任玉龍 邢龍 羅少杰 王建臻 張彬028000內(nèi)蒙古民族大學(xué)附屬醫(yī)院胸外科

唑來膦酸在惡性腫瘤患者中的應(yīng)用

任玉龍 邢龍 羅少杰 王建臻 張彬
028000內(nèi)蒙古民族大學(xué)附屬醫(yī)院胸外科

唑來膦酸是第三代雙膦酸鹽藥物，其在臨床上的應(yīng)用已得到廣大醫(yī)生的認(rèn)可，尤其是在對惡性腫瘤的治療上有著較為顯著的療效，較其他藥物具有不良反應(yīng)少、耐受性好的優(yōu)點(diǎn)，本文就此藥物做一簡單介紹。

唑來膦酸；惡性腫瘤；臨床應(yīng)用

唑來膦酸（Zoledronic acid，ZA）是第3代雙膦酸鹽藥物，由瑞士諾華（Novartis）公司開發(fā)。與第一、二代雙膦酸鹽藥物相比，具有療效顯著、不良反應(yīng)少、耐受性較好等特點(diǎn)。

作用機(jī)制

ZA的主要藥理作用機(jī)制是通過抑制破骨細(xì)胞的活性和誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡來抑制骨吸收[1]。還可抑制腫瘤釋放的各種刺激因子，從而減輕其引起的破骨細(xì)胞活性的增加和降低骨鈣的釋放，降低血清鈣和磷的水平。也可以通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或抑制血管生長，直接影響腫瘤細(xì)胞生長[2]。

臨床應(yīng)用

抗腫瘤作用：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)，ZA與多種細(xì)胞毒藥物（如紫杉醇、順鉑）及分子靶向藥物（如索拉非尼、吉非替尼）具有協(xié)同抗腫瘤作用，相關(guān)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

多發(fā)性骨髓瘤及實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移：骨轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤最常見的并發(fā)癥之一。10％～20％的腫瘤患者會(huì)發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，常見于乳腺癌、肺癌、前列腺癌、多發(fā)性骨髓瘤（MM）等。除了常規(guī)的化療、放療和同位素治療外，聯(lián)合應(yīng)用唑來膦酸（推薦劑量4 mg，輸注時(shí)間≥15 min，每3～4周1次）能更加高效地控制患者的骨痛癥狀，減輕患者的骨痛程度，預(yù)防病理性骨折及椎體壓迫的發(fā)生。推薦治療時(shí)間為[3]：前列腺癌15個(gè)月；乳腺癌及多發(fā)性骨髓瘤12個(gè)月；其他實(shí)體瘤9個(gè)月。同時(shí)在治療期間應(yīng)每天口服鈣劑500 mg及含維生素D400 IU的多種維生素。

惡性腫瘤高鈣血癥：惡性腫瘤高鈣血癥為一常見且可危及患者生命的急癥。約10％的腫瘤患者伴有不同程度的高鈣血癥。主要因破骨細(xì)胞導(dǎo)致骨吸收增加，釋放過多的鈣于血液中所致。多見于肺癌、乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤等。血清鈣正常值2.25～2.75 mmol/L；2.75～3.0 mmol/L為輕度升高；3.1～3.7mmol/L為中度升高；血清鈣＞3.7 mmol/L可出現(xiàn)高血鈣危象，表現(xiàn)為極度軟弱、精神異常、進(jìn)行性加重的氮質(zhì)血癥甚至昏迷、死亡。邸立軍等將國產(chǎn)唑來膦酸注射液4 mg溶于生理鹽水50 mL中，靜脈滴注15 min，用于15例初治的惡性腫瘤高鈣血癥患者中[4]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，有效率高達(dá)100％，平均于治療后第5.07天得到緩解，有效維持時(shí)間22.30 d，用藥后第4天和第10天的有效率分別有75.00％和91.67％。Major等研究表明[5]，用4 mg或8 mg唑來膦酸與90 mg帕米膦酸二鈉治療惡性腫瘤高鈣血癥，在完全反應(yīng)率、反應(yīng)時(shí)間和維持時(shí)間上唑來膦酸均具有明顯優(yōu)勢，但4 mg組唑來膦酸組與8 mg唑來膦酸相比則效果相當(dāng)。但對復(fù)發(fā)及治療耐受的惡性腫瘤高鈣血癥患者，給予8 mg唑來膦酸治療，效果顯著。因此，4 mg作為推薦劑量用于治療初治的惡性腫瘤高鈣血癥患者，而8 mg推薦用于復(fù)發(fā)性或難治性的惡性腫瘤高鈣血癥患者。但值得注意的是，若單次給予8 mg的唑來膦酸，患者出現(xiàn)腎功能減退甚至腎衰的危險(xiǎn)將會(huì)比給藥4 mg時(shí)明顯增加，需謹(jǐn)慎應(yīng)用。因此，有學(xué)者建議對首次治療血鈣沒有恢復(fù)正常者，可于首次給藥4 mg，7 d以后再給予4 mg。用本品治療惡性腫瘤高鈣血癥時(shí)應(yīng)水化、利尿，使24 h尿量＞2 000 mL。

不良反應(yīng)

應(yīng)用唑來膦酸的主要不良反應(yīng)為注射局部紅腫及流感樣癥狀（發(fā)熱、寒戰(zhàn)、骨痛、關(guān)節(jié)痛及肌肉痛，偶有惡心嘔吐等胃腸道反應(yīng)），多輕微且短暫，常于24～48 h后自行消失。亦有靜注唑來膦酸后出現(xiàn)皮疹、低血壓、胸痛、低鎂血癥、結(jié)膜炎、頜骨壞死的報(bào)道，均極其罕見。

注意事項(xiàng)

孕婦、哺乳期婦女及對唑來膦酸和其他雙膦酸類藥物及其賦形劑過敏者禁用；鑒于雙膦酸鹽的快速腎排泄可導(dǎo)致腎功能損害甚至腎功能不全，推薦輕中度腎損害者（血清肌酐＜400 μmol/L），無需調(diào)整劑量；嚴(yán)重腎損害者（血清肌酐＞400 μmol/L）應(yīng)充分考慮風(fēng)險(xiǎn)和受益后，謹(jǐn)慎使用。本品與氨基糖苷類和強(qiáng)效利尿劑合用時(shí)可導(dǎo)致血鈣過低的危險(xiǎn)，應(yīng)慎用。

總之，唑來膦酸是第三代雙膦酸鹽類藥物，具有給藥劑量小、給藥方便、療效好等優(yōu)點(diǎn)，選擇合適患者應(yīng)用將改善患者的生活質(zhì)量，使更多患者受益。

[1]Skerjance A，Berenson J，Hsu C，et al.The Pharmacokinetics and harmacodynemics of Zoledronic Acid in Cancer Patients with varying Degrees of Renal Function[J].J Clin Pharmacol，2003，43（2）：154-162.

[2]Croucher P，Jagdev S，Coleman R.The anti-tumorpotentialofzoledronic acid[J].Breast，2003，12（2）：30-36.

[3]孫燕，石遠(yuǎn)凱.臨床腫瘤內(nèi)科手冊[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：923.

[4]邸立軍，任軍，馮奉儀，等.國產(chǎn)唑來膦酸治療腫瘤高鈣血癥多中心Ⅱ期臨床觀察[J].中國腫瘤臨，2006，33（18）：1032-1034.

[5]Major P，Lortholary A，Hon J，et al.Zoledronic acid is superior to pamidronate in the treatmentofhypercalcemia ofmalignancy：a pooled analysis oftwo randomized，cont rolled clinical t rials[J].J Clin Oncol，2001，19（2）：558-567.

Application of zoledronic acid on patients with malignant tumor

Ren Yulong，Xing Long，Luo Shaojie，Wang Jianzhen，Zhang Bin
Department of Thoracic Surgery，the Affiliated Hospital of Inner Mongolia National University 028000

Zoledronic acid is the third generation bisphosphonate.Its clinical application has been recognized by majority of doctors，especially it has a more significant effect in the treatment of malignant tumors.It has less adverse reaction compared with other drugs，and also has good tolerability advantages.In this paper，we makes a simple introduction for this drug.

Zoledronic acid；Malignant tumor；Clinical application

10.3969/j.issn.1007-614x.2015.17.2