于　明　韓　薇　徐　平夏海平陳　強(qiáng)劉　娜(江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇　鎮(zhèn)江　00)

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人尿激肽原酶降低短暫性腦缺血發(fā)作患者發(fā)生腦梗死風(fēng)險(xiǎn)的臨床療效

于明韓薇徐平1夏海平1陳強(qiáng)2劉娜2
(江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇鎮(zhèn)江212002)

〔摘要〕目的探討人尿激肽原酶(尤瑞克林)減少短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)向腦梗死轉(zhuǎn)變的臨床療效。方法將152例首診為T(mén)IA患者分為常規(guī)治療組(針對(duì)不同發(fā)病機(jī)制給予抗凝、抗血小板聚集和他汀類藥物等治療)和尤瑞克林治療組(在常規(guī)治療基礎(chǔ)上靜脈滴注尤瑞克林0. 15 PNA單位/d)。所有患者均進(jìn)行頸動(dòng)脈、椎動(dòng)脈和心臟彩色多普勒超聲，心電圖或24 h動(dòng)態(tài)心電圖，頭顱磁共振成像(MRI)和磁共振血管造影(MRA)、頸部血管MRA等檢查;并行血常規(guī)、凝血常規(guī)、血液流變學(xué)、血糖、血脂、肝腎功能、心肌酶譜等檢測(cè)。同時(shí)，利用ABCD3-Ⅰ進(jìn)行腦梗死風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估(分為低危組、中危組和高危組)，并于90 d觀察腦梗死的發(fā)生率。結(jié)果給予尤瑞克林治療與常規(guī)治療的低危組TIA患者90 d腦梗死的發(fā)生率相比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0. 05);而給予尤瑞克林治療的中、高危組TIA患者90 d腦梗死的發(fā)生率均明顯低于常規(guī)治療組(P＜0. 05)。結(jié)論尤瑞克林可以顯著降低中高危TIA患者90 d發(fā)生腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)。

〔關(guān)鍵詞〕人尿激肽原酶;短暫性腦缺血發(fā)作

1鎮(zhèn)江市第四人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2鎮(zhèn)江市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

第一作者:于明(1972-)，男，主任醫(yī)師，副教授，博士，碩士生導(dǎo)師，主要從事腦血管病發(fā)病機(jī)制及防治研究。

短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)主要由微栓塞、椎動(dòng)脈受壓、血流動(dòng)力學(xué)改變、心功能障礙和心律失常以及其他因素等所致〔1〕。TIA患者不經(jīng)過(guò)治療或治療無(wú)效，約有1/3 TIA患者將發(fā)展為腦梗死，現(xiàn)認(rèn)為T(mén)IA是腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔2〕。因此，對(duì)TIA進(jìn)行及早干預(yù)，防止其演變?yōu)槟X梗死顯得極為重要。研究證實(shí)，從健康男性尿液中提取精制的糖蛋白-人尿激肽原酶(尤瑞克林)能選擇性擴(kuò)張缺血部位小動(dòng)脈，促進(jìn)血管新生，從而增加缺血腦組織血流量，改善腦微循環(huán)〔3〕;尤瑞克林也能夠保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能，促進(jìn)新生血管形成和側(cè)支循環(huán)開(kāi)放〔4〕。本研究通過(guò)觀察人尿激肽原酶對(duì)不同危險(xiǎn)度的TIA患者90 d后轉(zhuǎn)變?yōu)槟X梗死的概率，來(lái)揭示人尿激肽原酶在減少TIA向腦梗死轉(zhuǎn)變中的作用。

1　資料與方法

1. 1一般資料選擇2012年3月至2013年2月鎮(zhèn)江市三家綜合性醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院、鎮(zhèn)江市第四人民醫(yī)院、鎮(zhèn)江市第一人民醫(yī)院)152例首診為T(mén)IA的老年住院患者，符合美國(guó)卒中協(xié)會(huì)(ASA)提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔5〕。所有入組患者均行頭顱磁共振彌散成像(DWI)證實(shí)無(wú)責(zé)任病灶，且排除了腦梗死、腦出血及其他顱內(nèi)病變，嚴(yán)重心、肺、肝、腎病變者也排除在外。其中男80例，女72例;年齡61～82歲，中位年齡70. 12 歲;前循環(huán)TIA 83例、后循環(huán)TIA 69例。入組患者分為常規(guī)治療組(73例)和尤瑞克林治療組(79例)，組間人口學(xué)資料和基線資料(ABCD3-I評(píng)分標(biāo)準(zhǔn))相匹配。本研究經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并簽署知情同意書(shū)。

1. 2治療方法(1)常規(guī)治療組:針對(duì)TIA的不同病因給予分層治療。①心源性栓塞性TIA:如無(wú)抗凝禁忌、患者可以長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)，首選華法林，監(jiān)測(cè)INR處于2. 0～3. 0內(nèi);如抗凝有禁忌，給予阿司匹林100 mg/d;如阿司匹林不能耐受，則給予氯吡格雷75 mg/d。②非心源性栓塞性TIA:給予抑制血小板聚集治療(阿司匹林100 mg/d或氯吡格雷75 mg/d)。③動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞性TIA:給予抑制血小板聚集藥物(阿司匹林100 mg/d或氯吡格雷75 mg/d)、強(qiáng)化降脂和穩(wěn)定動(dòng)脈斑塊的他汀類藥物〔將低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)降低50%或＜1. 8 mmol/L〕。④血流動(dòng)力學(xué)性TIA:給予抑制血小板聚集藥物、他汀類藥物、必要時(shí)擴(kuò)容治療。同時(shí)，所有患者均進(jìn)行調(diào)控血壓和血糖治療，但高血壓者不予血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體拮抗劑(ARB)類降壓藥物。(2)尤瑞克林治療組:在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，尤瑞克林0. 15 PNA單位/d(廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn))溶于0. 9%氯化鈉注射液100 ml靜脈滴注，療程7 d。所有患者于入院次日肘靜脈抽血，行血常規(guī)、凝血常規(guī)、血液流變學(xué)、血糖、血脂、肝腎功能等檢查;并進(jìn)行頸動(dòng)脈、椎動(dòng)脈和心臟彩色多普勒超聲，心電圖(必要時(shí)24 h動(dòng)態(tài)心電圖)，頭顱MRI和MRA，頸部血管MRA等檢查。

1. 3 ABCD3-Ⅰ評(píng)分及TIA危險(xiǎn)度分層參考文獻(xiàn)〔6〕進(jìn)行ABCD3-Ⅰ評(píng)分及TIA危險(xiǎn)度分層。

1. 4療效和安全性判定90 d后，采用回顧性研究方法，對(duì)兩組不同危險(xiǎn)度TIA患者發(fā)生腦梗死的概率進(jìn)行分析;同時(shí)復(fù)查肝腎功能、凝血常規(guī)、心電圖等指標(biāo)評(píng)估藥物的安全性。

1. 5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS17. 0軟件行χ2檢驗(yàn)。

2　結(jié)果

2. 1兩組TIA患者腦卒中風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)與90 d發(fā)生腦梗死的關(guān)系

尤瑞克林治療低危組TIA患者90 d腦梗死發(fā)生率(9. 5%，2/21)與常規(guī)治療的低危組TIA患者90 d腦梗死的發(fā)生率相比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(25. 9%，7/27，χ2= 2. 086，P= 0. 149);而給予尤瑞克林治療的中危組(10. 7%，3/28)、高危組(8. 3%，2/24)TIA患者90 d腦梗死的發(fā)生率明顯低于常規(guī)治療組〔33. 3%(9/27)、36. 0%(9/25)，χ2= 4. 123，P = 0. 042;χ2= 5. 384，P = 0. 020〕。給予尤瑞克林治療的TIA患者發(fā)生腦梗死總計(jì)7例(9. 6%)，而常規(guī)治療的TIA患者發(fā)生腦梗死高達(dá)25例(31. 6%)(P＜0. 01)。

2. 2尤瑞克林的安全性評(píng)估尤瑞克林治療期間，有2例患者出現(xiàn)可耐受的胃腸道反應(yīng)，所有患者均未出現(xiàn)血壓明顯下降和過(guò)敏反應(yīng)等其他不良反應(yīng)。90 d后所有尤瑞克林治療的TIA患者復(fù)查肝腎功能、凝血常規(guī)、心電圖等均無(wú)異常。

3　討論

TIA是由于局灶性或暫時(shí)性的腦、脊髓或視網(wǎng)膜系統(tǒng)缺血而導(dǎo)致的短暫、可逆性神經(jīng)功能障礙〔5〕，是發(fā)生腦梗死的特級(jí)警報(bào)〔7〕，其發(fā)病機(jī)制主要集中在血流動(dòng)力學(xué)學(xué)說(shuō)和微栓子學(xué)說(shuō)，表現(xiàn)在血管動(dòng)脈粥樣硬化等各種原因?qū)е卵塥M窄或不穩(wěn)定斑塊脫落形成微栓子阻塞血管，繼而引起一過(guò)性的低灌注腦缺血癥狀。如果TIA發(fā)作時(shí)腦血管的自身調(diào)節(jié)不能代償或側(cè)支循環(huán)儲(chǔ)備不足，則轉(zhuǎn)變?yōu)槟X梗死的概率將會(huì)大大增加。因此，快速識(shí)別、正確評(píng)估、及時(shí)干預(yù)TIA，特別是高?；颊邩O其重要。研究證明ABCD3-I評(píng)分法比經(jīng)典的ABCD2在TIA早期腦卒中評(píng)估中有著更高的預(yù)測(cè)價(jià)值〔8〕。本研究結(jié)果顯示，尤瑞克林對(duì)TIA患者具有確切療效，特別是防止中高危TIA患者發(fā)生腦梗死的療效更顯著。

尤瑞克林是從健康男性尿液中提取的激肽釋放酶，是激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)(KKS)的核心成員，它能催化激肽原釋放激肽發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。在正常狀態(tài)下，腦組織KKS所有成分均有表達(dá)，而激肽一般在15～20 min內(nèi)就會(huì)被激肽降解酶降解。當(dāng)腦組織缺血后，KKS被激活引起內(nèi)源性激肽釋放增加;同時(shí)由于腦組織缺血缺氧后局部環(huán)境呈弱酸性，使激肽降解酶(最適pH值為7. 4)活性降低，激肽發(fā)揮作用時(shí)間得以延長(zhǎng)，可以應(yīng)激性地保護(hù)腦組織。本研究結(jié)果顯示兩組低危TIA患者90 d腦梗死的發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，原因可能在于低?；颊吣X缺血后內(nèi)源性激肽釋放增多，可以代償性保證血管的舒縮程度、組織供血以及血流動(dòng)力學(xué)等多方面，加之低危組患者ABCD3-I評(píng)分低，即發(fā)生腦梗死的危險(xiǎn)因素少，腦組織內(nèi)源性激肽可以保證一定的血管儲(chǔ)備能力?；蛟S隨著觀察時(shí)間的延長(zhǎng)(＞90 d)，ABCD3-I評(píng)分可能會(huì)有所升高，此時(shí)內(nèi)源性激肽不足以維持腦組織所需的儲(chǔ)備能力，尤瑞克林對(duì)這些低危TIA患者的治療效果就會(huì)表現(xiàn)出來(lái)，但尚需更多的臨床研究來(lái)證實(shí)。

本研究結(jié)果也顯示，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用尤瑞克林治療可以降低中高危險(xiǎn)組TIA患者90 d后發(fā)生腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于中高危險(xiǎn)組TIA患者，給予尤瑞克林治療相當(dāng)于補(bǔ)充外源性激肽釋放酶，進(jìn)而促進(jìn)激肽的釋放。本研究推測(cè)，尤瑞克林可能通過(guò)以下途徑發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)，參與TIA后腦缺血的保護(hù)機(jī)制:①尤瑞克林能選擇性地激活激肽B1受體進(jìn)而選擇性擴(kuò)張腦缺血區(qū)的側(cè)枝血管，并促進(jìn)小動(dòng)脈吻合開(kāi)放，使缺血區(qū)血液循環(huán)得到相應(yīng)的代償恢復(fù)而避免腦梗死的發(fā)生。亦有較多的動(dòng)物及臨床實(shí)驗(yàn)證據(jù)證明尤瑞克林能夠建立側(cè)支循環(huán)，增加循環(huán)儲(chǔ)備，改善缺血區(qū)血流灌注〔9，10〕。②尤瑞克林通過(guò)KKS促進(jìn)血管內(nèi)皮生成因子(VEGF)表達(dá)，在血管再生和修復(fù)等方面具有重要意義〔11〕。③尤瑞克林具有抑制細(xì)胞凋亡和炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，減輕腦損傷的作用〔12〕。當(dāng)TIA發(fā)作時(shí)，血管一過(guò)性低灌注缺血，腦組織神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞或多或少地發(fā)生損傷和凋亡，同時(shí)也不可避免地發(fā)生炎癥細(xì)胞浸潤(rùn);而尤瑞克林能通過(guò)抑制炎性反應(yīng)、提高神經(jīng)細(xì)胞的存活率而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用〔10〕。

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〔2014-11-03修回〕

(編輯趙慧玲/曹夢(mèng)園)

基金項(xiàng)目:鎮(zhèn)江市社會(huì)發(fā)展科技計(jì)劃項(xiàng)目(SH 2012025)

〔文章編號(hào)〕1005-9202(2015)20-5778-03;

doi:10. 3969/j. issn. 1005-9202. 2015. 20. 044

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔中圖分類號(hào)〕R743