肖云飛，鄧柯玉，王嬋娟，曾智雄，管小卉，汪玲芳，姬廣聚，壽偉年，辛洪波△(南昌大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院，江西南昌00;中國科學(xué)院生物物理研究所，北京00080;阜外心血管病醫(yī)院，北京0007)

下丘腦-垂體-性腺軸在FKBP12. 6缺失介導(dǎo)的性別差異性心肌肥大發(fā)生發(fā)展過程中的作用及其分子機制

肖云飛1▲，鄧柯玉1▲，王嬋娟1，曾智雄1，管小卉1，汪玲芳1，姬廣聚2，壽偉年3，辛洪波1△
(1南昌大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院，江西南昌330031;2中國科學(xué)院生物物理研究所，北京100080;3阜外心血管病醫(yī)院，北京100037)

目的:我們的前期研究發(fā)現(xiàn)，敲除FKBP12.6基因可導(dǎo)致成年雄性小鼠心肌肥大。本研究旨在探討FKBP12.6缺失導(dǎo)致性別差異性心肌肥大的分子機制。方法:手術(shù)摘除FKBP12.6基因敲除小鼠睪丸以觀察對心肌肥大的影響;放射性免疫檢測法(RIA)和ELISA法檢測FKBP12.6敲除小鼠17β-estradiol (E2)、testosterone (T)、LHβ和FSHβ分泌變化情況;建立垂體神經(jīng)元LβT2 FKBP12.6shRNA載體穩(wěn)定干擾細(xì)胞系，采用Fluo3-AM熒光探針檢測［Ca2 +］i; real-time PCR檢測LHβ、FSHβ、calcineurin(CaN)等mRNA表達(dá)變化;分離胞漿胞核蛋白，Western blot法檢測CaN、MCIP1.4、NFAT3、Nur77、Pin1等蛋白表達(dá)和核漿分布情況。結(jié)果:摘除雄性FKBP12.6基因敲除鼠的睪丸可顯著抑制心肌肥大的發(fā)生; FKBP12.6敲除小鼠心臟中可能促進心肌肥大的通路CaN和CaMKⅡ的表達(dá)和活性并未發(fā)生明顯變化;血清E2、T、LHβ及FSHβ水平與WT相比顯著上調(diào)，表明敲除小鼠性腺軸調(diào)控增強; LβT2 FKBP12.6干擾后［Ca2 +］i顯著上升;性腺軸相關(guān)基因LHβ、SF-1、Nur77和鈣離子相關(guān)基因CaN、MCIP1.4、SERCA2的mRNA表達(dá)顯著上調(diào);胞漿中CaN和MCIP1.4蛋白水平上調(diào); NFAT3、Nur77和Pin1核轉(zhuǎn)位明顯增加。結(jié)論: FKBP12.6缺失后垂體細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平上調(diào)，激活CaN/NFAT3通路，進而促進LHβ和FSHβ轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致下丘腦-垂體-性腺軸激活，從而誘發(fā)性別差異性心肌肥大。

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