 d后復(fù)查血常規(guī)：WBC：3.5×109/L，NEUT%：51.0%，LY%：42.0%，MO%：5.6%，血小板計(jì)數(shù)（PLT）78.0×109/L，血小板壓積（PCT）0.05%。在此期間患者主要用藥為：哌拉西林舒巴坦、溴己新葡萄糖注射液、注射用多索茶堿、海昆腎喜膠囊、注射用單磷酸阿糖腺苷。

通過對患者的詢問、相關(guān)資料的查閱及與臨床醫(yī)生的溝通，臨床藥師做出如下分析：第一，自身情況與血細(xì)胞計(jì)數(shù)變化相關(guān)性，老年男性，既往無血液相關(guān)疾病，入院血常規(guī)正常，用藥期間未接觸其他化學(xué)物質(zhì)，可初步排除該因素。第二，哌拉西林舒巴坦與血細(xì)胞計(jì)數(shù)變化相關(guān)性，有文獻(xiàn)報(bào)道哌拉西林、哌拉西林他唑巴坦有白細(xì)胞減少、血小板減少、嗜中性粒細(xì)胞減少等不良反應(yīng)[4-6]，患者血細(xì)胞計(jì)數(shù)變化時(shí)間在哌拉西林舒巴坦用藥時(shí)間范圍內(nèi)，該因素的影響存在一定的可能性，有待于進(jìn)一步評價(jià)。第三，其他藥品與血細(xì)胞計(jì)數(shù)變化相關(guān)性，經(jīng)過查閱藥品說明書及相關(guān)文獻(xiàn)，患者所用藥品溴己新葡萄糖注射液、注射用多索茶堿、海昆腎喜膠囊、注射用單磷酸阿糖腺苷無類似不良反應(yīng)的發(fā)生，初步排除該因素。第四，輸液因素與血細(xì)胞計(jì)數(shù)變化相關(guān)性，本例輸入注射劑時(shí)未配伍其他藥物，護(hù)士嚴(yán)格執(zhí)行無菌操作，輸液器進(jìn)檢證明無微生物生長，因此排除此因素。第五，檢查因素與血細(xì)胞計(jì)數(shù)變化相關(guān)性，不能排除實(shí)驗(yàn)室誤差。臨床醫(yī)生與臨床藥師經(jīng)過探討，考慮該患者的血細(xì)胞計(jì)數(shù)減少可能與哌拉西林舒巴坦有關(guān)，后停用哌拉西林舒巴坦。

表1 患者住院期間主要用藥情況

患者停用哌拉西林舒巴坦2 d后復(fù)查血常規(guī)：WBC：5.5×109/L，NEUT%：59.1%，LY%：30.5%，MO%：6.3%，PLT：97.0×109/L，PCT：0.05%，白細(xì)胞、血小板基本正常。臨床藥師考慮：在停用哌拉西林舒巴坦、未使用升白細(xì)胞藥物情況下患者血細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)，與哌拉西林舒巴坦具有合理的時(shí)間相關(guān)性，根據(jù)Karch Lasagna評定方法[7]，該患者血細(xì)胞計(jì)數(shù)減少很可能是由哌拉西林舒巴坦引起。但由于患者停藥前后白細(xì)胞計(jì)數(shù)輕度下降、上升，亦不能排除實(shí)驗(yàn)室誤差影響。

哌拉西林舒巴坦引起血細(xì)胞計(jì)數(shù)變化的機(jī)制可能有三種情形：①藥物中毒引起，藥物直接作用于骨髓，影響細(xì)胞代謝，抑制細(xì)胞的生長發(fā)育。②藥物過敏引起，由于個(gè)體對藥物的感受性不同所致。藥物對血細(xì)胞是無毒的，而在某些對該藥過敏者即使常規(guī)劑量也會引起中性粒細(xì)胞減少，可以稱其為過敏性粒細(xì)胞減少癥。③藥物作為一種半抗原，在敏感者體內(nèi)與白細(xì)胞蛋白結(jié)合形成全抗原，刺激機(jī)體產(chǎn)生抗白細(xì)胞抗體，導(dǎo)致白細(xì)胞破壞或溶解，因此使白細(xì)胞減少[8-10]。

2.2.2 腎功能減退抗感染藥物的調(diào)整 患者咳嗽、咳黃色黏痰，伴有呼吸困難，檢查指標(biāo)中WBC、NE%、CRP等指標(biāo)高于正常值，肺部CT示雙肺炎癥伴阻塞性肺氣腫，肺功能結(jié)果提示患者處于COPD急性加重期。CRP在病毒感染時(shí)不升高[11]，醫(yī)師考慮患者為細(xì)菌感染。根據(jù)COPD診治指南[1]，常見細(xì)菌為肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌等。醫(yī)師給予靜脈滴注哌拉西林舒巴坦抗感染治療，抗感染藥物的選擇覆蓋了上述致病菌和產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶和腸桿菌屬，應(yīng)用較為合理。

患者入院時(shí)血肌酐279.39 μmol/L，經(jīng)計(jì)算患者內(nèi)生肌酐清除率為28.17 mL/min。經(jīng)過查閱藥品說明書，哌拉西林舒巴坦只提及腎功能減退調(diào)整劑量，未提及如何調(diào)整；查閱《桑福德抗微生物治療指南》（熱病42版，中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社）、《梅奧抗生素用藥手冊》（2010年，人民軍醫(yī)出版社）、《新編藥物學(xué)》（第17版，人民衛(wèi)生出版社）等書籍均無哌拉西林舒巴坦的腎功能減退調(diào)整劑量內(nèi)容。臨床藥師根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[12-14]，結(jié)合哌拉西林、舒巴坦、他唑巴坦的藥代動力學(xué)特點(diǎn)，考慮哌拉西林、舒巴坦、他唑巴坦的半衰期均為1 h左右，體內(nèi)清除速度幾乎相同，而且均主要通過腎臟進(jìn)行排泄，且舒巴坦（85%）與他唑巴坦（80%）排泄時(shí)間與比率相似，可應(yīng)用哌拉西林他唑巴坦的腎功能減退患者藥物調(diào)整方法，將哌拉西林舒巴坦劑量調(diào)整至2.5 g，q8h，與臨床醫(yī)生溝通后醫(yī)生采納。

入院3 d患者體溫始終在37.5～38.5℃波動，痰培養(yǎng)回報(bào)肺炎克雷伯菌肺炎亞種，ESBLs（+），藥敏試驗(yàn)回報(bào)對氨芐西林舒巴坦、頭孢哌酮舒巴坦、亞胺培南西司他丁、美羅培南、哌拉西林他唑巴坦、頭孢西丁等藥物敏感。臨床藥師建議將抗感染藥物更換為碳青霉烯類藥物，考慮亞胺培南的腎毒性[15-16]，建議應(yīng)用美羅培南抗感染治療，得到醫(yī)師認(rèn)可。根據(jù)患者肌酐值為288.10 μmol/L計(jì)算內(nèi)生肌酐清除率為27.33 mL/min，給予美羅培南1.0 g，q12h，抗感染治療。

給予美羅培南第2天患者體溫降至36.5℃，痰培養(yǎng)再次回報(bào)為肺炎克雷伯菌肺炎亞種，ESBLs（+），藥敏試驗(yàn)回報(bào)對美羅培南敏感，繼續(xù)應(yīng)用美羅培南抗感染治療。直至出院患者體溫一直控制在正常值范圍，咳嗽咳痰癥狀明顯減輕。

2.2.3 支氣管舒張劑的監(jiān)護(hù) 支氣管舒張劑可松弛支氣管平滑肌、擴(kuò)張支氣管、緩解氣流受限，是控制COPD癥狀的主要治療措施?；颊呷朐簳r(shí)有喘息癥狀，醫(yī)師選用布地奈德混懸液及特布他林注射液霧化吸入治療。有研究表明布地奈德混懸液聯(lián)合特布他林注射液吸入治療COPD急性加重期較兩者單用可更快地緩解患者的癥狀[17]，改善肺功能，延緩病情的惡化；而且局部霧化吸入，藥物直接作用于呼吸道，局部藥物濃度高，全身不良反應(yīng)少，患者依從性好。臨床藥師還囑咐患者每次霧化吸入布地奈德混懸液和特布他林注射液時(shí)間不應(yīng)超過20 min，且吸入后要徹底漱口并進(jìn)行口腔護(hù)理，避免出現(xiàn)口腔霉菌。

患者同時(shí)靜脈滴注多索茶堿注射液，可以很快地產(chǎn)生松弛支氣管平滑肌作用，使呼吸困難癥狀緩解。臨床藥師在查房過程中密切關(guān)注了多索茶堿注射液的滴注速度，因?yàn)椴鑹A的毒性常在血藥濃度達(dá)到15～20 μg/mL時(shí)出現(xiàn)，但在血清濃度并不高的用藥初期，個(gè)別患者也可出現(xiàn)惡心、嘔吐、易激動、心律失常癥狀，嚴(yán)重者可致休克，這種現(xiàn)象主要與給藥速度過快有關(guān)。雖然多索茶堿用藥安全性較氨茶堿高[18]，但考慮患者為老年患者，臨床藥師提醒護(hù)士在靜滴多索茶堿時(shí)，為安全用藥，靜滴初期和末期滴速均要慢。通過用藥過程監(jiān)護(hù)，患者無類似茶堿中毒不良反應(yīng)的發(fā)生。

2.2.4 警惕藥物相互作用 患者為有基礎(chǔ)疾病老年患者，在院期間應(yīng)用多種抗菌藥物，包括廣譜抗生素，為防止真菌感染并考慮患者腎功能狀況，在聯(lián)合用藥同時(shí)給予碳酸氫鈉漱口、口服氟康唑膠囊50 mg/d預(yù)防真菌感染。通過監(jiān)護(hù)患者病程及多次血、尿培養(yǎng)，未發(fā)現(xiàn)真菌感染。另外，氟康唑?yàn)楦嗡幟窹450抑制劑，可影響多種藥物的代謝（如華法林、苯二氮卓類藥物、茶堿等），存在潛在的藥物相互作用。通過住院期間的用藥監(jiān)護(hù)，患者服用氟康唑期間未發(fā)現(xiàn)藥物相互作用導(dǎo)致的不良反應(yīng)。

2.2.5 雙歧桿菌四聯(lián)活菌片的服用時(shí)間 患者于4月23日夜間出現(xiàn)腹瀉，夜間數(shù)次排便，醫(yī)師給予雙歧桿菌四聯(lián)活菌片口服調(diào)節(jié)腸道菌群。臨床藥師認(rèn)為患者目前應(yīng)用美羅培南抗感染治療，有可能對雙歧桿菌起到殺滅作用。雖然臨床常用劑量的抗生素短時(shí)期使用不會對腸道內(nèi)雙歧桿菌的生存產(chǎn)生顯著的影響，雙歧桿菌可通過多種機(jī)制逃避抗生素的作用而在體內(nèi)長期存在[19]，但為保證患者有效用藥，臨床藥師考慮美羅培南半衰期較短，囑患者在每次靜滴美羅培南2 h后口服雙歧桿菌四聯(lián)活菌片。

2.3 用藥教育

經(jīng)過在院期間的有效治療及監(jiān)護(hù)，患者病情好轉(zhuǎn)，于2014年4月30日出院。臨床藥師根據(jù)患者病情，制訂了出院注意事項(xiàng)及用藥教育材料：

2.3.1 認(rèn)識疾病 COPD是一種具有氣流受限的肺部疾病，氣流受限不完全可逆，呈進(jìn)行發(fā)展。COPD主要累及肺臟，但也可引起全身（或稱肺外）的不良效應(yīng)。

2.3.2 出院后注意事項(xiàng) 飲食上適當(dāng)增加蛋白質(zhì)，熱量和維生素的攝入，采用低碳水化合物（低糖）、高蛋白、高纖維食物，同時(shí)避免產(chǎn)氣食物、避免過高碳水化合物飲食和過高熱卡攝入，以免產(chǎn)生過多二氧化碳。鼓勵患者少量多次飲水，每日飲水量不少于1500 mL，以稀釋痰液利于排出，少食多餐避免加重喘憋。

另外，避免各種致病因素，尤其是吸煙、環(huán)境污染、感冒等，避免粉塵、刺激性氣體的吸入；注意保暖，改變不良的生活方式，有條件者改善生活環(huán)境。預(yù)防上呼吸道感染，注意避免受涼、過勞等誘因，少到公共場所，外出時(shí)可戴口罩，減少廢氣的吸入。避免清晨到室外進(jìn)行運(yùn)動鍛煉，黎明之前的時(shí)段一般是一天中空氣污染最嚴(yán)重的時(shí)候，外出鍛煉一定要選擇在太陽出來半小時(shí)后進(jìn)行。科學(xué)烹調(diào)，改善廚房環(huán)境，減少油煙的吸入。

2.3.3 氧療的重要性 血氧飽和度低于90%必須長期家庭氧療，低于91%～95%最好長期家庭氧療，長期家庭氧療一般是經(jīng)鼻導(dǎo)管吸入氧氣，流量1.0～2.0 L/min（遵醫(yī)囑），康復(fù)治療可以改善患者活動能力、提高生活質(zhì)量，是COPD患者一項(xiàng)重要的治療措施。

2.3.4 鍛煉方式 可自行學(xué)習(xí)腹式呼吸訓(xùn)練、縮唇呼吸、呼吸操等，有利于改善患者的呼吸功能，有助于體內(nèi)CO2的排出。根據(jù)患者的具體情況，鼓勵適當(dāng)活動，如太極拳、散步、做一些力所能及的活動等。

2.3.5 繼續(xù)按醫(yī)囑用藥 患者出院后需繼續(xù)應(yīng)用沙美特羅替卡松粉吸入劑，告知患者參考臨床藥師給予的用藥教育材料采用正確方法按時(shí)吸入，吸入后注意仔細(xì)漱口。

3 討論

在獲得感染部位真正的致病菌和操作規(guī)范的前提下，體外藥物敏感試驗(yàn)可對抗菌藥物的臨床療效進(jìn)行預(yù)測，為個(gè)體化的治療提供參考依據(jù)[20-21]。但藥敏試驗(yàn)結(jié)果常常與臨床治療效果不一致，比如本例中患者體外哌拉西林舒巴坦對肺炎克雷伯菌肺炎亞種，ESBLs（+）敏感，而實(shí)際抗感染效果不佳。雖然本例中因血細(xì)胞計(jì)數(shù)減少停用了哌拉西林舒巴坦，但其應(yīng)用3天患者感染癥狀未見明顯改善。分析可能的原因：①患者血藥濃度低于CLSI藥敏制訂的有效濃度；②不同患者感染的病原菌、病原菌的數(shù)量、藥物與血漿蛋白結(jié)合率不同、藥物代謝產(chǎn)物是否具有與原藥類似的抗菌活性等，這些因素都會改變藥物在體內(nèi)的抗菌活性；③體外藥敏判斷標(biāo)準(zhǔn)未考慮藥代動力學(xué)因素；④患者送檢痰標(biāo)本被污染，未找到真正的感染菌。因此，臨床藥師在臨床中要結(jié)合患者感染部位、癥狀、體征、常見致病菌種類、治療效果等進(jìn)行綜合判斷分析，確定可能的感染菌，有利于提高藥敏試驗(yàn)準(zhǔn)確性。

哌拉西林舒巴坦是一種復(fù)合制劑，前者是半合成青霉素，后者為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，能不可逆地抑制多種耐藥菌株產(chǎn)生的不同的β-內(nèi)酰胺酶。兩者聯(lián)用不僅對革蘭陽性菌和革蘭陰性需氧菌，而且對厭氧菌均有很強(qiáng)的殺菌作用，因而被臨床廣泛應(yīng)用。其常見不良反應(yīng)主要有腹瀉、頭痛、便秘、惡心、嘔吐、皮疹、瘙癢、腹痛、胸痛、水腫等。藥師建議在臨床應(yīng)用哌拉西林舒巴坦時(shí)應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：①用藥前一定要了解藥物特性以及注意事項(xiàng)，詢問患者有無青霉素過敏史。在用藥過程中，嚴(yán)格遵守操作規(guī)程，控制好配比濃度。②有家族性藥物過敏史和過敏體質(zhì)者慎用。③做過敏試驗(yàn)。④用藥過程中應(yīng)嚴(yán)密觀察病情，一旦發(fā)現(xiàn)異常，應(yīng)立即停藥，及時(shí)搶救。

以該患者為例，臨床藥師參與患者用藥過程，可以給醫(yī)生、患者提供相應(yīng)的藥學(xué)服務(wù)，通過對如何結(jié)合患者病情與藥物特點(diǎn)選擇合適的藥物、減少藥物不良反應(yīng)以及實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥等方面開展監(jiān)護(hù)計(jì)劃。COPD患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)應(yīng)該以患者藥物治療的問題為切入點(diǎn)開展，臨床藥師應(yīng)該及時(shí)、準(zhǔn)確、全面地掌握患者的需求，根據(jù)患者的特點(diǎn)，以循證醫(yī)學(xué)指南為指導(dǎo)制訂出個(gè)體化的藥學(xué)監(jiān)護(hù)計(jì)劃。開展COPD患者藥學(xué)監(jiān)護(hù)工作，結(jié)合實(shí)踐來探討藥物應(yīng)用規(guī)律，可以促進(jìn)臨床合理用藥而提高藥物治療效果。

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