譚志輝

右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心內(nèi)科，廣西百色533000

H型高血壓與心腦血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

譚志輝

右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心內(nèi)科，廣西百色533000

高血壓伴同型半胱氨酸（Hcy）增高即H型高血壓在臨床上很常見，高血壓與高Hcy（HHcy）共存時可使心腦血管疾病的風(fēng)險顯著增加。本研究對Hcy代謝、引起Hcy增多的因素、H型高血壓與心腦血管疾病關(guān)系及HHcy治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

H型高血壓；同型半胱氨酸；心腦血管疾病

目前我國有2億高血壓患者并且發(fā)病率逐年上升，高血壓伴同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）增高在臨床上很常見，我國大型的臨床資料顯示：75%高血壓患者伴Hcy增高［1］。Mends等［2］發(fā)現(xiàn)Hcy水平超過18mol/L者，其患高血壓的危險性可增高幾乎3倍，最新的《中國高血壓防治指南》將高Hcy（hyper-homocysteine，HHcy）即血漿Hcy≥10μmol/L作為高血壓患者影響心腦血管疾病預(yù)后的一種新的主要危險因素。美國在2011年的腦卒中一級預(yù)防指南中將HHcy作為預(yù)防腦卒中時可逆的潛在的危險因素［3］。目前將伴有Hcy≥10μmol/L的高血壓定義為H型高血壓［4］。因此，加強(qiáng)對H型高血壓的認(rèn)識，是臨床工作者必須面對的問題。本研究對Hcy代謝、引起Hcy增多的因素、H型高血壓與心腦血管疾病關(guān)系及HHcy治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 同型半胱氨酸的代謝

Hcy是一種含硫氨基酸，Hcy在細(xì)胞內(nèi)代謝途徑有3條：①甲基化途徑：在肝臟中，由甜菜堿作為甲基供體，在甜菜堿Hcy甲基轉(zhuǎn)移酶的作用下甲基化生成蛋氨酸；在其他組織內(nèi)由亞甲基四氫葉酸（MTHFR）催化生成的5-甲基4-氫葉酸作為甲基供體，在蛋氨酸合成酶及其輔助因子維生素B12作用下，再甲基化形成蛋氨酸。②轉(zhuǎn)硫化途徑：Hcy在胱硫醚β合成酶（CBS）的作用下與絲氨酸縮合成胱硫醚（這一過程需要維生素B6作為輔助因子），胱硫醚再轉(zhuǎn)化為半胱氨酸和α-酮丁酸，形成轉(zhuǎn)硫化途徑。③直接釋放到細(xì)胞外基質(zhì)：該途徑是處理細(xì)胞內(nèi)Hcy代謝的途徑之一，與細(xì)胞內(nèi)蛋氨酸密切相關(guān)，當(dāng)?shù)鞍彼釢舛鹊蜁r，蛋氨酸合成酶影促進(jìn)Hcy的排出；濃度高時，CBS是Hcy排出的關(guān)鍵酶?？傊?，這3條代謝途徑中任何一個環(huán)節(jié)發(fā)生異常，都可導(dǎo)致Hcy增高。

2 影響Hcy增多的因素

2.1 遺傳因素

甲烯四氫葉酸還原酶（MTHFR）、胱硫醚縮合酶（CBS）、甲硫氨酸合成酶（MS）是遺傳因素中影響Hcy代謝的3種關(guān)鍵酶，其中每一種酶缺乏或活性降低均可導(dǎo)致HHcy血癥［5］：①MTHFR是參與葉酸循環(huán)的關(guān)鍵酶，MTHFR異常將阻礙Hcy再甲基化，致使Hcy增高。文獻(xiàn)報道，人類MTHFR基因最常見的基因突變位置是677位點C/T突變，突變后擷氨酸取代丙氨酸，使該酶活性明顯降低，形成HHcy血癥［6-7］。②CBS是轉(zhuǎn)硫途徑的關(guān)鍵酶，文獻(xiàn)報道CBS的基因突變時阻礙了CBS亞單位和血紅素5-磷酸吡哆醇的相互作用，影響Hcy的轉(zhuǎn)硫過程致使Hcy增高，這類患者Hcy濃度非常高，常在早年于全身大、中、小動脈中即發(fā)生嚴(yán)重的動脈粥樣硬化，最終致過早死亡［8］。③MS基因突變：MS是Hcy甲基途徑中的一個關(guān)鍵酶，突變后酶的耐熱性和活性都將大幅度降低，最終使Hcy的水平升高［9］。

2.2 營養(yǎng)、年齡與性別因素

Hcy代謝必需的輔助因子是維生素B6、維生素B12、葉酸，其缺乏能影響酶的活性及Hcy的代謝轉(zhuǎn)化，致Hcy水平升高［10］。Remacha［11］的研究結(jié)果顯示在HHcy和血栓栓塞患者中多數(shù)存在B族維生素不足的現(xiàn)象。血漿Hcy濃度與年齡呈正相關(guān)，其原因可能是機(jī)體對B族維生素的吸收功能隨著年齡增大而逐漸下降有關(guān)。一般情況年輕女性患HHcy的概率比男性低，而女性絕經(jīng)后Hcy顯著升高，其原因可能與女性攝入葉酸的量比男性多，與女性雌性激素調(diào)節(jié)Hcy正常代謝有關(guān)［12］。

2.3 疾病、藥物與生活習(xí)性的影響

某些疾病和藥物如甲狀腺功能減退、腎功能衰竭、重度貧血、癌癥與避孕藥、左旋多巴等均可導(dǎo)致HHcy，其機(jī)制是這些疾病和藥物可阻滯葉酸的吸收或含硫氨基酸的正常代謝。此外，長期嗜酒可導(dǎo)致肝細(xì)胞蛋氨酸合成酶活性降低，從而造成HHcy。長期吸煙、進(jìn)食咖啡、缺乏運動及精神因素也可引起HHcy，其原因尚不詳，有研究認(rèn)為與HHcy的基因多態(tài)性改變有關(guān)［13］。

3 H型高血壓中HHcy致動脈粥樣硬化的機(jī)制

HHcy致動脈粥樣硬化的機(jī)制尚不十分明確，現(xiàn)許多學(xué)者認(rèn)為其致病機(jī)制主要有如下4種：①使血管內(nèi)皮細(xì)胞受損。②促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖。③HHcy與血脂產(chǎn)生協(xié)同作用。④增加血小板的黏附性與聚集性［14-16］。有學(xué)者認(rèn)為高血壓和HHcy兩個危險因素在促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展中相互促進(jìn)，相互影響，形成惡性循環(huán)，加速了腦梗死及冠心病的發(fā)生［17］。

4 H型高血壓的危害

HHcy是心腦血管疾病的獨立影響因素，Eliyahu等［18］報道：H型高血壓患者腦卒中的發(fā)生概率與Hcy的濃度成正相關(guān)性。國外學(xué)者［19］行Meta分析后發(fā)現(xiàn)：Hcy每升高5μmol/L，腦卒中的風(fēng)險增加59%，缺血性心臟病的風(fēng)險增加33%；而Hcy每降低3μmol/L，腦卒中風(fēng)險下降24%。高血壓與HHcy共存時心腦血管事件的風(fēng)險顯著增加：一項前瞻性追蹤平均6年以上，調(diào)查對象達(dá)4萬人的臨床資料顯示，單純的高血壓及單純Hcy升高的患者出現(xiàn)腦卒中的風(fēng)險分別為血壓和Hcy水平均正常者的3.6倍和8.2倍，而高血壓與HHcy共存時心腦血管事件的風(fēng)險顯著增加至12.1倍［20］。最近的美國歷時10年臨床流行病學(xué)資料顯示：在經(jīng)對12 000多例研究對象進(jìn)行吸煙、飲酒、高脂血癥等相關(guān)因素的校正后，HHcy組較Hcy正常組更容易發(fā)生腦卒中（OR=1.52；95%CI1.01～2.29），如高血壓與HHcy共存時，男性發(fā)生腦卒中的風(fēng)險增加12倍，而女性風(fēng)險增加17倍［21］。

5 H型高血壓的治療

H型高血壓的命名強(qiáng)調(diào)了高血壓與HHcy的兩種嚴(yán)重的危險因素，所以在診治H型高血壓患者中控制血壓的同時更應(yīng)關(guān)注并降低HHcy。針對降低HHcy的藥物治療主要有如下幾種：5.1 B族維生素（維生素B12、維生素B6、葉酸）由于B族維生素（維生素B12、維生素B6、葉酸）與Hcy的代謝有關(guān)，故目前治療H型高血壓的有效方法是補充B族維生素。在The Lancet的醫(yī)學(xué)雜志上中美科學(xué)家一致表示：補充葉酸能夠使Hcy下降20%以上，從而使腦卒中風(fēng)險下降25%［22］。甲鈷胺是一種活性維生素B12制劑，在甲基轉(zhuǎn)移過程中起輔酶作用。有報道顯示，其可降低血漿Hcy水平，改善急性腦梗死患者預(yù)后［23］。Lobo等［24］和Chiara等［25］研究認(rèn)為：葉酸聯(lián)合維生素B6、B12治療H型高血壓在預(yù)防腦卒中上療效更顯著，而且對男性的療效明顯優(yōu)于女姓。馬來酸依那普利葉酸片（商品名“依葉”，深圳奧薩制藥有限公司）在治療H型高血壓方面有顯著的療效［1］。2007年Wang等［26］進(jìn)行了一項薈萃分析，分析了8項隨機(jī)臨床試驗的16 000余例研究對象，結(jié)果顯示：補充葉酸能使腦卒中風(fēng)險下降18%，但對減少心血管事件療效不確切。

5.2 基因治療

遺傳因素中代謝酶缺乏是HHcy形成的一個主要因素，因而對于遺傳因素所致的HHcy基因治療將是最有的效治療措施?，F(xiàn)該方法正處于研究階段。

5.3 甜菜堿

甜菜堿是作為甲基供體參與Hcy的再甲基化途徑。Steenge等［27］研究認(rèn)為，空腹HHcy和蛋氨酸負(fù)荷的Hcy升高，都是誘發(fā)心血管病的危險因子，甜菜堿在降低空腹血漿Hcy濃度方面不如葉酸，但在減輕蛋氨酸負(fù)荷的Hcy方面明顯優(yōu)于葉酸。Atkinson等［28］認(rèn)為攝入富含甜菜堿的食物或補充甜菜堿能夠很好地降低蛋氨酸負(fù)荷試驗后Hcy的含量。

5.4 其他

程絲等［29］和李建華等［30］報道：阿托伐他汀、異黃酮、咖啡酸及山楂顆粒、半夏白術(shù)天麻湯等均有降低Hcy的作用。

6 小結(jié)

綜上所述，HHcy已證實是心腦血管疾病中很強(qiáng)的獨立危險因素［31-33］，高血壓和HHcy共存時即H型高血壓可使腦卒中及冠心病的風(fēng)險顯著增加已成為不爭的事實，影響血漿Hcy濃度的因素以及致病機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，有待更進(jìn)一步的研究了解，控制血壓與降HHcy的聯(lián)合治療原則是防治心腦血管疾病的重要措施。目前除了B族維生素外，很多藥物治療HHcy的研究是小樣本的臨床研究，尚缺乏大規(guī)模、多中心雙盲對照的臨床研究來證實目前研究結(jié)果的可信度，再者治療后的遠(yuǎn)期效果及停藥后有無反復(fù)的研究尚無報道，HHcy降低后腦卒中的風(fēng)險明顯下降，而心血管事件的風(fēng)險無下降，且原因未明?！耙廊~”等治療HHcy的藥物臨床報道較多，但尚未見這些藥物以地區(qū)、性別、民族及體型的個體化治療的研究報道。以上不足之處有待于將來不斷的研究和完善。

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Research progress of H type hypertension and disease of heart head blood-vessel

TAN Zhihui
Department of Cardiology Medicine,the Affiliated Hospital of Youjiang Medical College for Nationalities,Guangxi Zhuang Autonomous Region,Baise 533000,China

High blood pressure accompany increased homocysteine(Hcy)or H type hypertension is very common in clinic.High blood pressure and high homocysteine(HHcy)coexistence can promote a significantly increased risk of disease of heart head blood-vessel.In this paper,Hcymetabolism,causes of increased Hcy,H type hypertension and disease of heart head blood-vessel treatment HHcy,research progress are reviewed.

H type hypertension;Homocysteine;Disease of heart head blood-vessel

R341.1 [

]A [

]1673-7210（2015）01（a）-0152-03

2014-07-01本文編輯：衛(wèi)軻）

廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生廳自籌經(jīng)費科研課題（編號Z2014524）。

譚志輝（1963.1-），男，副教授；研究方向：心血管內(nèi)科。