·綜述·

重癥患者血糖控制水平的研究

李世鑫,李競,陳蕾蕾

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科,武漢 430060)

重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)患者出現(xiàn)高血糖十分常見，危重內(nèi)、外科疾病住院的患者出現(xiàn)高血糖并不是生理或良性狀況[1]，其機(jī)制包括胰島素抵抗的相對(duì)或絕對(duì)缺乏、應(yīng)激反應(yīng)、應(yīng)用糖皮質(zhì)激素以及腸內(nèi)腸外營養(yǎng)供給的影響等[2]。ICU危重患者常伴血糖升高，這方面的流行病學(xué)報(bào)道并不常見，尤其在國內(nèi)相關(guān)報(bào)道很少，內(nèi)科患者伴入院高血糖比正常血糖住院的病死率高18.3倍，更多新診斷的糖尿病患者需要轉(zhuǎn)入ICU治療且住院時(shí)間更長。重癥患者血糖控制日益受到國內(nèi)外學(xué)者的廣泛重視，有關(guān)強(qiáng)化血糖控制對(duì)其并發(fā)癥和死亡風(fēng)險(xiǎn)的影響，一直存有爭論。ICU患者的血糖控制水平究竟是否應(yīng)該與普通糖尿病患者一樣達(dá)到強(qiáng)化降糖治療的水平，目前尚不清楚。因此，重癥高血糖患者積極控制高血糖對(duì)減少合并癥或者急性并發(fā)癥以及死亡率具有重要意義，合理控制血糖是臨床醫(yī)生常規(guī)工作之一。危重疾病伴有高血糖的認(rèn)識(shí)在逐步深化，所以本文就重癥患者血糖控制水平做一綜述。

1住院患者高血糖的定義

隨著我國醫(yī)療保障體系的改變，住院患者越來越多，而糖尿病患病率居高不下，成人住院患者中高血糖較常見，這些患者的高血糖控制水平亟待解決。目前各權(quán)威學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)對(duì)住院高血糖的診斷標(biāo)準(zhǔn)基本達(dá)成共識(shí)，如美國內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)(AACE)/美囯內(nèi)分泌學(xué)會(huì)(ACE)[3]及美國醫(yī)師協(xié)會(huì)(ACP)[4]都一致建議將住院期間任意時(shí)點(diǎn)的血漿葡萄糖水平>7.8 mmol/L作為住院高血糖的診斷標(biāo)準(zhǔn)(E級(jí))。

2高血糖對(duì)重癥患者預(yù)后及并發(fā)癥的不良影響

重癥患者高血糖與臨床預(yù)后及并發(fā)癥的相關(guān)性已有部分文獻(xiàn)報(bào)道，2000年，Capes就提出，無論既往是否有糖尿病的急性心肌梗死患者，伴發(fā)的應(yīng)激性高血糖明顯增加了院內(nèi)死亡率的發(fā)生[5]；Capes又在2001年的一項(xiàng)研究中表明，在缺血性卒中的非糖尿病患者中，急性高血糖與院內(nèi)死亡率風(fēng)險(xiǎn)的增加存在一定的相關(guān)性[6]；Krinsley[7]指出在內(nèi)科和外科ICU患者中，當(dāng)血糖升高到16.7 mmol/L患者住院死亡率大幅度上升；Gale的研究表明，血糖控制不佳與外傷危重患者的死亡率和合并癥風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[8]。以上研究資料均表明，重癥患者伴有高血糖這一狀態(tài)增加了出現(xiàn)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，其預(yù)后不良，通常有更高的死亡率。

3重癥患者進(jìn)行血糖控制的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

雖然已充分認(rèn)識(shí)高血糖對(duì)重癥患者臨床預(yù)后及合并癥的不良影響，但是ICU對(duì)其伴隨高血糖的處理沒有引起足夠重視。1992年，波蘭對(duì)心胸外科伴有糖尿病的患者通過靜脈注射胰島素來控制血糖水平，研究表明術(shù)后切口感染發(fā)生率明顯減少[9]；2004年Grey提出控制血糖可以顯著減少外科ICU患者院內(nèi)感染的發(fā)生[10]；同年Krinsley[11]也提出控制血糖可縮短患者ICU的住院日，減少成年危重患者的院內(nèi)死亡率和臟器功能不全發(fā)生率；2007年歐洲心臟病學(xué)會(huì)提出，控制血糖可降低成人危重癥患者的死亡率和發(fā)病率[12]。大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明積極控制重癥患者的血糖水平可改善預(yù)后，提高存活率。

4重癥患者血糖控制的研究

研究表明嚴(yán)格控制血糖可減少ICU患者的病死率、住院天數(shù)及并發(fā)癥發(fā)生率，而前瞻性的研究結(jié)果好壞不一，對(duì)重癥患者而言究竟怎樣的血糖控制水平才是合理的，國內(nèi)外研究者意見仍未達(dá)成統(tǒng)一：1997年Furnary通過兩篇文章來詳述控制血糖對(duì)心外科伴糖尿病患者預(yù)后改善的影響。第一篇觀察研究顯示，針對(duì)糖尿病患者而言，術(shù)后將血糖水平控制在11.1 mmol/L 以下，切口感染率的發(fā)生明顯減少[13]，第二篇文章是對(duì)一項(xiàng)前瞻性對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行報(bào)道，強(qiáng)化血糖控制組給予胰島素治療將血糖控制在8.3~11.1 mmol/L，常規(guī)組給予皮下注胰島素控制血糖在11.1 mmol/L 以下，兩組比較得出：血糖控制在8.3~11.1 mmol/L更能降低術(shù)后當(dāng)天平均血糖水平及術(shù)后前 3d 每天平均血糖水平[14]。

2001年，強(qiáng)化控制血糖的方案已經(jīng)被大力推薦應(yīng)用于既往沒有糖尿病病史而出現(xiàn)高血糖的患者，而且對(duì)患者而言獲益較大，同年出現(xiàn)了一項(xiàng)里程碑式的研究，Van den Berghe等[15]發(fā)表了Leuven l研究結(jié)果，這是一項(xiàng)針對(duì)外科ICU危重癥患者的單中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)將血糖控制在4.4~6.1 mmol/L和10~11.1 mmol/L相比，前者更能降低死亡率，降低多發(fā)性神經(jīng)病變、血流感染、急性腎功能衰竭、高膽紅素血癥的發(fā)病率，縮短機(jī)械通氣和ICU住院時(shí)間。2004年Krinsley等[16]觀察800例重癥患者，研究進(jìn)一步證實(shí)將血糖控制在4.4~6.05 mmol/L可減少29.3%的病死率，也同時(shí)減少了重癥監(jiān)護(hù)病房住院時(shí)間、腎功能不足和輸血的發(fā)生率，且不增加低血糖的發(fā)生率。 2006年Van den Berghe等[17]又報(bào)道了強(qiáng)化胰島素治療在內(nèi)科ICU中的療效,雖然在內(nèi)科ICU中強(qiáng)化胰島素治療效果并沒有外科ICU那么顯著,但是強(qiáng)化血糖組的死亡率相對(duì)減少，而且在ICU住院天數(shù)大于3 d 以上的患者死亡率也明顯下降。基于上訴研究，2008年美國神經(jīng)科學(xué)護(hù)理學(xué)會(huì)也證實(shí)采用胰島素強(qiáng)化治療將血糖控制在6.1 mmol/L可改善預(yù)后[18]。

因?yàn)閂an den Berghe[17]的研究，強(qiáng)化控制血糖在6.1 mmol/L以下成為公認(rèn)的有效減少死亡率的血糖控制方案，但是強(qiáng)化血糖控制同時(shí)也引起了學(xué)者的質(zhì)疑：2009年3月新英格蘭雜志發(fā)表的NICE-SUGAR研究對(duì)6104例成年ICU患者的隨機(jī)對(duì)照研究表明：胰島素強(qiáng)化治療增加病死率，血糖控制在4.5~6.0 mmol/L比10.0 mmol/L或偏低，其病死率更高[19]，這完全與Leuven l研究的結(jié)果相反，因此，此研究引起了學(xué)者的關(guān)注。接著 2009 年一項(xiàng)關(guān)于強(qiáng)化血糖控制的Meta分析表明，強(qiáng)化胰島素治療后血糖控制水平<6.1 mmol/L使低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加至近6倍，而且并沒有降低危重癥患者的總體死亡率。雖然此研究表明，血糖控制為<6.1 mmol/L比<8.3 mmol/L更能降低外科 ICU 患者的死亡率，但是對(duì)于內(nèi)科 ICU以及綜合 ICU的患者來說，獲益不大[20]。

國外大量研究結(jié)果對(duì)國內(nèi)而言可提供相關(guān)參考依據(jù)，到底這些研究提出的方案是否適合中國人群？出于這個(gè)原因，國內(nèi)學(xué)者也做出了相關(guān)的研究。張榮麗等[21]在重癥患者血糖控制水平的探討中認(rèn)為4.4~6.1 mmol/L血糖控制并不能比小于8.3 mmol/L的血糖控制進(jìn)一步改善預(yù)后，而且使低血糖的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高。吳海鷹等[22]建議，內(nèi)科ICU的危重患者將血糖水平控制在4.4~8.3mmol/L的方案能改善危重病患者的病情，降低病死率。趙秉清等[23]探討強(qiáng)化胰島素治療對(duì)ICU危重患者預(yù)后的影響，強(qiáng)化組的血糖控制水平為6.0~8.0 mmol/L，對(duì)照組的血糖控制目標(biāo)為10~11.1 mmol/L，比較2組的結(jié)果，血糖控制水平為6.0~8.0 mmol/L的患者住院天數(shù)、呼吸機(jī)使用時(shí)間、院內(nèi)感染及病死率與對(duì)照組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，2010年一項(xiàng)研究表明將血糖控制在4.4~6.1mmol/L并不能充分證明強(qiáng)化胰島素治療能給使用腸內(nèi)營養(yǎng)支持的內(nèi)科或者外科的 ICU 患者帶來獲益，并不能減少患者的 28 d 死亡率、膿毒癥的發(fā)生率以及腎臟替代治療的需求，反而增加了患者低血糖的發(fā)生率[24]。因此可得出兩個(gè)結(jié)論：⑴沒有足夠的證據(jù)表明，強(qiáng)化血糖控制治療比常規(guī)血糖控制治療能改善患者的預(yù)后；⑵強(qiáng)化血糖治療會(huì)增加患者發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。

隨著血糖控制認(rèn)識(shí)的逐步深化，大量相關(guān)研究也引發(fā)了一系列思考：內(nèi)科和外科危重癥患者血糖控制水平是否不同？有糖尿病和無糖尿病危重患者血糖控制水平又該如何界定？首先針對(duì)內(nèi)外科而言：2010 年一項(xiàng)包括了26項(xiàng)試驗(yàn)共 13 567 例患者的研究，這項(xiàng)研究主要是評(píng)估強(qiáng)化胰島素治療對(duì)于內(nèi)科和外科危重癥患者是否有不同的影響，結(jié)論是將血糖控制在 8.3 mmol/L以下并沒有證據(jù)支持外科亞組總能從強(qiáng)化胰島素治療中獲益，甚至有些研究則認(rèn)為有害處的。研究的結(jié)果表明不管是內(nèi)科還是外科患者強(qiáng)化胰島素治療并不能減少危重癥患者的死亡率[25]。2011 年又一項(xiàng)研究共21項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)14 768位患者，包括了醫(yī)院的多個(gè)治療單元的患者，其中包括內(nèi)外科ICU，研究表明將血糖控制在6.6 mmol/L并不能改善患者的短期死亡率，包括28 d 死亡率和ICU病死率，所有的治療單元中包括圍手術(shù)期管理，心肌梗死，休克以及腦損傷治療單元，強(qiáng)化血糖治療帶來的低血糖風(fēng)險(xiǎn)是明顯增加的[26]。因此針對(duì)內(nèi)科ICU患者，合理的血糖控制必須既能避免高血糖帶來的風(fēng)險(xiǎn)，又不增加低血糖的發(fā)生，外科ICU患者血糖控制水平是以是否增加感染而定，研究表明兩者沒有很大的區(qū)別，均予以寬松控制。

其次針對(duì)有無糖尿病危重患者而言：胡耀敏等[27]報(bào)道，在既往有糖尿病病史組中，其中血糖>10 mmol/L死亡率明顯；既往無糖尿病病史的各亞組分析顯示，血糖>7 mmol/L死亡率明顯增加。2012年劉京菊[28]患者分為有糖尿病組和無糖尿病組，兩組均予以胰島素治療，將血糖控制在7.8~10 mmol/L,結(jié)果表明，無糖尿病組的死亡率及院內(nèi)感染率的發(fā)生均高于有糖尿病組。2013年Krinley等[29]進(jìn)行了一項(xiàng)國際性多中心的隊(duì)列研究包括9個(gè)國家23個(gè)ICU病房44 964例患者，研究包括重癥患者有無糖尿病病史其血糖控制水平與死亡率的關(guān)系，結(jié)果顯示，無糖尿病組血糖控制在4.4~7.8 mmol/L其死亡率明顯減少，若>7.8 mmol/L增加死亡率的風(fēng)險(xiǎn)，有糖尿病組血糖控制在4.4~6.1 mmol/L死亡率增加，而血糖控制在6.1~10 mmol/L可明顯減少死亡率。結(jié)合上訴研究結(jié)果,為減少死亡率既往無糖尿病病史的重癥患者血糖控制水平為4.4~7.8 mmol/L，而既往有糖尿病病史的重癥患者血糖控制水平為6.1~10 mmol/L。

以上大量研究表明重癥患者血糖控制不僅受到學(xué)者的廣泛重視，而且針對(duì)不同的患者其血糖控制水平的范圍也在逐步探討中，以求用更加精確的血糖控制水平來改善患者預(yù)后及減少并發(fā)癥的發(fā)生，提高患者生存率。

5給危重癥患者一個(gè)合適的血糖控制水平

基于Leuven 1研究、NICE-SUGAR研究及上述其他研究的結(jié)果，許多國家的ICU病房均采用了強(qiáng)化降糖治療，2006年美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)(AACE)和美國糖尿病學(xué)會(huì)(ADA)聯(lián)合發(fā)布了有關(guān)住院患者糖尿病與血糖控制的共識(shí)聲明[30]，2009年的ADA臨床實(shí)踐建議再次重申了這些共識(shí)意見：對(duì)于外科危重患者，血糖控制目標(biāo)應(yīng)該盡可能保持在接近6.1 mmol/L，通常應(yīng)<7.8 mmol/L—A級(jí)證據(jù)。對(duì)于非外科危重患者，血糖控制目標(biāo)較不明確，血糖水平控制在6.1~7.8 mmol/L以下可能減少合并癥和死亡率[31]，2014年ADA糖尿病診療指南提出：危重患者血糖>10 mmol/L的持續(xù)高血糖患者，應(yīng)該起始胰島素治療。一旦開始胰島素治療，推薦大多數(shù)危重患者將血糖控制在7.8~10.0 mmol/L之間—A級(jí)證據(jù)，更嚴(yán)格的目標(biāo)，如6.1~7.8 mmol/L對(duì)某些患者可能是合適的，只要在無明顯低血糖的前提下能達(dá)到這一目標(biāo)—C級(jí)證據(jù)。重癥患者需要靜脈應(yīng)用胰島素，這已經(jīng)證明是安全有效的，可將血糖控制在目標(biāo)范圍且不增加嚴(yán)重低血糖的風(fēng)險(xiǎn)—E級(jí)證據(jù)[32]。上訴指南可指導(dǎo)臨床制定更加合適的降糖方案，但是在中國人群中危重患者血糖控制水平仍需大樣本研究來證實(shí)。

6小結(jié)

綜上所述，對(duì)于不同的患者采用不同的血糖控制水平。內(nèi)科及外科重癥患者宜采用寬松標(biāo)準(zhǔn)7.8~10 mmol/L，不增加感染和高血糖危象的風(fēng)險(xiǎn)是寬松血糖管理的前提。既往有無糖尿病病史的患者而言,糖尿病患者可能對(duì)持續(xù)高血糖水平的耐受性更強(qiáng)，而無糖尿病病史的患者則對(duì)高血糖的耐受性差，進(jìn)而損傷機(jī)體的免疫系統(tǒng)，體內(nèi)微循環(huán)發(fā)生障礙，從而造成器官功能不良或衰竭，因此，既往無糖尿病病史的重癥患者血糖控制水平應(yīng)適當(dāng)嚴(yán)格些可控制在4.4~7.8 mmol/L，而既往有糖尿病病史的重癥患者血糖控制水平相比較而言可適當(dāng)放寬為6.1~10 mmol/L。所謂安全降糖，就是除了合理的降糖藥物選擇，合理的血糖監(jiān)測(cè)，處理影響血糖的各種病理因素還應(yīng)綜合考慮患者的病重程度，如APACHEⅡ評(píng)分的高低，同時(shí)需權(quán)衡達(dá)到一定血糖控制水平的利與弊，真正做到個(gè)體化或量身定做式的血糖管理。有研究表明血糖波動(dòng)也是重癥患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，可能比血糖控制水平的影響更大，這需要更大的樣本量來觀察其與預(yù)后的關(guān)系。

參考文獻(xiàn)

[1]Finney SJ,Zekveld C,Ella A,et a1.Glucose control and mortality in critically ill patients[J].JAMA,2003,290(15): 2041-2047.

[2]McCowen KC,Malhotra A,Bistrian BR.stress-induced hyperglycemia[J].Crit Care Clin,2001,17(1): 107-124.

[3]Moghissi ES,Korytkowski MT,DiNardo M,et a1.AACE and ADA consensus statement on inpatient glycemic control[J].Endocrine Pract,2009,15(4): 353-369.

[4]Qaseem A,Humphrey LL,Chou R,et a1.Use of intensive insulin therapy for the management of glycemic control in hospitalized patients: a clinical practice guideline from the American College of Physicians[J].Ann Intern Med,2011,154(4): 260-267.

[5]Capes SE,Hunt D,Malmberg K,et al.Stress hyperglycemia and increased risk of death after myocardial infarction in patients with and without diabetes: a systematic overview[J].Lancet,2000,355(9206): 773-778.

[6]Capes SE,Hunt D,Malmberg K,et a1.strees hyperglycemia and prognosis of stroke in nondiabetic and diabetic patients: a systematic overview[J].Stroke,200l,32(10):2426-2432.

[7]Krinsley JS.Association between hyperglycemia and increased hospital mortality in a heterogeneous population of critically ill patients[J].Mayo Clin Proe,2003,78(12): 1471-1478.

[8]Gale Sc,Sicoutris C,Reilly PM,et a1.Poor glycemic control is associated with increased mortality in critically ill traunm patients[J].Am Surg,2007,73(5): 454-460.

[9]Furnary AP.Clinical benefits of tight glycaemic control: focus on the perioperative setting[J].Best Pract Res Clin Anaesthesiol,2009,23(4): 411-420.

[10] Grey NJ,Perdrizet GA.Reduction of nosocomial infections in the surgical intensive-care unit by strict glycemic control[J].Endocr Pract,2004,10(Suppl 2): 46-52.

[11] Krinsley JS.Effect of an intensive glucose management protocol on the mortality of critically ill adult patients[J].Mayo Clin Proc,2004,79(8): 992-1000.

[12] Moghissi ES,Korytkowski MT,DiNardo M,et a1.American association of clinical endocrinologists and american diabetes association consensus statement on inpatient glycemic control[J].Diabetes Care,2009,32(6): 1119-1131.

[13] Zerr KJ,Furnary AP,Grunkemeier GL,et al.Glucose control lowers the risk of wound infection in diabetics after open heart operations[J].Ann Thorac Surg,1997,63(2): 356-361.

[14] Furnary AP,Zerr KJ,Grunkemeier GL,et al.Continuous intravenous insulin infusion reduces the incidence of deep sternal wound infection in diabetic patients after cardiac surgical procedures[J].Ann Thorac Surg,1999,67(2): 352-360.

[15] Van den Berghe G,Wouters P,Weekers F,et al.Intensive insulin therapy in the critically ill patients[J].N Engl J Med,2001,345(19): 1359-1367.

[16] Krinsley JS.Intensive glucose control in the ICU: an expert interview with James S.Krinsley,MD by Antonios Liolio[J].MedGenMed: 2004,6(2): 33.

[17] Van den Berghe G,Wilmer A,Hermans G,et al.Intensive insulin therapy in the medical ICU[J].N Engl J Med,2006,354(5): 449-461.

[18] AANN.Nursing management of adults with severe traumatic brain injury[R/OL].[2015-01-20].http://www.aann.org/pubs/eontent/guidelines.html.

[19] NICE-SUGAR Study Investigators.Intensive versus conventional glucose control in critically ill patients[J].N Engl J Med,2009,360(13): 1283-1297.

[20] Griesdale DE,de Souza RJ,van Dam RM,et al.Intensive insulin therapy and mortality among critically ill patients: a meta-analysis including NICE-SUGAR study data[J].CMAJ,2009,180(8): 821-827.

[21] 張榮麗,何偉,李彤,等.重癥患者血糖控制目標(biāo)的探討[J].中國臨床營養(yǎng)雜志,2008,16(4):204-208.

[22] 吳海鷹,王云徽,許汪斌,等.強(qiáng)化胰島素治療在內(nèi)科綜合性ICU中的療效分析研究[J].昆明醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2010,31(9): 44-48.

[23] 趙秉清,祝振忠,王征,等.強(qiáng)化胰島素治療對(duì)危重癥患者預(yù)后的影響[J].中外醫(yī)療,2011,17(1):47-49.

[24] Marik PE,Preiser JC.Toward understanding tight glycemic control in the ICU: a systematic review and metaanalysis[J].Chest,2010,137(3): 544-551.

[25] Friedrich JO,Chant C,Adhikari NK.Does intensive insulin therapy really reduce mortality in critically ill surgical patients? A reanalysis of meta-analytic data[J].Crit Care,2010,14(5): 324.

[26] Kansagara D,Fu R,Freeman M,et al.Intensive insulin therapy in hospitalized patients：a systematic review[J].Ann Intern Med,2011,154(4): 268-282.

[27] 胡耀敏,劉偉,陳雅文,等.內(nèi)科重癥監(jiān)護(hù)病房住院患者高血糖臨床資料分析[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2010,26(6):448-451.

[28] 劉京菊,沈棫華,吳竹林,等.危重癥患者高血糖護(hù)理及血糖調(diào)控對(duì)預(yù)后的影響[J].臨床護(hù)理雜志,2012,11(5):23-24.

[29] Krinsley JS,Egi M,Kiss A,et al.Diabetic status and the relation of the three domains of glycemic control to mortality in critically ill patients: an international multicenter cohort study[J].Crit Care,2013,17(2): R37.

[30] The ACE/ADA Task Force on Inpatient Diabetes.American college of endocrinology and american diabetes association consensus statement on inpatient diabetes and glycemie control[J].Endocr Pract,2006,12(4): 458-468.

[31] American Diabetes Association.Standards of medical care in diabetes-2009[J].Diabetes Care,2009,32(Suppl 1): 13-61.

[32] American Diabetes Association.Standards of medical care in diabetes-2014.Diabetes Care,2014,37(Suppl 1):14-80.

(收稿日期：2015-05-06)

通信作者：李競，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，Email：lijing7823@hotmail.com

作者簡介：李世鑫，碩士在讀，Email:445764841@qq.com

中圖分類號(hào):R587

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A

DOI:10.3969/J.issn.1672-6790.2015.06.034