王占啟　賈辛未叢洪良　(天津市胸科醫(yī)院心血管內(nèi)科，天津　30005)

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起搏器置入圍術(shù)期的抗凝、抗栓治療:繼續(xù)還是停用

王占啟賈辛未1叢洪良(天津市胸科醫(yī)院心血管內(nèi)科，天津300051)

〔關(guān)鍵詞〕起搏器;抗凝;肝素;抗血小板藥物

1河北大學(xué)附屬醫(yī)院

第一作者:王占啟(1971-)，男，在讀博士，副主任醫(yī)師，主要從事心臟內(nèi)科疾病的介入治療。

隨著對(duì)心律失常機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷深入及起搏工程技術(shù)的進(jìn)步，心臟起搏器的適應(yīng)證不斷擴(kuò)展，除了經(jīng)典的對(duì)病態(tài)竇房結(jié)綜合征和房室傳導(dǎo)阻滯患者有肯定的治療效果外，一些非心動(dòng)過(guò)緩性疾病如:肥厚性心肌病、長(zhǎng)QT綜合征、心房顫動(dòng)、神經(jīng)源性暈厥、重度心力衰竭等被列為起搏器的新適應(yīng)證〔1〕，使越來(lái)越多的患者從起搏器中受益。然而在需要植入人工永久起搏器的患者中有相當(dāng)一部分患者因心房纖顫、換瓣術(shù)后或植入支架正在或需長(zhǎng)期服用抗血栓藥物:如華法林、阿司匹林、氯吡格雷等;而置入起搏器作為一項(xiàng)有創(chuàng)性的治療技術(shù)，出血及囊袋血腫并發(fā)癥的發(fā)生不可避免。因此治療上，一方面要盡可能避免出血及血腫的發(fā)生，另一方面又要最大程度避免血栓形成而造成災(zāi)難性的后果，這使臨床醫(yī)生經(jīng)常面對(duì)兩難選擇，尤其是對(duì)高危患者。本文就不同情況患者植入起搏器術(shù)前、術(shù)后時(shí)抗栓/抗凝治療的狀況進(jìn)行綜述。

1　口服華法林患者起搏器圍術(shù)期的抗凝治療

口服抗凝藥物(華法林)通常用來(lái)預(yù)防血栓事件的發(fā)生，目前越來(lái)越多的患者需要長(zhǎng)期服用抗凝藥物來(lái)降低血栓栓塞并發(fā)癥的出現(xiàn)，其中最主要的抗凝適應(yīng)證為人工心臟瓣膜置換術(shù)后和心房纖顫〔2，3〕，其他較少見的情況還包括:左室收縮功能減低、肺栓塞、深靜脈血栓形成等。這其中一部分患者因心律失常需安裝起搏器治療，在這些患者中，中斷抗凝治療可能增加血栓的風(fēng)險(xiǎn)，而繼續(xù)抗凝治療可能增加手術(shù)后出血發(fā)生率。

Goldstein等〔4〕對(duì)37例需要置入起搏器患者的研究中發(fā)現(xiàn)，持續(xù)服用華法林的患者，無(wú)論切口相關(guān)的并發(fā)癥與非切口相關(guān)并發(fā)癥與停藥組相比無(wú)明顯差別; Al-Khadra〔5〕報(bào)告了類似的結(jié)論: 47例患者平均國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)2. 3(1. 5～3. 1)，僅1例患者出現(xiàn)囊袋血腫。最大的觀察研究來(lái)自Giudici等〔6〕，在1 025例需要植入起搏器的患者中，470例持續(xù)服用華法林治療〔平均INR 2. 5(1. 5～7. 5)〕，結(jié)果顯示持續(xù)服用華法林的患者出血并發(fā)癥與對(duì)照組比較無(wú)明顯差別。

Kearon等〔7〕研究建議手術(shù)前可中斷口服抗凝藥物，而以靜

脈肝素或低分子肝素替代治療;另一些研究認(rèn)為在一些小的或低危險(xiǎn)的手術(shù)時(shí)，如牙科手術(shù)、白內(nèi)障手術(shù)、滑膜腔手術(shù)、上消化道的內(nèi)鏡檢查等不需要停用口服抗凝藥〔8〕。Larson等〔9〕認(rèn)為應(yīng)嚴(yán)密檢測(cè)INR，中等強(qiáng)度的口服抗凝(INR 1. 5～2. 0)預(yù)防血栓的發(fā)生是安全有效的。

2008年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(AHA/ACC)在心臟瓣膜病患者的抗凝治療指南中推薦起搏器圍術(shù)期應(yīng)用靜脈肝素替代治療〔10〕。然而有研究認(rèn)為圍術(shù)期靜脈應(yīng)用肝素替代明顯增加了出血的風(fēng)險(xiǎn)〔11，12〕，而繼續(xù)服用口服抗凝藥并不增加出血的發(fā)生率〔5〕。Jose等〔13〕進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究，對(duì)101例高危血栓患者置入或更換起搏器的患者進(jìn)行了對(duì)比分析，101例患者被隨機(jī)分為肝素替代組和持續(xù)口服抗凝藥組，肝素替代組術(shù)前4 d停用華法林，而后靜脈應(yīng)用肝素使INR達(dá)到2. 0左右，術(shù)前6 h停用肝素，術(shù)后口服華法林，24 h開始應(yīng)用靜脈肝素，INR≥2. 0時(shí)停用。另一組持續(xù)口服華法林，檢測(cè)INR保持在(2. 0±3)。研究發(fā)現(xiàn)兩組囊袋血腫的發(fā)生率無(wú)明顯差別(4/51 vs 4/50，P=1. 00)。但肝素替代組住院時(shí)間明顯延長(zhǎng)〔5(4～7)d vs 2(1～4)d，P＜0. 001〕。結(jié)果認(rèn)為:起搏器置入術(shù)前華法林持續(xù)口服應(yīng)用同肝素替代治療同樣安全有效，而且未停用華法林組住院時(shí)間明顯縮短。

Cheng等〔14〕對(duì)109例機(jī)械瓣膜病服用華法林需要安裝起搏器的患者進(jìn)行了研究，得出了類似的結(jié)論，但更強(qiáng)調(diào)術(shù)后盡早應(yīng)用口服抗凝藥物。該研究中51例患者至少術(shù)前3 d停服華法林，58例華法林停服不足3 d或持續(xù)應(yīng)用。結(jié)果兩組出血發(fā)生率有顯著差別:華法林停服不足3 d或持續(xù)應(yīng)用的出血發(fā)生率明顯高于至少術(shù)前3 d停服華法林組(16/51 vs 5/58，P= 0. 003)。術(shù)后應(yīng)用低分子肝素的患者囊袋血腫發(fā)生率明顯升高(60% vs 17. 3%，P=0. 032)。該研究認(rèn)為起搏器置入術(shù)前華法林停用3～5 d，然后低分子肝素替代，術(shù)前12 h停用，術(shù)后盡早應(yīng)用華法林抗凝，而不是應(yīng)用低分子肝素，是安全有效的。de Bono等〔15〕對(duì)英國(guó)起搏器圍術(shù)期抗凝藥物的實(shí)際應(yīng)用情況進(jìn)行了一項(xiàng)問(wèn)卷調(diào)查，調(diào)查顯示大約89%的患者術(shù)前3. 7 d停服口服華法林治療，隨后其中58%應(yīng)用普通肝素替代，40%應(yīng)用低分子肝素，INR時(shí)開始應(yīng)用肝素抗凝治療;而僅大約11%患者在圍術(shù)期持續(xù)應(yīng)用華法林治療。

王靖等〔16〕回顧分析了55例口服華法林的患者進(jìn)行永久起搏器置入術(shù)的病歷資料，分為術(shù)前INR＜2. 0組與INR＞2. 0兩組，對(duì)比其出血并發(fā)癥的情況，得出的結(jié)論與前述研究并不一致，結(jié)果顯示:術(shù)前INR＜2. 0組(n = 45)與INR＞2. 0組(n= 10)，兩組間的術(shù)后出血并發(fā)癥發(fā)生率一致(11. 1%與10. 0%);術(shù)后出血組(n=6)與無(wú)出血并發(fā)癥組(n=49)的術(shù)前INR水平一致(分別為1. 53±0. 51與1. 61±0. 40，P= 0. 671)。該研究認(rèn)為起搏器置入患者術(shù)前正?？鼓委煹幕颊卟槐赝Ｓ萌A法林，可以顯著減少因中斷抗凝治療帶來(lái)的血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)可以縮短住院時(shí)間，降低住院花費(fèi)。Bernard等〔17〕一項(xiàng)對(duì)13個(gè)研究的薈萃分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，術(shù)前持續(xù)應(yīng)用口服抗凝、抗栓藥物治療的出血發(fā)生率分別為2. 8%、3. 9%，明顯低于肝素替代組14. 6%，而血栓的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯差別，也進(jìn)一步支持這一結(jié)論。

目前對(duì)需華法林抗凝治療的患者圍術(shù)期如何調(diào)整抗凝方案，國(guó)內(nèi)主要采用兩種方法:①圍術(shù)期繼續(xù)應(yīng)用華法林，但檢測(cè)INR值，使之控制在2. 0左右，但需術(shù)者技術(shù)熟練，避免反復(fù)穿刺使出血風(fēng)險(xiǎn)加大，且應(yīng)用頭靜脈途徑較安全;②術(shù)前停用華法林3～5 d，以低分子肝素替代，術(shù)前12 h停用，術(shù)后據(jù)患者出血風(fēng)險(xiǎn)盡早應(yīng)用華法林治療。

2　雙重抗血小板患者起搏器圍術(shù)期的抗血小板治療

急性冠脈綜合征患者，尤其是經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈支架植入后需要長(zhǎng)時(shí)間服用阿司匹林和氯吡格雷，進(jìn)行雙重抗血小板治療預(yù)防血栓形成:藥物洗脫支架至少需要應(yīng)用12個(gè)月;金屬裸支架或急性冠脈綜合征患者最少服用1個(gè)月〔18～20〕，期間有許多患者因?yàn)楹喜⑵渌膊⌒枰M(jìn)行外科手術(shù)治療。已有研究表明在服用雙重抗血小板治療時(shí)進(jìn)行手術(shù)如冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)、普通的外科手術(shù)或經(jīng)氣管活檢等，出血的并發(fā)癥明顯增加〔21～24〕，盡管起搏器置入手術(shù)出血的并發(fā)癥低于一般的心外科和神經(jīng)外科手術(shù)，但起搏器囊袋出血可能造成嚴(yán)重感染甚至心內(nèi)膜炎。隨著起搏器適應(yīng)證的擴(kuò)展，服用雙重抗血小板治療患者比例明顯增加: 1990～2002年，在需要安裝起搏器的患者中僅有0. 7%服用雙重抗血小板治療〔12〕，而2004～2007年，這一數(shù)字增高到16%〔25〕。起搏器置入是對(duì)存在潛在生命危險(xiǎn)患者的必要治療措施，大多情況不允許推遲到雙重抗血小板治療結(jié)束，同時(shí)短暫的中斷抗血小板不被推薦〔7～9〕。

Przybylski等〔26〕進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)的、前瞻性的雙中心注冊(cè)研究，分為雙重抗血小板組和單純服用阿司匹林兩組，結(jié)果兩組出血并發(fā)癥分別為24. 5%和16. 3%，雖然雙抗組較單服阿司匹林組出血并發(fā)癥有增多的趨勢(shì)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差別(P= 0. 063 7)。主要的出血并發(fā)癥(定義為需要輸血、手術(shù)干預(yù)或住院時(shí)間延長(zhǎng))較低(3. 6%)，且兩組相近;次要并發(fā)癥(皮下血腫、瘀斑)雙抗組較高(P=0. 015)。研究者建議起搏器圍術(shù)期可以不中斷雙重抗血小板治療。Dreger等〔27〕對(duì)需置入永久起搏器109例服用雙重抗血小板治療的患者出血并發(fā)癥進(jìn)行對(duì)比分析，所有患者圍術(shù)期均繼續(xù)雙重抗血小板藥物，發(fā)現(xiàn)除研究組手術(shù)時(shí)間較對(duì)照組延長(zhǎng)以外，在并發(fā)癥發(fā)生率，尤其是囊袋血腫發(fā)生率方面兩組無(wú)明顯差別。

而Tompkins等〔28〕研究卻發(fā)現(xiàn)，置入永久起搏器無(wú)論正在服用雙重抗血小板治療，還是僅服用阿司匹林，出血的并發(fā)癥均較對(duì)照組明顯增加。Wiegand等〔12〕研究得出了類似的結(jié)果。研究者認(rèn)為起搏器圍術(shù)期抗栓藥物的管理，需要術(shù)者完整，透徹、全面的理解抗栓、抗凝藥物的應(yīng)用指征，同時(shí)根據(jù)每個(gè)患者的具體情況仔細(xì)評(píng)估血栓和出血的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于一個(gè)低危血栓患者，術(shù)前停用抗血小板治療3～5 d似乎是可選擇的，而對(duì)于高?；颊唠p重抗血小板治療應(yīng)當(dāng)繼續(xù)應(yīng)用。

抗凝、抗栓必須遵循個(gè)體化治療原則，而不是一般化的應(yīng)用:對(duì)一些出血發(fā)生率很低或出血較輕微的手術(shù)，例如:皮膚科手術(shù)、簡(jiǎn)單的牙科治療，白內(nèi)障、青光眼等眼科手術(shù)，抗凝治療不需停用;當(dāng)估計(jì)出血風(fēng)險(xiǎn)很大或潛在的后果可能很嚴(yán)重，抗凝治療則需要調(diào)整。如果一個(gè)患者正在服用阿司匹林，則術(shù)前需要停服1 w，氯吡格雷則需術(shù)前5 d停用。較輕的機(jī)械性主動(dòng)脈瓣病變，如果沒有危險(xiǎn)因素〔這些危險(xiǎn)因素包括心房顫動(dòng)、栓塞病史、高凝狀態(tài)，使用老一代的機(jī)械瓣〕左心功能障礙:左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)＜30%，大于一個(gè)或以上的機(jī)械瓣)華法林應(yīng)術(shù)前2～3 d停用，使術(shù)前INR＜1. 5，術(shù)后24 h重新應(yīng)用，而在住院期間或延長(zhǎng)住院時(shí)間應(yīng)用肝素治療通常不是必須的;對(duì)于那些二尖瓣置換術(shù)后，三尖瓣置換術(shù)后或主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全合并任何上述危險(xiǎn)因素的高?；颊撸瑒t需要應(yīng)用普通肝素，低分子肝素因其更容易院外應(yīng)用而更受青睞。

對(duì)于INR值過(guò)高需急診手術(shù)或出血并發(fā)癥嚴(yán)重的患者，不推薦大劑量應(yīng)用維生素K1，因其可導(dǎo)致高凝狀態(tài)。在緊急情況下新鮮冷凍血漿是更好的選擇。

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〔2014-06-24修回〕

(編輯杜娟)

通訊作者:叢洪良(1962-)，男，醫(yī)學(xué)博士，博士生導(dǎo)師，教授，主任醫(yī)師，主要從事冠心病及心律失常的診斷治療研究。

〔文章編號(hào)〕1005-9202(2015)20-5985-03;

doi:10. 3969/j. issn. 1005-9202. 2015. 20. 150

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔中圖分類號(hào)〕R541