劉兆博 王春喜 (吉林大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科，吉林 長(zhǎng)春 130021)

去勢(shì)抵抗性前列腺癌(CRPC)的藥物治療新進(jìn)展

劉兆博 王春喜 (吉林大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科，吉林 長(zhǎng)春 130021)

去勢(shì);前列腺癌;藥物治療

目前，隨著對(duì)前列腺癌的認(rèn)識(shí)越發(fā)深入以及前列腺癌細(xì)胞抗原(PSA)篩查的廣泛展開，我國前列腺癌的診斷率呈上升趨勢(shì)。但是多數(shù)患者在診斷時(shí)已經(jīng)錯(cuò)過了進(jìn)行根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)。內(nèi)分泌治療是這一部分患者的首選治療方式。在經(jīng)過12～18個(gè)月的內(nèi)分泌治療后，一部分患者逐漸對(duì)內(nèi)分泌治療不敏感，進(jìn)入了前列腺癌的下一個(gè)階段:去勢(shì)抵抗性前列腺癌(CRPC)，并且多數(shù)患者伴有骨轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處臟器的轉(zhuǎn)移。這些轉(zhuǎn)移性的CRPC患者的預(yù)后差，預(yù)計(jì)生存期＜19個(gè)月〔1〕。同時(shí)隨著疾病的進(jìn)展，患者的生活質(zhì)量每況愈下。到目前為止，根據(jù)最新的文獻(xiàn)結(jié)果，尚沒有十分有效的藥物來治療CRPC。本文回顧了相關(guān)藥物臨床研究結(jié)果，對(duì)CRPC藥物治療的新進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)。

1 以“多西他賽”為中心的藥物治療

在多西他賽用于前列腺癌的治療之前，前列腺癌在很長(zhǎng)一段時(shí)間里被認(rèn)為是一種對(duì)化療不敏感的惡性腫瘤，其對(duì)化療藥物的總體反應(yīng)率僅為8.7%，中位生存時(shí)間10～12個(gè)月，并且毒副作用明顯〔2〕。2004年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)大會(huì)上報(bào)道的兩項(xiàng)有關(guān)多西他賽治療CRPC的Ⅲ期臨床研究結(jié)果確立了多西他賽治療CRPC的“中心”地位。TAX-327臨床研究〔3〕證實(shí)了多西他賽聯(lián)合強(qiáng)的松的治療方案優(yōu)于米托蒽醌聯(lián)合強(qiáng)的松的治療方案，SWOG-9916研究〔4〕顯示，無論是總體生存時(shí)間、疾病無進(jìn)展時(shí)間、PSA下降＞50%的患者數(shù)，多西他賽聯(lián)合雌二醇氮芥組都有顯著高于對(duì)照組。

在多西他賽取得一定的治療效果的同時(shí)，研究者們希望聯(lián)合應(yīng)用其他的抗腫瘤藥物來獲得更好的療效。Zibotentan是一種口服的內(nèi)皮素A受體拮抗劑，在前期的Ⅱ期臨床研究〔5〕中顯示其與安慰劑相比較，能夠延長(zhǎng)CRPC患者的總體生存時(shí)間。因此研究者們推測(cè)將這一藥物與多西他賽聯(lián)合使用能夠獲得更好的治療效果。文獻(xiàn)〔6，7〕報(bào)道提示，雖然二期臨床研究結(jié)果顯示內(nèi)皮素拮抗劑對(duì)CRPC有一定的效果，但是從更大規(guī)模的三期臨床藥物研究結(jié)果來看，內(nèi)皮素拮抗劑聯(lián)合多西他賽不能使CRPC患者獲益。

另外一個(gè)對(duì)CRPC患者可能有效的藥物靶點(diǎn)是整聯(lián)蛋白，其生物學(xué)作用是促進(jìn)腫瘤組織及轉(zhuǎn)移灶的血管生成，對(duì)腫瘤組織的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移均有重要的作用。Intetumumab正是針對(duì)這一蛋白的單克隆抗體。從乳腺癌的臨床治療結(jié)果來看，將這一單克隆抗體與多西他賽聯(lián)合應(yīng)用取得了較好的腫瘤抑制效果〔8〕，但是對(duì)CRPC的治療效果尚不得而知。Heidenreich等〔9〕報(bào)道了一項(xiàng)二期臨床研究的結(jié)果，研究方案是將整聯(lián)蛋白的單克隆抗體與多西他賽聯(lián)合應(yīng)用，安慰劑加多西他賽作為對(duì)照。令人遺憾的是這項(xiàng)研究的中期數(shù)據(jù)分析顯示研究組的中位無進(jìn)展生存期僅為7.6個(gè)月，顯著低于對(duì)照組的11.0個(gè)月。

目前的研究結(jié)果顯示:若CRPC患者的血漿或尿液中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的水平明顯增高，患者的總體生存時(shí)間則會(huì)更短〔10〕。因此針對(duì)VEGF的酪氨酸激酶抑制劑也被用于CRPC的治療。2010年在ASCO大會(huì)上公布了一項(xiàng)三期臨床研究結(jié)果〔11〕，雖然加用貝伐單抗組的中位無進(jìn)展生存時(shí)間更長(zhǎng)，藥物反應(yīng)率較高，但是兩組并沒有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，同時(shí)兩組的總體生存時(shí)間也無顯著差異。

2 用在“多西他賽”化療之前的藥物

即使前列腺癌已經(jīng)發(fā)展到CRPC階段，前列腺癌細(xì)胞仍能在極少量的雄激素刺激下繼續(xù)生長(zhǎng)。CYP17是體內(nèi)雄激素合成的關(guān)鍵酶，阿比特龍正是針對(duì)這個(gè)酶的特異性抑制劑。對(duì)于已經(jīng)發(fā)展到CRPC，但是尚未應(yīng)用化療的患者來說單獨(dú)應(yīng)用阿比特龍仍能取得一定的療效。Ryan等〔12〕報(bào)道，對(duì)于CRPC患者來說，在化療之前，先應(yīng)用阿比特龍能夠更好地延緩病情的進(jìn)展，延長(zhǎng)患者的生存期，使患者更多的獲益。

在上文中提到的研究結(jié)果顯示CRPC患者的血漿或尿液中VEGF的水平明顯增高，并且與患者總體生存時(shí)間呈反比。Steinbild等〔13〕將用于治療晚期腎癌的分子靶向藥物“索拉菲尼”用于治療CRPC。其中2例患者PSA下降，15例患者病情保持穩(wěn)定，中位無進(jìn)展生存期12 w。Dahut等〔14〕報(bào)道了應(yīng)用“索拉菲尼”治療CRPC患者的研究結(jié)果。令人困惑的現(xiàn)象是PSA的變化與影像學(xué)的變化并不一致。在21例影像學(xué)提示疾病進(jìn)展的患者中，僅有13例PSA升高，而2例影像學(xué)提示病情好轉(zhuǎn)的患者卻發(fā)現(xiàn)PSA明顯升高。2009年，另一個(gè)重要的治療腎癌的分子靶向藥物舒尼替尼也公布了它治療CRPC的研究結(jié)果〔15〕，對(duì)照組是多西他賽加潑尼松。該研究PSA下降的患者達(dá)到56%，無進(jìn)展生存期為42 w，并且患者的耐受性很好，最常見的副反應(yīng)為乏力，中性粒細(xì)胞減少且僅為1～2級(jí)。2010年Sunpavde等〔16〕報(bào)道的研究結(jié)果更鼓舞人心，36例未進(jìn)行過化療的CRPC患者接受舒尼替尼標(biāo)準(zhǔn)治療方案，4例(12.1%)患者的 PSA下降＞50%，7例(21.2%)PSA下降＞30%，中位無進(jìn)展生存期為19.4 w。從臨床研究的結(jié)果可以得出結(jié)論，治療腎癌的分子靶向藥物用于治療CRPC能夠延緩一部分患者的疾病進(jìn)展。

近年來，隨著表觀遺傳學(xué)的興起，研究者們意識(shí)到表觀遺傳機(jī)制在惡性腫瘤發(fā)病過程中起到重要的作用，并且嘗試研制相應(yīng)的藥物來治療惡性腫瘤。于2010年Molife等〔17〕報(bào)道了一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究結(jié)果，他們應(yīng)用組蛋白去乙?；敢种苿㏑omidepsin治療轉(zhuǎn)移性的CRPC。其理論依據(jù)是該抑制劑能夠促進(jìn)熱休克蛋白90(HSP90)乙?；?，進(jìn)而能夠抑制癌細(xì)胞內(nèi)的雄激素受體信號(hào)通路，最終達(dá)到治療前列腺癌的目的。最終的研究結(jié)論認(rèn)為對(duì)于尚未化療的CRPC患者來說Romidepsin的抗腫瘤效果甚微。

3 用在“多西他賽”化療之后的藥物

多西他賽是治療CRPC的一線治療藥物，能夠在一定程度上延長(zhǎng)患者的總體生存時(shí)間。對(duì)于多西他賽治療后疾病進(jìn)展的患者來說，后續(xù)的治療采用什么方案沒有一致的意見。多種二線治療藥物正在研發(fā)當(dāng)中。2009年Hahn等〔18〕在腫瘤學(xué)年鑒上報(bào)道了一項(xiàng)CRPC的Ⅱ期臨床藥物研究。研究藥物是培美曲塞，這是一種新型的多靶點(diǎn)的抗葉酸藥物，在非小細(xì)胞肺癌及惡性間皮瘤的臨床藥物治療中使患者一定程度上獲益。與同期米托蒽醌治療趨勢(shì)抵抗性前列腺癌的數(shù)據(jù)相比，該藥物并沒有使患者明顯的獲益。

2010 年De bono等〔19〕在柳葉刀上報(bào)道了三期臨床研究結(jié)果，評(píng)價(jià)卡巴他賽作為二線化療藥物的治療效果?？ò退愂且环N新型的紫杉烷類藥物，對(duì)多西他賽耐藥的癌癥仍有抗腫瘤效果。作者將CRPC患者隨機(jī)分為兩組，一組應(yīng)用卡巴他賽加潑尼松，另一組應(yīng)用米托蒽醌加潑尼松。主要研究終點(diǎn)是患者的總體生存時(shí)間，次要研究終點(diǎn)是無進(jìn)展生存時(shí)間以及藥物的安全性。雖然卡巴他賽的治療優(yōu)勢(shì)明顯，但是由于藥物的毒副反應(yīng)被迫終止用藥的患者達(dá)到18%，而米托蒽醌組則為8%?？ò退惤M三級(jí)以上的毒副反應(yīng)發(fā)生率也較米托蒽醌組顯著增多，其中最常見的是中性粒細(xì)胞減少，發(fā)生率達(dá)到82%，次之是白細(xì)胞減少，發(fā)生率為68%。2014年歐洲泌尿外科雜志對(duì)卡巴他賽作為二線化療藥物進(jìn)行了總結(jié)，對(duì)于那些Gleason評(píng)分較高，迅速由激素依賴進(jìn)展為去勢(shì)抵抗，或者在多西他賽治療中仍發(fā)生進(jìn)展的患者來說，卡巴他賽應(yīng)該是首選二線化療藥物〔20〕。

2011年4 月美國FDA批準(zhǔn)阿比特龍用于治療多西他賽耐藥的CRPC。阿比特龍不同于上述提到的多西他賽和卡巴他賽兩種化療藥物，是一種雄激素生物合成的抑制劑，作用靶點(diǎn)是CYP17，它能夠抑制性腺之外的雄激素合成。用阿比特龍治療多西他賽耐藥的前列腺癌患者能夠顯著改善患者的總體生存期，中位生存期為14.8個(gè)月，而安慰劑對(duì)照組則僅有10.9個(gè)月〔21〕。阿比特龍能夠延長(zhǎng)CRPC患者總體生存時(shí)間的結(jié)果提示:即使前列腺癌患者進(jìn)入到去勢(shì)抵抗階段，阻斷雄激素信號(hào)傳導(dǎo)通路仍是一個(gè)重要的治療機(jī)制。即使前列腺癌患者的雄激素水平處于去勢(shì)水平以下，雄激素信號(hào)通路仍然對(duì)前列腺癌的進(jìn)展起作用。

2013 年 Ning等〔22〕報(bào)道了一項(xiàng)恩雜魯胺的藥物臨床研究〔22〕，它是一種新型的雄激素受體抑制劑。研究結(jié)果顯示。安慰劑組則有2%的患者PSA下降大于50%。單獨(dú)應(yīng)用CYP17抑制劑阿比特龍或新一代的抗雄藥物的恩雜魯胺均能在一定程度上延長(zhǎng)多西他賽治療后疾病進(jìn)展的CRPC患者的生存時(shí)間。2014年Bianchini在歐洲癌癥雜志上發(fā)表了其研究結(jié)果〔23〕，他們對(duì)應(yīng)用多西他賽及阿比特龍后疾病繼續(xù)進(jìn)展的患者再應(yīng)用恩雜魯胺，研究結(jié)果顯示僅有少部分患者在多西他賽和阿比特龍治療后獲得了PSA的下降。2014年歐洲泌尿外科雜志上，Schrader等〔24〕公布了他們貫序用藥的研究結(jié)果。他們的研究方案是對(duì)于多西他賽治療及后續(xù)阿比特龍治療均耐藥的患者繼續(xù)應(yīng)用恩雜魯胺。上述研究結(jié)果表明貫序應(yīng)用阿比特龍及恩雜魯胺對(duì)CRPC患者來說沒有獲得明顯的治療效果。認(rèn)為阿比特龍與恩雜魯胺之間可能存在著交叉耐藥。

綜上所述，在多西他賽治療后，可以繼續(xù)應(yīng)用阿比特龍或恩雜魯胺兩者中的一種繼續(xù)治療，一旦對(duì)這兩種藥物之一出現(xiàn)了耐藥，再更換另一種藥物的治療效果將十分有限。

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R737.25

A

1005-9202(2015)09-2584-03;

10.3969/j.issn.1005-9202.2015.09.132

王春喜(1962-)，男，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事泌尿系腫瘤和醫(yī)用高分子降解材料研究。

劉兆博(1989-)，男，在讀碩士，主要從事泌尿系腫瘤和醫(yī)用高分子降解材料研究。

〔2014-03-15修回〕

(編輯 袁左鳴/滕欣航)