劉 丹,楊爭艷,王 濤,郭 靚,陳泓宇,鄧 愨,劉彥君,趙 敏,王曉萌,杜 楠,郭 寧△,施 明△(軍事醫(yī)學科學院基礎醫(yī)學研究所,解放軍第07醫(yī)院,解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院,北京00000)
腎上腺素能信號在乳腺癌赫賽汀耐藥中的意義及其機制研究
劉丹1,楊爭艷1,王濤2,郭靚1,陳泓宇1,鄧愨1,劉彥君1,趙敏1,王曉萌1,杜楠3,郭寧1△,施明1△
(1軍事醫(yī)學科學院基礎醫(yī)學研究所,2解放軍第307醫(yī)院,3解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院,北京100000)
治療性抗體赫賽汀可特異性地靶向Her2過表達的乳腺癌細胞,目前已成為乳腺癌臨床治療的一線用藥,但耐藥成為制約其臨床療效的關鍵問題。大量流行病學的研究結果表明,患者心理及情緒因素對腫瘤的進展及患者的預后產生重要影響。長期處于慢性應激反應狀態(tài)的人群體內應激相關激素兒茶酚胺的水平持續(xù)升高。我們發(fā)現,兒茶酚胺的重要受體β2腎上腺素能受體(β2-AR)與Her2在乳腺癌細胞中可形成正反饋表達調控環(huán)路,增強促生存信號。由此推斷β2-AR介導的信號通路激活可能影響Her2陽性乳腺癌細胞對赫賽汀的反應性。本研究對上述假設進行驗證,并對其機制進行解析。臨床樣本檢測的結果表明,β2-AR表達水平與Her2陽性乳腺癌患者赫賽汀反應性之間呈負相關,β2-AR高表達患者的赫賽汀病理完全反應率顯著低于表達β2-AR低表達患者組。體內外實驗亦證實,兒茶酚胺刺激通過激活β2-AR介導信號通路顯著拮抗赫賽汀的抑增殖效應。兒茶酚胺刺激激活β2-AR介導信號網絡,導致PI3K/Akt/mTOR信號通路異?;罨T導乳腺癌細胞對赫賽汀產生抗性。本項研究對于乳腺癌新型治療方案的建立具有潛在的臨床意義。
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