季名揚(yáng) 宮美麗

分子靶向藥物在胃腸道腫瘤綜合治療中的應(yīng)用

季名揚(yáng) 宮美麗

分子靶向藥物在胃腸道腫瘤患者中使用，能夠有效延長患者的生存期，控制患者的病情，所以，在臨床中的重視程度在不斷提高。需要進(jìn)一步研究，制定出適用于胃腸道腫瘤患者的綜合治療模式。本文首先分析靶向藥物發(fā)展的生物學(xué)基礎(chǔ)，深入分析臨床中常見胃腸道腫瘤綜合治療模式，旨在為臨床治療提供一定的參考。

分子靶向藥物；胃腸道腫瘤；綜合治療

隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，新藥也隨之出現(xiàn)，治療理念也發(fā)生了一定的變化，進(jìn)展期腫瘤的治療模式逐漸從單純的手術(shù)治療向綜合治療模式轉(zhuǎn)變，不僅有效提高了手術(shù)切除率，而且也改善了患者預(yù)后［1］，分子靶向藥物在綜合治療模式中起到關(guān)鍵作用，能夠緩解胃腸道腫瘤患者的病情，有效的延長總生存期。

1 靶向藥物發(fā)展的生物學(xué)基礎(chǔ)

普通藥物進(jìn)入到人體內(nèi)，只有極少部分作用到病變部位，制約了藥物的療效，是導(dǎo)致藥物毒副作用的根本原因，而靶向藥物相對于普通藥物來說，具有更精準(zhǔn)的靶向能力，其目的是使藥物能夠瞄準(zhǔn)特定的病變部位，并在目標(biāo)部位續(xù)集或釋放其有效的藥效。靶向藥物能夠使藥物在目標(biāo)區(qū)域形成相對較高的濃度，從而在提高藥效的同時(shí)，也有效的抑制了藥物的毒副作用，減少藥物對正常組織和細(xì)胞的傷害。靶向藥物根據(jù)其標(biāo)靶的不同，分為三個(gè)層次，分別是組織器官水平、細(xì)胞水平和亞細(xì)胞水平，并按照靶向機(jī)理的不同分為被動(dòng)靶向、主動(dòng)靶向和物理靶向三類，其中被動(dòng)靶向是指利用特定組織和器官生理結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)實(shí)現(xiàn)靶向效應(yīng)，主動(dòng)靶向就是賦予藥物與靶標(biāo)結(jié)合的能力，而物理靶向則是利用光、熱、磁場、電場等物理信號，人為的調(diào)控藥物在人體的分布和藥物的釋放，從而實(shí)現(xiàn)對病變部位的靶向效果。

胃腸道惡性腫瘤的發(fā)生及發(fā)展是一個(gè)復(fù)雜的生物學(xué)過程，多種基因共同參與和作用，包括細(xì)胞增殖過盛、細(xì)胞修復(fù)功能障礙、促生長因子過度表達(dá)、凋亡功能抑制等多途徑、多階段的分子事件［2］。現(xiàn)階段臨床中發(fā)現(xiàn)的與胃腸道惡性腫瘤相關(guān)的分子主要有血管內(nèi)皮生長因子和表皮生長因子受體兩種。血管內(nèi)皮生長因子與腫瘤生長轉(zhuǎn)移相關(guān)，是腫瘤血管生成過程中的重要刺激性因子，能夠直接作用在血管內(nèi)皮細(xì)胞，使其進(jìn)行有絲分裂，促進(jìn)心血管的生成和成長，繼而促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移。表皮生長因子受體是一種細(xì)胞膜表面的糖蛋白受體，也是細(xì)胞信號傳導(dǎo)的一部分，在與配體進(jìn)行結(jié)合后，能夠產(chǎn)生一系列的細(xì)胞反應(yīng)。表皮生長因子受體已經(jīng)成為臨床中腫瘤分子靶向治療的一個(gè)靶點(diǎn)，針對表皮生長因子受體治療，可以有效阻斷其信號傳導(dǎo)通路的活化性，從而起到更好的治療效果。

2 常見胃腸道腫瘤分子靶向藥物綜合治療

2.1 局部進(jìn)展期胃癌

2.1.1 臨床研究和資料 曲妥珠單抗是現(xiàn)階段治療局部進(jìn)展期胃癌患者的一個(gè)重要靶向藥物，能夠有效將HER-2進(jìn)展期胃癌進(jìn)行切除，但是HER-2會(huì)由陽性轉(zhuǎn)變?yōu)殛幮裕?］，這使得分子靶向藥物對局部進(jìn)展期胃癌患者的綜合治療仍然處在一個(gè)探索階段?，F(xiàn)階段臨床試驗(yàn)處于研究當(dāng)中，尚且沒有中期或者最終的數(shù)據(jù)作為標(biāo)準(zhǔn)。選取曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱和奧沙利鉑對局部進(jìn)展期胃癌患者50例，對其進(jìn)行臨床療效和安全性的研究，已經(jīng)完成初步的篩選工作。另外，在輔助治療領(lǐng)域范圍內(nèi)，選取60例患者進(jìn)行曲妥珠單抗、卡培他濱、奧沙利鉑同步放療和化療，并用于HER-2陽性基因切除中，預(yù)計(jì)2016年結(jié)束觀察和研究。在隨機(jī)對照臨床研究評估放療和紫杉醇、卡鉑聯(lián)合或不聯(lián)合曲妥珠單抗的輔助局部進(jìn)展期胃癌患者的治療療效中，已選取患者120例，預(yù)計(jì)2019年結(jié)束觀察和研究，研究的重點(diǎn)為無病生存期。

2.1.2 結(jié)果 根據(jù)研究可知，曲妥珠單抗聯(lián)合化療對局部進(jìn)展期胃癌患者的緩解率相對于只進(jìn)行化療的患者緩解率高。由此可見，曲妥珠單抗在局部進(jìn)展期胃癌患者治療中起到更好的療效，尤其針對可切除患者的治療，能夠提高緩解率，也能夠提高手術(shù)切除率，延長患者生存，其應(yīng)用前景良好。但也有相關(guān)研究表明［4］，局部進(jìn)展期胃癌患者在使用曲妥珠單抗進(jìn)行輔助治療后，胃癌組織中的HER-2基因從陽性轉(zhuǎn)變?yōu)殛幮?，這說明HER-2基因陰陽性和曲妥珠單抗的治療有著直接的關(guān)系，所以在患者術(shù)后是否仍然需要使用曲妥珠單抗治療，存在著一定的疑問，需要未來的臨床試驗(yàn)進(jìn)行進(jìn)一步的驗(yàn)證。

2.2 局部進(jìn)展期直腸癌

局部進(jìn)展期直腸癌采用綜合治療，能夠降低患者術(shù)后的復(fù)發(fā)率，但沒有降低患者的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，也沒有更好的延長生存，所以，對局部進(jìn)展期直腸癌進(jìn)行臨床研究十分必要。

2.2.1 臨床研究和資料 隨機(jī)對照研究中評估CAPOX加減西妥昔單抗這一輔助治療，需聯(lián)合手術(shù)前放療治療具有高危因素的直腸癌，雖然治療的結(jié)果沒有達(dá)到理想的效果，患者的病情也沒有得到更好的緩解，但有效的延長了患者的總生存期。另外一部分西妥昔單抗單臂的臨床研究中pCR率為5%～23%，甚至低于用5-FU的pCR率［5］。另外還有部分相關(guān)研究表明，在卡培他濱同步放化療治療的基礎(chǔ)上使用帕尼單抗進(jìn)行治療局部進(jìn)展期直腸癌，其pCR率相近，但是在一定程度上增加了不良反應(yīng)的發(fā)生率。

3 討論

如果研究內(nèi)容為增加局部進(jìn)展期直腸癌術(shù)前治療藥物，從而有效的控制胃癌患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，并延長生存期，那么研究終點(diǎn)則為無進(jìn)展生存期，但是這種情況在一定程度上導(dǎo)致研究的時(shí)間增加，研究所需的樣本數(shù)量也要增加。已有的研究結(jié)果中，對于增加帕尼單抗、西妥昔單抗、貝伐珠單抗等，在pCR方面的改善情況沒有取得滿意結(jié)果，臨床數(shù)據(jù)表明聯(lián)合西妥昔單抗的pCR率甚至較氟尿嘧啶單藥來說更低，這個(gè)結(jié)果與前期的研究結(jié)果存在差異，發(fā)生這種差異的原因主要是因?yàn)椋芯吭陂_始前并沒有依據(jù)KRAS基因突變的狀態(tài)進(jìn)行患者的篩選［6］，所以，對分子靶向藥物和細(xì)胞病毒之間的基因?qū)W和藥物學(xué)研究十分必要，也能夠更好的對治療方案進(jìn)行調(diào)整和分析，從而對胃腸道腫瘤患者進(jìn)行綜合治療。

近年來，惡性腫瘤的靶向治療是臨床中治療的重點(diǎn)，也起到了一定的治療效果，加之，部分靶向藥物已經(jīng)逐漸從研究轉(zhuǎn)向臨床應(yīng)用，針對胃腸道腫瘤患者進(jìn)行不同的治療，不僅控制了腫瘤的生長速度，也延長了總生存期，但是仍然有許多問題值得相關(guān)醫(yī)療人員進(jìn)行深入的研究和探討，從而真正實(shí)現(xiàn)綜合治療模式的效果。

［1］ 盧淮武，謝玲玲，陸曉楣，等. 分子靶向藥物及其在婦科惡性腫瘤中的應(yīng)用［J］. 臨床藥物治療雜志，2014，12（1）：18-24.

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［3］ 張國祥，黃淑清，蘇標(biāo)，等. 腫瘤分子靶向治療藥物及臨床應(yīng)用研究新進(jìn)展［J］. 中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2014，8（14）：241-242.

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［5］ 熊艷美，高亞杰. 晚期胃癌化療及靶向治療最新研究進(jìn)展［J］.大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，36（3）：282-286.

［6］ 王文娜，羅健. 晚期胃癌化療及分子靶向治療研究進(jìn)展［J］. 中國醫(yī)刊，2014，49（9）：25-28.

Application of Molecular Targeted Agents in Comprehensive Treatment of Gastrointestinal Cancer

JI Mingyang GONG Meili Liaoyuan Mining Industry（Group）General Hospital，Liaoyuan 136201，China

Molecular targeted drugs used in gastrointestinal cancer patients can effectively prolong patients’life，control the patients' condition. So，the clinical importance is improving，it need further research and treatment to develop a comprehensive treatment model in patients with gastrointestinal tumor. This article at first analyzes the biological basis for the development of targeted drugs. In-depth analysis of the clinical common comprehensive treatment pattern of gastrointestinal tumor，aims to provide some reference for the clinical treatment.

Molecular targeted drugs，Gastrointestinal tumors，Comprehensive treatment

R735

A

1674-9316（2015）30-0090-02

10.3969/j.issn.1674-9316.2015.30.068

136201吉林省遼源礦業(yè)集團(tuán)總醫(yī)院