曾紀(jì)榮　(贛州市人民醫(yī)院藥劑科，江西　贛州　341000)

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阿爾茨海默病藥物治療研究進(jìn)展

曾紀(jì)榮(贛州市人民醫(yī)院藥劑科，江西贛州341000)

〔關(guān)鍵詞〕阿爾茨海默病;神經(jīng)保護(hù)劑

第一作者:曾紀(jì)榮(1965-)，男，副主任藥師，主要從事藥劑科管理研究。

阿爾茨海默病(AD)是發(fā)生在早老及老年期以進(jìn)行性癡呆和精神行為異常為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病(ND)。其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，至今仍未清楚闡明。本文就AD的藥物治療現(xiàn)狀作一綜述。

1　作用于神經(jīng)遞質(zhì)的藥物

1. 1膽堿酯酶抑制劑AD的藥物治療主要目標(biāo)是改善認(rèn)知和行為障礙，減緩疾病的進(jìn)展或有可能情況下防止和延緩疾病的發(fā)生。這些藥物著重于增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的乙酰膽堿酯酶抑制劑的釋放。目前，國(guó)內(nèi)外研究最多且應(yīng)用最多的藥物有5個(gè):他可林、多奈哌齊、利斯的明、加蘭他敏和我國(guó)自己研制并已上市的藥物石杉?jí)A甲。此外，其他治療AD的乙酰膽堿酯酶抑制劑還有美曲磷脂、毒扁豆堿及其衍生物和控釋制劑。毒扁豆堿因其半衰期短(30 min)、首過(guò)效應(yīng)強(qiáng)、易產(chǎn)生毒副作用而受限。

1. 2膽堿能受體激動(dòng)劑主要是毒蕈堿型(M)和煙堿型(N)受體，尤其是M1受體的選擇性激動(dòng)劑。M1受體激動(dòng)劑不但能減輕AD的癥狀，而且能延緩病情的發(fā)展。這類藥物有占諾美林、米拉美林、AF系列化合物、SB202026等，其中占諾美林、AF102B、SB202026在臨床試驗(yàn)中分別證實(shí)有改善癥狀的作用。1. 3谷氨酸受體阻斷劑此類藥物可阻止過(guò)量的神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸傳遞造成的興奮毒性，起到保護(hù)神經(jīng)元的作用。代表藥有黃皮酰胺、美金剛。

2　神經(jīng)保護(hù)劑

2. 1抗氧化劑大量證據(jù)表明氧化應(yīng)激在AD中扮演著重要的角色。正常細(xì)胞代謝生成的少量活性氧(ROS)可被及時(shí)清除，而AD中產(chǎn)生大量的ROS破壞了生成-清除的平衡，導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)。抗氧化劑通過(guò)清除或減少ROS等氧化刺激因素的產(chǎn)生，從而對(duì)神經(jīng)元具有保護(hù)作用。日本厚生省批準(zhǔn)上市的依達(dá)拉奉，是臨床使用的自由基清除劑，僅可延緩病情的發(fā)展。在大規(guī)模的神經(jīng)保護(hù)治療臨床(DATATOPO)研究中發(fā)現(xiàn)維生素E、B型單胺氧化酶(MAO-B)抑制劑均存在神經(jīng)保護(hù)的潛在益處，但仍存在很大的爭(zhēng)議。Dinebon是以線粒體為靶點(diǎn)的抗氧化劑，由Medivation和Pfizer共同研發(fā)，在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中顯示出較好的療效，可Ⅲ期試驗(yàn)治療效果不明顯〔1〕。內(nèi)源性抗氧化激素褪黑素、銀杏制劑、酚酸B等均有較強(qiáng)的抗氧化性。

2. 2鈣通道拮抗劑研究〔2〕表明，鈣離子(Ca2+)在神經(jīng)元的死亡過(guò)程中發(fā)揮著重要的角色。正常生理學(xué)活動(dòng)中，胞內(nèi)Ca2+濃度的升高所需的時(shí)間非常短且并不會(huì)損害神經(jīng)元。在病理狀態(tài)時(shí)，神經(jīng)元調(diào)節(jié)Ca2+流入與恢復(fù)其超載的能力受到損傷。鈣通道拮抗劑阻滯鈣通道之后，可抑制Ca2+超載，從而保護(hù)組織活力。AD患者使用鈣通道拮抗劑后，多巴胺能神經(jīng)元不再依賴鈣通道，而是通過(guò)其他機(jī)制來(lái)維持其興奮節(jié)律性作用，這樣可減少神經(jīng)元的損傷〔3〕。尼莫地平、氟桂嗪、維拉帕米等為常用的鈣通道拮抗劑。

2. 3抗感染藥物炎癥可介導(dǎo)ND中神經(jīng)元的慢性變性，這表明抗炎藥或許可以起到神經(jīng)保護(hù)的作用。目前常使用的抗炎藥主要是非甾體抗感染藥(NSAIDs)，研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期服用NSAIDs的人群罹患AD的概率下降，但短期服用是否具有預(yù)防AD的作用尚不明確，且一些NSAIDs在臨床試驗(yàn)中并未表現(xiàn)出減緩AD患者的作用〔4，5〕?？垢腥舅幹委烝D方面證據(jù)不充分，仍存在爭(zhēng)議。選擇性環(huán)氧化酶(COX)-2抑制劑可阻斷由1-甲基4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(MPTP)誘導(dǎo)的多巴胺能神經(jīng)元的變性，可并非所有的COX-2抑制劑的神經(jīng)保護(hù)作用都與減輕炎癥相關(guān)〔6，7〕。目前多選用COX-2抑制劑，報(bào)道最多的藥物有吲哚美辛、替尼達(dá)普、阿司匹林、布洛芬、萘普生等。

2. 4抗凋亡藥物大量的研究〔8〕證實(shí)，AD中細(xì)胞凋亡作用可促進(jìn)神經(jīng)元的損傷、死亡。因此，破壞神經(jīng)元損傷與神經(jīng)元凋亡的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)可起到治療該病的效果。目前抗凋亡藥物的研究范圍廣泛，包括半胱天冬酶抑制劑、c-Jun氨基末端激酶(JNK)或其他激酶抑制劑、基因療法和小分子化合物等，但可透過(guò)血腦屏障且值得進(jìn)行臨床試驗(yàn)的化合物還很少。IDN-6556，半胱天冬酶抑制劑仍處于臨床試驗(yàn)中。有報(bào)道〔9〕稱，米諾環(huán)素具有的神經(jīng)保護(hù)作用與其抑制凋亡有關(guān)，且臨床試驗(yàn)也顯示其對(duì)亨廷頓病(HD)，肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)的效果較好，但其可引起多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)的損傷。JNK抑制劑，CFP-1347，體內(nèi)外的實(shí)驗(yàn)都表明其可促進(jìn)神經(jīng)元的存活，降低其死亡率，但還處于臨床試驗(yàn)中。

2. 5雌激素自從1986年Fillit首先報(bào)道雌激素治療7例AD患者3例有效后，越來(lái)越多的研究證明雌激素能夠治療此病。其作用機(jī)制可能為:促進(jìn)神經(jīng)突觸的生長(zhǎng)并增加神經(jīng)生長(zhǎng)因子及其受體的表達(dá);抑制β淀粉樣蛋白(Aβ)的沉淀;拮抗Aβ的毒性作用。有研究〔10〕表明雌激素治療AD與腦內(nèi)的煙堿性乙酰膽堿受體(nAchR)表達(dá)的增加有關(guān)。

2. 6降膽固醇藥對(duì)AD患者的研究〔11〕證明，AD患者的血清膽固醇水平高于正常對(duì)照組，膽固醇水平與AD的嚴(yán)重程度有關(guān)。流行病學(xué)研究〔12〕證明，服用他汀類藥物與未服用者相比AD發(fā)病率可降低70%。

2. 7金屬螯合劑金屬螯合劑主要通過(guò)與對(duì)神經(jīng)具有毒性的金屬離子(如銅、鋅、鋁、鐵等)進(jìn)行螯合使這些離子的濃度調(diào)到一個(gè)正常水平，減少這些離子對(duì)大腦神經(jīng)的破壞。淀粉樣前體蛋白(APP)含有形成AD淀粉樣斑塊的Aβ結(jié)構(gòu)，是銅和(或)鋅的轉(zhuǎn)運(yùn)體，在保持體內(nèi)正常銅水平和各種金屬離子平衡中起重要作用。血漿銅水平異常，APP-Cu復(fù)合物介導(dǎo)的自由基產(chǎn)生及銅、鋅參與下的Aβ聚積，均可導(dǎo)致AD的發(fā)生。因此，保持體內(nèi)銅、鋅、鋁、鐵的平衡有助于AD的治療。

2. 8抑制淀粉樣蛋白生成的藥物研究〔13〕認(rèn)為抑制腎上腺素能受體β-(AR)與γ-分泌酶將有效抑制淀粉樣蛋白的沉積，理論上可以減緩或是停止AD的發(fā)展進(jìn)程。然而，這些酶不僅參與AD的病理過(guò)程，同時(shí)還調(diào)節(jié)其他信號(hào)，如Notch信號(hào)和鈣黏蛋白，如果抑制這兩種酶將導(dǎo)致其他功能混亂。Teng等〔14〕發(fā)現(xiàn)β與γ-分泌酶活性具有同時(shí)促進(jìn)Aβ的生成。這種增強(qiáng)作用與β-AR和早老素-1的相關(guān)性有關(guān)，并需要β-AR的激活劑誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)吞及隨后的γ-分泌酶進(jìn)入次級(jí)包涵體和溶酶體，那里是Aβ生成的地方。研究小組發(fā)現(xiàn)β-AR與γ-分泌酶需與δ阿片受體形成復(fù)合物，在共同促進(jìn)淀粉樣蛋白的生成。研究發(fā)現(xiàn)使用抵抗δ-阿片受體的藥物δ-阿片受體拮抗劑可有效地緩解淀粉樣蛋白的生成，在此過(guò)程中，沒(méi)有出現(xiàn)副作用，研究者認(rèn)為，這將是AD的一個(gè)潛在治療靶位〔14〕。2012年12月3日，默克公司(Merck)宣布已啟動(dòng)MK-8931的Ⅱ、Ⅲ期臨床研究，針對(duì)輕度至中度AD患者，該研究的目的是為了評(píng)價(jià)本品與安慰劑相比的安全性和有效性。作為新型的口服β-淀粉樣前體蛋白位點(diǎn)切割酶(BACE)抑制劑，本品是該作用機(jī)制下的第一個(gè)進(jìn)入臨床研究階段的藥物。全球性多中心的EPOCH研究，在進(jìn)行規(guī)模更大的Ⅲ期臨床之前，會(huì)對(duì)本品在200例患者中的安全性進(jìn)行初步評(píng)估〔15〕。

2. 9以載脂蛋白(Apo)E4為新靶點(diǎn)的藥物Bell等〔16〕研究了幾組基因改良過(guò)的老鼠，包括一組缺乏ApoE基因，三組只攜帶ApoE2、ApoE3、ApoE4基因。老鼠正常只攜帶一種ApoE。研究者們發(fā)現(xiàn)只攜帶ApoE4或沒(méi)有ApoE的老鼠血腦屏障被破壞，以致血液中有害物質(zhì)進(jìn)入腦內(nèi)。幾周之后，研究者檢測(cè)到小血管丟失，腦功能改變，腦細(xì)胞間連接功能損害。研究人員還發(fā)現(xiàn)ApoE2和ApoE3幫助控制一種叫作親環(huán)素(Cyp)A的炎癥分子的水平，而ApoE4無(wú)此作用。只攜帶ApoE4的老鼠中CypA的表達(dá)水平會(huì)升高5倍。過(guò)多的CypA激活基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9，這種酶會(huì)破壞血腦屏障中的蛋白成分。用抑制CypA的免疫抑制劑環(huán)孢霉素A來(lái)治療可以保護(hù)血腦屏障完整性，減少對(duì)大腦損害。抑制MMP-9的藥物有類似功效。在先前的研究中，這種酶的抑制劑已經(jīng)證實(shí)可減少腦卒中動(dòng)物模型的腦損傷〔16〕。

2. 10神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(NTF)NTF可促進(jìn)神經(jīng)元的生長(zhǎng)、發(fā)育及分化，支持成熟神經(jīng)元的蛋白質(zhì)，包括神經(jīng)保護(hù)、神經(jīng)修復(fù)和神經(jīng)再生的作用。有研究觀察到在成年人CNS中一些神經(jīng)元依賴NTF來(lái)維持其形態(tài)與功能，說(shuō)明正常衰老過(guò)程神經(jīng)元的萎縮及退行性疾病中神經(jīng)元的死亡、丟失，都有可能與NTF的缺乏有關(guān)〔17〕。提示用NTF治療ND疾病中神經(jīng)元的死亡或促神經(jīng)再生等的可能性。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)顯示，NTF，如神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)，腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(NT)3，NT4/5，在神經(jīng)元的存活、突起生長(zhǎng)、突起網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建及神經(jīng)系統(tǒng)的可塑性等方面發(fā)揮著關(guān)鍵的作用，且均具有恢復(fù)損傷的腦神經(jīng)元及挽救神經(jīng)退行性變時(shí)神經(jīng)元死亡的作用〔18，19〕。近年來(lái)研究表明，NTF及具有類似NTF作用的小分子物質(zhì)可預(yù)防突觸的丟失、突起的損傷，具備治療神經(jīng)退行性變的潛力，如帕金森綜合征(PD)、AD〔20，21〕。但是，NTF分子量大，難以透過(guò)血腦屏障，易被代謝，導(dǎo)致其在臨床使用過(guò)程將受到限制，難以發(fā)揮治療ND疾病的作用。而具有類似NTF作用的小分子物質(zhì)，分子量小，可克服這些難題為治療神經(jīng)退行性變帶來(lái)希望。

2. 11其他一種新的alpha-7受體激動(dòng)劑EVP-6124治療AD Ⅱb期臨床試驗(yàn)顯示其能顯著改善認(rèn)知和臨床功能，今后研究將繼續(xù)認(rèn)識(shí)EVP-6124的新機(jī)制并開發(fā)它作為AD及精神分裂癥的一種具有潛力的治療藥物〔22〕。研究也發(fā)現(xiàn)一種治療糖尿病的藥物胰高血糖素樣肽(GLP)-1有潛力能夠治療ND，如AD〔23〕。同時(shí)還研究出一種非藥物治療的方法，認(rèn)為使用深部腦刺激(DBS)或許至少會(huì)為一些AD患者帶來(lái)新的希望，而這種DBS的治療方法在之前曾被用來(lái)治療一些PD和抑郁癥患者〔24〕。

3　干細(xì)胞移植治療

最近，研究發(fā)現(xiàn)了一類新的多功能干細(xì)胞，誘導(dǎo)多功能(iPS)細(xì)胞，其來(lái)源于成人體細(xì)胞:如皮膚纖維原細(xì)胞。胚胎干細(xì)胞(ESCs)iPS細(xì)胞，組織特異性干細(xì)胞都可被從更高級(jí)的發(fā)展階段的各種組織中分離:如造血干細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、脂肪組織源干細(xì)胞及神經(jīng)干細(xì)胞(NSC)。這些干細(xì)胞均為多功能神經(jīng)干細(xì)胞，具有不定生長(zhǎng)及多向分化的潛能，可分化為神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞。大量的研究顯示ESC 或NSC來(lái)源的神經(jīng)元或膠質(zhì)細(xì)胞屬可再生細(xì)胞，治療神經(jīng)退行性變的前景廣闊〔25〕。目前多種干細(xì)胞在神經(jīng)退行性變的動(dòng)物模型上已取得進(jìn)展。Kim等〔26〕將小鼠ESC誘導(dǎo)分化成可分泌多巴胺的神經(jīng)元，移植到PD大鼠紋狀體內(nèi)，結(jié)果該神經(jīng)元在PD大鼠腦內(nèi)持續(xù)分泌多巴胺，且生成具有功能的突出連接，表現(xiàn)出藥理學(xué)誘導(dǎo)的作用，PD癥狀得到緩解。Sinden等〔27〕報(bào)道，AD大鼠腦內(nèi)移植膽堿能豐富的NSC后，其癥狀減輕。雖然體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)進(jìn)展前景很好，可仍存在嚴(yán)重爭(zhēng)議，限制了干細(xì)胞或膠質(zhì)來(lái)源的神經(jīng)元的臨床應(yīng)用:①移植干細(xì)胞或膠質(zhì)來(lái)源的神經(jīng)元后，其在體內(nèi)的長(zhǎng)期存活與表型穩(wěn)態(tài)等問(wèn)題并不良好。②從ESC，NSC定向分化大量的神經(jīng)元純度不夠，可能包含其他神經(jīng)元或膠質(zhì)細(xì)胞類型，將導(dǎo)致移植細(xì)胞或與宿主細(xì)胞之間產(chǎn)生不可預(yù)料的相互作用。③在移植部位，少量沒(méi)經(jīng)過(guò)分化和選擇過(guò)程的ESC可快速增殖擴(kuò)張，并形成腫瘤。

4　中醫(yī)治療

研究〔28〕發(fā)現(xiàn)具有治療ND潛能的中藥頗多。中科院新疆理化技術(shù)研究所資源化學(xué)研究室科研人員從棉花的花瓣中提取純化制成的有效部位——草花總黃酮，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)該有效部位可用于抗AD的研究，目前該研究室已完成了草花有效部位抗AD臨床前研究工作。通過(guò)對(duì)草花總黃酮有效部位及其黃酮類化合物進(jìn)行抗氧化活性和乙酰膽堿酯酶活性的研究，科研人員又發(fā)現(xiàn)該有效部位及其黃酮類化合物不僅具有清除自由基的抗氧化活性，而且也具有一定的乙酰膽堿酯酶抑制活性，同時(shí)草花總黃酮及部分黃酮類化合物還具有保護(hù)氧化應(yīng)激引起的PC12細(xì)胞損傷作用，該研究為草花總黃酮對(duì)AD的治療提供了重要的理論依據(jù)〔29〕。

Radad等〔30〕發(fā)現(xiàn)人參中活性成分具抗氧化、抗感染癥、抗凋亡及免疫激活作用，這些提示其對(duì)神經(jīng)退行性變有一定的保護(hù)效果。有報(bào)道稱苯丙素苷化合物具有防止ND的功效〔31〕。梓醇是地黃的有效成分之一，體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其可促進(jìn)大鼠皮質(zhì)神經(jīng)元軸突生長(zhǎng)〔32〕。Xue等〔33～35〕研究發(fā)現(xiàn)原兒茶酸(PCA)，3，4-二羥基苯甲酸甲脂(MDHB)，1，6-二磷酸果糖鎂(FDP-Mg)等均具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用。這些研究提示，從植物資源中尋找具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)或神經(jīng)保護(hù)作用活性的物質(zhì)具有相當(dāng)好的前景。

5　老年癡呆疫苗，為患者帶來(lái)希望

一項(xiàng)由瑞典Karolinska醫(yī)學(xué)院進(jìn)行的臨床研究〔36〕報(bào)道了首次臨床顯效的AD活性疫苗。新疫苗名為CAD106，是在尋找這種嚴(yán)重使人虛弱的癡呆疾病治療方法過(guò)程中的一項(xiàng)突破。研究中使用的疫苗可激活特定的白細(xì)胞(T細(xì)胞)，后者可攻擊人體自身的腦組織。研究中新的治療方法，采用主動(dòng)免疫接種，設(shè)計(jì)了一種疫苗可激活人體對(duì)Aβ的免疫防御作用。在第二次人類臨床試驗(yàn)中，該疫苗已修飾成為僅僅對(duì)有害的Aβ有作用。在超過(guò)3年的研究中，80%受試患者產(chǎn)生了針對(duì)Aβ的保護(hù)性抗體，而沒(méi)有任何副作用。研究表明CAD106疫苗是一種可耐受的治療輕中度AD患者的方法，需要進(jìn)行更大規(guī)模的試驗(yàn)來(lái)證實(shí)CAD106疫苗的療效〔37〕。

6　　新靶標(biāo)

Xiong等〔38〕等通過(guò)遺傳突變體篩選發(fā)現(xiàn)組蛋白去乙?；讣易宄蓡THDAC6突變后可以有效地通過(guò)提高微管乙?；絹?lái)挽救Tau誘導(dǎo)的微管破壞，揭示HDAC6可以作為治療AD和其他相關(guān)Tau蛋白病的潛在藥物靶標(biāo)。Juha〔39〕研究發(fā)現(xiàn)腦受體亞型(α-2C)腎上腺素受體選擇性拮抗劑ORM-12741是第一個(gè)與目前市場(chǎng)上AD治療藥物作用機(jī)制完全不同的化合物。其特異性作用于調(diào)節(jié)記憶和行為的α-2C，因此，可以與現(xiàn)有AD藥物聯(lián)合使用，使患者獲得額外受益。

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〔2014-06-17修回〕

(編輯杜娟)

〔文章編號(hào)〕1005-9202(2015)20-5996-04;

doi:10. 3969/j. issn. 1005-9202. 2015. 20. 154

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔中圖分類號(hào)〕R743