劉 楊 周業(yè)江

作者單位：646000瀘州醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院　　▲通訊作者：周業(yè)江　E-mail：zyj7525@163.com

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胃癌與雌激素受體、孕激素受體關(guān)系的研究進(jìn)展

劉 楊 周業(yè)江▲

作者單位：646000瀘州醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院▲通訊作者：周業(yè)江E-mail：zyj7525@163.com

【摘要】目的 探討胃癌與雌激素受體、孕激素受體的研究進(jìn)展。方法 采用文獻(xiàn)檢索的方法檢索國(guó)內(nèi)外關(guān)于近5年有胃癌與雌激素受體、孕激素受體關(guān)系的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果 通過本次研究我們發(fā)現(xiàn)：（1）ER的結(jié)構(gòu)與表達(dá)、信號(hào)傳導(dǎo)途徑、ERɑ、ERβ主要區(qū)別；（2）PR的結(jié)構(gòu)、作用機(jī)制；（3）ERɑ、ERβ、PR與胃癌的關(guān)系及ER、PR對(duì)于胃癌的診斷價(jià)值。結(jié)論 胃癌的發(fā)病機(jī)制仍不清楚，但隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，雌激素受體、孕激素受體的表達(dá)可能與胃癌的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。

【關(guān)鍵詞】胃癌；ER；PR；內(nèi)分泌治療；研究進(jìn)展

2008年全世界新發(fā)胃癌病例約988000人，其中男性發(fā)病數(shù)約為女性患者兩倍左右，但這一現(xiàn)象尚不清楚，此后有學(xué)者指出胃癌中存在性激素受體：雌激素受體（Estrogen receptor，ER）、孕激素受體（Progesterone receptor，PR），這也可能是激素受體水平表達(dá)差異造成男女胃癌發(fā)病率差異的原因。自從國(guó)外學(xué)者在胃癌中發(fā)現(xiàn) ER 后，后來又有其他學(xué)者在胃癌中發(fā)現(xiàn)了 PR 的表達(dá)。隨著對(duì)ER在非靶器官腫瘤進(jìn)展中作用的逐漸認(rèn)識(shí)，針對(duì)ER的靶向治療逐漸受到重視，此方面的研究將有可能為胃癌的內(nèi)分泌治療提供依據(jù)。

1　雌激素受體（ER）

1.1ER的結(jié)構(gòu)與表達(dá)

目前對(duì)胃癌中ER表達(dá)研究較為廣泛和深入，ER陽性率各家報(bào)道不同，為10%～50%［1］。ER在胃癌中的表達(dá)沒有明顯的性別差異，但與分化和分期等顯著相關(guān)，ERα和ERβ對(duì)胃癌作用可能不同。ER分為經(jīng)典的核受體和近年來發(fā)現(xiàn)的膜受體。經(jīng)典ER有ERα和ERβ。ERα不同的亞型有ERα36、ERα46 和ERα66等［2］；ERβ不同的亞型有ERβ1、ERβ2、ERβ3、ERβ4和ERβ5等，并且這些ERβs大都是首先在細(xì)胞質(zhì)中被首次發(fā)現(xiàn)［3］。經(jīng)典雌激素核受體也有極少部分可同時(shí)出現(xiàn)在胞核與胞膜；而膜受體主要有GPR30（GPER1）、以及Gaq-ER和ER-X等［4］。ER從N端到C端分為A、B、C、D、E和F6個(gè)結(jié)構(gòu)域，其受體蛋白分為轉(zhuǎn)錄、DNA結(jié)合、配基結(jié)合及受體蛋白鉸鏈區(qū)4個(gè)功能域。ERα和ERβ之間不同結(jié)構(gòu)域的同源性不同，DNA結(jié)合域高度同源，配基結(jié)合域的同源性大約60%，而A、B、D、F段的保守性較差，雌激素與ERα和ERβ的親和力大致相同［5］。

1.2ER的信號(hào)傳導(dǎo)途徑

ER有2類信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑：（1）iER途徑，雌激素通過iER產(chǎn)生基因組效應(yīng)，促進(jìn)細(xì)胞增殖；（2）mER途徑，雌激素與mER結(jié)合，通過激活絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK）等產(chǎn)生非基因組效應(yīng)發(fā)揮作用。ER信號(hào)通路中，雌激素與ER結(jié)合后主要通過非基因途徑和基因途徑產(chǎn)生效應(yīng)［6］。低濃度雌激素激活MAPK/ERK信號(hào)通路，加速腫瘤的生長(zhǎng)，促進(jìn)癌細(xì)胞的擴(kuò)散；而高濃度時(shí)，則抑制細(xì)胞生長(zhǎng)。這種雙向效應(yīng)是由于Src根據(jù)雌激素濃度激活或抑制 Src/EGFR/STAT5信號(hào)通路［7］。

1.3ERɑ、ERβ主要區(qū)別

（1）激活蛋白-1是胃癌基因蛋白產(chǎn)物通過亮氨酸拉鏈結(jié)構(gòu)連接而組成的二聚體，對(duì)胃癌的表達(dá)起關(guān)鍵作用。而ERɑ、ERβ與激活蛋白-1位點(diǎn)的作用正好相反。ERɑ激活基因轉(zhuǎn)錄，而ERβ抑制轉(zhuǎn)錄，ERβ對(duì)ERɑ起負(fù)性調(diào)控作用。（2）有學(xué)者［8］觀察ERɑ被敲除的大鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大鼠出現(xiàn)出血性囊腫和無功能性黃體，子宮、宮頸缺乏雌激索刺激的增生。但是對(duì)大鼠敲除ERβ后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)卵巢仍可正常發(fā)育。（3）ERɑ能誘導(dǎo)PR的表達(dá)，ERβ則對(duì)PR呈負(fù)性調(diào)節(jié)。

2　孕激素受體（PR）

2.1PR的結(jié)構(gòu)

孕激素受體（progesterone recepor，PR）也是核受體家族一員，孕激素則間接抑制PR合成。PR的功能區(qū)主要由羧基端的配體結(jié)合區(qū)（LBD）、中央的DNA結(jié)合區(qū)（DBD）以及多個(gè)活性功能區(qū)（AFs）。配體結(jié)合區(qū)（LBD）的主要作用是同孕激素等配體相結(jié)合而傳遞信息；DNA結(jié)合區(qū)（DBD）的作用是與核內(nèi)的孕激素反應(yīng)元件結(jié)合啟動(dòng)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄；多個(gè)活性功能區(qū)（AFs），AF-1位于氨基末端，為配體非依賴性，AF-2位于LBD內(nèi)，具有配體依賴活性。PR-B具有氨基末端164個(gè)氨基酸所組成的AF-3功能區(qū)。除了這三大功能區(qū)外，PR還包括鉸鏈區(qū)和核定位信號(hào)。

2.2PR的作用機(jī)制

PR的作用機(jī)制與HPR相似，HPR通常以二聚體形式存在，無相應(yīng)配體存在時(shí)，受體無轉(zhuǎn)錄活性并與熱休克蛋白（HSP）結(jié)合形成復(fù)合物，與相應(yīng)配體結(jié)合時(shí)，受體的構(gòu)象發(fā)生改變，單節(jié)受體從 HSP復(fù)合物上解離下來，自動(dòng)形成二聚體，并通過與靶基因調(diào)節(jié)區(qū)域的DNA結(jié)合，參與對(duì)靶器官增殖和分化的調(diào)控［9］。

3　ER、PR與胃癌

3.1ERɑ 與胃癌的關(guān)系

ER是可被雌激素激活的核受體超家族的G蛋白偶聯(lián)受體，存在有ERα和ERβ亞型兩種。酶聯(lián)免疫分析法和免疫組化法均可檢測(cè)到正常胃粘膜上皮有ERɑ、ERβmRNA表達(dá)，但主細(xì)胞中沒有表達(dá)。有研究指出雌激素可通過壁細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞上的兩種受體發(fā)揮對(duì)胃酸的抑制作用。ERɑ陽性多見于分化小良的低分化腺癌、印戒細(xì)胞癌，在矯正了年齡、性別、腫瘤分化等因素的差異后，ER陽性表達(dá)是個(gè)胃癌預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。還有研究指出ERɑ陽性患者的5年生存率明顯低于ERɑ陰性患者［10］。對(duì)于ERɑ在男性和女性胃癌患者中的差異，研究指出男性、女性患者ERɑ陽性率分別為32%和8%。ERɑ能夠促進(jìn)胃癌細(xì)胞SGC-7901 的生長(zhǎng)，而雌激素受體拮抗劑三苯氧胺則可部分抑制這一過程。

3.2ERβ與胃癌的關(guān)系

ERβ與胃癌的關(guān)系由于人類中的ERβ直到 1996才被發(fā)現(xiàn)，因此關(guān)于ERβ在胃癌中的表達(dá)報(bào)道較少，有學(xué)者［11］指出胃癌中ERɑ、ERβmRNA陽性率分別是51%和73%，即ERβ在胃癌中陽性率明顯高于ERɑ的陽性率。此外ERɑ與ERβ與腫瘤癌變的機(jī)制也明顯有區(qū)別，ERɑ誘導(dǎo)胃癌癌變的機(jī)制可能是誘導(dǎo)過氧化物酶體的增殖，主要通過以下配體發(fā)揮作用：diethylsti]bestrol、17-p-estraiol、estrone、moxestrol、4-OH-estriol、17-p-diol、genistein而ERβ與胃癌的關(guān)系是調(diào)節(jié)核轉(zhuǎn)錄因子家族，而抑制胃癌癌變，結(jié)合的配體分別為：dienostrol、dietllyl、coumestrol、estrone、genistein、nafoxidine、2-OH-estradiol、tamoxifen、moxestrol。此外在不同病理類型的胃癌中，ERβ陽性表達(dá)率不盡相同，彌漫型胃癌胃癌中明顯高于其他病理組織學(xué)類型。還有研究指出ERβ陽性者與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低。

3.3PR與胃癌的關(guān)系

PR作為細(xì)胞內(nèi)甾體激素核受體超家族的成員能特異性結(jié)合孕激素，人類PR的編碼基因定位與染色體 11q22。在1983 年，國(guó)外學(xué)者首次在胃癌組織中發(fā)現(xiàn)PR的表達(dá)，但陽性率僅為135～18%。1992 年，有學(xué)者使用ELISA法對(duì)100例胃癌標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果PR陽性率僅為8.9% 。研究認(rèn)為PR表達(dá)與胃癌部位、浸潤(rùn)深度和組織類型多無相關(guān)，而PR陽性多見于分化不良的低分化癌、印戒細(xì)胞癌和未分化癌。此外還有研究指出PR陽性表達(dá)在癌旁組織高于癌組織，推測(cè)這與PRmRNA異構(gòu)體與腫瘤的發(fā)展有密切關(guān)系。

4　ER、PR對(duì)于胃癌的診斷價(jià)值

ER、PR在不同組織中的表達(dá)差異已被研究所證實(shí)。有學(xué)者分析了ER、PR在胃癌與乳腺癌中的差異，ER、PR上皮鈣依賴黏附蛋白的缺失在胃癌中比腺癌更為明顯，提示 ER或PR陽性對(duì)胃癌更具有診斷價(jià)值。還有學(xué)者使用應(yīng)用單克隆抗體檢測(cè)CK20與ER或PR在印戒細(xì)胞胃癌中的表達(dá)，結(jié)果CK20陽性+ER陽性對(duì)印戒細(xì)胞癌胃癌的特異性及敏感性明顯高于CK20陽性+PR陽性。還有學(xué)者分析了侵襲胃癌ER、PR的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PR陽性者的侵襲轉(zhuǎn)移能力明顯高于ER陽性者，提示ER、PR的檢測(cè)有利于發(fā)現(xiàn)胃癌的病理學(xué)行為與侵襲程度。

綜上所述，從近10年的文獻(xiàn)來看，ER、PR在胃癌中的表達(dá)水平仍不完全確定，從0%到50%以上皆有，ER、PR在胃癌中的作用不僅與雌孕激素，還與多種內(nèi)在物質(zhì)相互影響。因此ER、PR陽性胃癌是一種激素依賴性腫瘤，術(shù)后應(yīng)該采用化療加內(nèi)分泌治療以延長(zhǎng)患者生存期有重要意義。

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Research Progress of Relationship Between Gastric Cancer and Estrogen Receptor，Progesterone Receptor

LIU YangZHOU YejiangThe first hospital affiliated to Luzhou Medical College，Luzhou 646000，China

【Abstract】

Objective To investigate the research progress of gastric cancer and estrogen receptor，progesterone receptor.Methods By using the method of literature retrieval to search related literature about the relationship between gastric cancer and estrogen receptor，progesterone receptor in recent 5 years at home and abroad.Results Through this research we found that：（1）The main difference between ER structure and expression，and signal transduction pathway，and ERɑ，ERβ; （2）structure of PR and mechanism;（3）The relationship between ERɑ，Erβ，PRand gastric cancer，value of PR diagnosis on gastric cancer.Conclusion The pathogenesis of gastric cancer is still unclear，but with the development of molecular biology，estrogen receptor，progesterone receptor expression may be related to gastric carcinogenesis，development of relevant.

【Keywords】Gastric cancer，ER，PR，Endocrine therapy，Research progress

doi：10.3969/j.issn.1674-9316.2015.12.012

【中圖分類號(hào)】R735.2

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1674-9316（2015）12-0014-03