吳曉蓓 蘇美華 馬天驕 畢黎琦

130033吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院風濕免疫科1130024東北師范大學醫(yī)院2

趨化因子CXCL12/SDF-1及其受體CXCR4與系統(tǒng)性紅斑狼瘡的研究進展

吳曉蓓1，2蘇美華1馬天驕1畢黎琦1

130033吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院風濕免疫科1
130024東北師范大學醫(yī)院2

趨化因子是一類可以使包括T、B細胞在內(nèi)的多種白細胞亞群發(fā)生趨化運動的小分子細胞因子，參與多種自身免疫性疾病的發(fā)病。CXCL12是趨化因子CXC家族的成員，其與受體CXCR4結(jié)合后的生物學功能包括介導(dǎo)免疫炎性反應(yīng)、調(diào)控造血干細胞遷移、歸巢及血管發(fā)生、惡性腫瘤的浸潤轉(zhuǎn)移等。本文重點對CXCL12及CXCR 4在自身免疫性疾病系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的研究進展進行綜述。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡；趨化因子；CXCL12；CXCR 4

趨化因子是能使細胞發(fā)生趨化運動的小分子細胞因子，對嗜中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞等多種細胞均有趨化作用。在腫瘤、自身免疫性疾病、AIDS等多種疾病中均有趨化因子及其受體的參與[1]，CXCL12/SDF-1（基質(zhì)細胞衍生因子）是CXC家族成員之一，主要趨化T細胞、B細胞、前B細胞和單核細胞。此外它還能使細胞表面的整合素活化增強其黏附能力，產(chǎn)生趨動作用，參與T細胞的活化。CXCR4是趨化因子CXCL12的受體，表達在T細胞、B細胞、單核細胞、中性粒細胞和樹突狀細胞表面。兩者結(jié)合后發(fā)揮功能，所以阻斷CXCL12/CXCR4軸能減弱系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的炎癥和高免疫狀態(tài)。

SLE是一種常見的自身免疫性疾病，可多器官受累，包括皮膚、腎、腦、肺和心臟。B細胞和T細胞在SLE的免疫功能異常過程中起重要作用，并且越來越多的研究表明，趨化因子參與了SLE的發(fā)病機制[2]。

CXCL12及CXCR4在狼瘡小鼠中的研究：在不同狼瘡小鼠模型的研究中，BXSB、MRL.lpr和B6.SLE1.Yaa小鼠血液中CXCR4的水平升高，升高的CXCR4水平延長了B細胞的存活時間和其向CXCL12濃度梯度的遷移[3]。此外CXCL12 在BALB/C鼠的血清、腹股溝淋巴結(jié)和脾臟的表達水平升高。另有研究表明用CXCR4受體拮抗劑CTCE-9908治療小鼠后，小鼠的狼瘡樣特征減輕，自身抗體產(chǎn)生減少，腎炎減輕[4]。在NZB/W狼瘡傾向鼠的研究中，CXCL12表達水平增高，并且其可增強小鼠腹膜B1a淋巴細胞的活性，導(dǎo)致小鼠腎炎的發(fā)生，其表達水平與IL-10相關(guān)，并且用抗CXCL12單克隆抗體阻斷其與受體結(jié)合，可使小鼠的尿蛋白減少，死亡率減低。Wang A等人的研究也表明CXCL12參與了狼瘡鼠的腎臟損害，在 B6.SLE1.Yaa、BXSB、MRL.lpr3種鼠系的腎小球和腎小管部位高表達[3]。

CXCL12及CXCR4在SLE患者中的研究

雖然CXCL12及其受體CXCR4在狼瘡鼠模型的研究中結(jié)果是確切和一致的。但是在SLE患者的研究中卻顯示出與動物研究相矛盾的研究結(jié)果。CXCR4在狼瘡小鼠的多種白細胞亞群中是高表達的，但是在Vincent B等人的研究中卻發(fā)現(xiàn)CXCR4在SLE患者的白細胞表面表達減少，而且不同B細胞的表達水平也各不相同，在幼稚B細胞和抗體分泌的B細胞表面表達不足[5]。記憶CD4+T細胞在8例狼瘡患者的研究結(jié)果表明CXCR4的百分率與健康對照組比較減低。另有研究證實在SLE患者的血清中CXCL12水平顯著升高[6]，認為其表達的升高主要歸因于其參與SLE患者血管損傷的發(fā)病機制，因為CXCL12可以趨化祖細胞從骨髓向外周血轉(zhuǎn)移，參與缺血部位新生血管的形成。CXCL12在狼瘡腎炎患者的腎組織中表達升高，并且與疾病的活動性相關(guān)[7]，文中還提及B細胞表面表達的CXCR4在活動性神經(jīng)精神狼瘡（NPSLE）患者高于非活動性NPSLE患者，并且在活動性NPSLE患者的腦脊液檢查中發(fā)現(xiàn)CXCL12表達升高，說明CXCL12/CXCR4軸可能參與了SLE患者神經(jīng)精神損害的發(fā)病機制。此外，在狼瘡患者的皮膚活組織標本中，通過免疫組化染色發(fā)現(xiàn)CXCR4在血管周圍的炎性細胞部位高度表達，而CXCL12則表達在樹突狀細胞和內(nèi)皮細胞部位。趨化實驗也證明CXCL12能夠趨化皮膚歸巢CD4+白細胞抗原陽性記憶T細胞。CXCR4在外周器官的高表達可能也進一步解釋了其在患者外周血的檢測中呈現(xiàn)下降趨勢或未見升高的原因，可能該受體與CXCL12結(jié)合后從外周血遷移至這些器官。

趨化因子CXCL12和CXCR4在狼瘡傾向鼠以及SLE患者血清及組織標本中的研究均說明它們參與了SLE及臟器損害的發(fā)病，尤其是在狼瘡鼠研究中用受體拮抗劑給予治療后，小鼠的腎臟損害減輕和死亡率明顯下降，也為趨化因子CXCL12受體拮抗劑治療LN提供了新的可能性。

[1]Guan H,Tan J,Zhang F,etal.Myofibroblasts from salivary gland adenoid cystic carcinomas promote cancer invasion by MMP2 and CXCL12.Histopathology.2014 Aug 7.doi：10.1111/his.12519.

[2]Worthmann K,GuelerF,etal.Pathogenetic role of glomerular CXCL13 expression in Lupus Nephritis.Clin Exp Immunol.2014 May 14.doi：10.1111/cei.12380.

[3]Wang A,FairhurstAM,TusK,etal.CXCR4/ CXCL12 hyperexpression plays a pivotal role in the pathogenesis of lupus.J Immunol 2009；182：4448-58.

[4]Eilat E,Dayan M,Zinger H,Mozes E.The mechanism by which a peptide based on complementarity-determining region-1 of a pathogenic anti-DNA auto-Ab amelioratesexperimental systemic lupus erythematosus.ProcNatlAcadSciUSA 2001；98：1148-53.

[5]Biajoux V1,Bignon A,et al.Expression ofCXCL12 receptors in B cells from Mexican Mestizospatientswith systemic Lupus erythematosus.J Transl Med.2012 Dec 18；10：251.

[6]Hrycek E,Franek A,et al.Serum levelsofselected chemokines in systemic lupuserythematosus patients.Rheumatol Int.2013Sep；33（9）：2423-7.

[7]Wang A,Guilpain P,et al.Dysregulated expression ofCXCR4/CXCL12 in subsets of patients with systemic lupus erythematosus.Arthritis Rheum.2010 Nov；62（11）：3436-46.doi：10.1002/art.27685.

Research progress of chemotactic factor CXCL12/SDF-1 and its receptor CXCR4 and system ic lupus erythematosus（sle）

Wu Xiaobei1,2,Su Meihua1,Ma Tianjiao1,BiLiqi1
DepartmentofRheumatology,China-Japan Friendship HospitalAffiliated Jilin University 1300331
The HospitalofNortheastNormalUniversity 1300242

Chemokine as a kind of small cellular factorswhich canmakemany kinds of subgroup white blood cells including T and B cells to have chemotacticmovement involved in the pathogenesis of various autoimmune diseases.CXCL12 was amember of the CXC chemokines factors family and had biological functionsafter combinationwith its receptor CXCR4 includingmediated immune inflammatory response,regulating the migration of hematopoietic stem cell homing and angiogenesis,metastasis of malignant tumor,etc.This papermainly summarized the research progress ofCXCL12 and CXCR4 in autoimmune disease such as systemic lupuserythematosus（sle）.

Systemic lupuserythematosus（sle）；Chemokines；CXCL12；CXCR4

10.3969/j.issn.1007-614x.2015.11.1