張奕奕薛一濤李 焱焦華琛

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟南 250014；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 濟南250014）

·綜 述·

心力衰竭與細胞凋亡及中醫(yī)藥研究進展*

張奕奕1薛一濤2△李 焱2焦華琛2

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟南 250014；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 濟南250014）

心力衰竭 心肌細胞凋亡 中醫(yī)藥研究

心力衰竭是各種心臟結(jié)構(gòu)或功能性疾病導(dǎo)致心室充盈和（或）射血功能受損，心排血量不能滿足機體組織代謝需要，以肺循環(huán)和（或）體循環(huán)淤血，器官、組織血液灌注不足為臨床表現(xiàn)的一組綜合征，主要表現(xiàn)為呼吸困難、體力活動受限和體液潴留［1］。心功能不全（cardiac dysfunction）或心功能障礙理論上是一個更廣泛的概念，伴有臨床癥狀的心功能不全稱之為心力衰竭（心衰），是心血管疾病的終末期表現(xiàn)和最主要的死因，是21世紀(jì)心血管領(lǐng)域的兩大挑戰(zhàn)之一。心力衰竭病因種類繁多，發(fā)病機制復(fù)雜。研究發(fā)現(xiàn)，在心力衰竭的發(fā)病機制中，心肌細胞凋亡起關(guān)鍵性的作用。近年來中醫(yī)藥對心力衰竭心肌細胞凋亡治療效果顯著，已逐漸成為心臟病領(lǐng)域研究的熱點之一?，F(xiàn)將中醫(yī)藥對心力衰竭及心肌細胞凋亡的研究進展綜述如下。

1 理論研究

1.1 細胞凋亡的概念 細胞凋亡（apoptosis）是由體內(nèi)外因素觸發(fā)細胞內(nèi)預(yù)存的死亡程序而導(dǎo)致的細胞死亡過程，即程序性細胞死亡（PCD），其形態(tài)特征為染色質(zhì)固縮邊集、DNA片段化、胞質(zhì)濃縮、胞膜皺縮并發(fā)泡形成凋亡小體，生化上表現(xiàn)為DNA梯形條帶。與細胞壞死的機制完全不同，它是多因素、多階段和多基因嚴(yán)格控制的過程，如在誘導(dǎo)凋亡相關(guān)因素 （射線、高溫、TNF、細菌和病毒等）作用下啟動信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，凋亡相關(guān)基因接受死亡信號后按預(yù)定程序啟動合成執(zhí)行凋亡所需的多種酶，這些酶如核酸內(nèi)切酶（endogenous nuclease）和半胱天冬酶（caspase）家族通過級聯(lián)反應(yīng)等降解底物，導(dǎo)致細胞呈現(xiàn)凋亡特征性的形態(tài)（如凋亡小體）和生化改變。它并不是病理條件下的自體損傷，而是在自身基因調(diào)控下，為更好地適應(yīng)生存環(huán)境而主動爭取的一種死亡過程。

1.2 Caspase家族和Bcl-2在導(dǎo)致細胞凋亡的作用Caspase又稱凋亡蛋白酶，是細胞凋亡執(zhí)行者，在細胞凋亡過程中，Caspase可發(fā)揮多種功能，包括：1）滅活凋亡抑制蛋白（如Bcl-2）；2）直接作用與細胞結(jié)構(gòu)并使之解體；3）分解與細胞骨架構(gòu)成相關(guān)的蛋白；4）瓦解核結(jié)構(gòu)成核碎片等。Bcl-2是從B細胞淋巴瘤中發(fā)現(xiàn)的原癌基因，是第一個被確認(rèn)的細胞凋亡抑制基因，其抗凋亡機制包括：1）直接抗氧化；2）抑制線粒體釋放促凋亡蛋白；3）抑制Bax和Bak的促凋亡作用；4）抑制凋亡相關(guān)酶Caspase激活；5）維持細胞鈣穩(wěn)態(tài)。陳永春等［2］認(rèn)為PIG11蛋白高表達能誘導(dǎo)HepG2細胞凋亡，其機制可能Caspase-8蛋白及Bcl-2蛋白表達相關(guān)。梁先敏［3］認(rèn)為Fas與Fas配體（FasL）結(jié)合后可以進一步激活Caspase蛋白酶家族、Bcl-2家族等凋亡相關(guān)基因，從而誘導(dǎo)細胞凋亡。錢捷等［4］認(rèn)為辛基苯酚可能通過調(diào)節(jié)Bcl-2/Bax和Caspase-3的活性介導(dǎo)睪丸支持細胞的凋亡。

1.3 心力衰竭與細胞凋亡 適度的細胞凋亡，可以確保機體正常生長發(fā)育，如人胚胎肢芽發(fā)育過程中指（趾）間組織，通過凋亡而被逐漸消除，形成指（趾）間隙。而細胞凋亡過度時，細胞丟失大于生成，細胞群體的穩(wěn)態(tài)被破壞，導(dǎo)致細胞異常減少，組織器官體積變小，功能異常。在心力衰竭的發(fā)生發(fā)展過程中，心肌細胞的凋亡起到了重要作用，心力衰竭時，左室功能進行性惡化是心肌細胞反復(fù)丟失和剩余心肌細胞收縮功能逐漸退化的結(jié)果。研究表明，心肌細胞凋亡使心肌細胞大量喪失，當(dāng)心肌細胞數(shù)量減少到一定程度，必然會導(dǎo)致心力衰竭進行性惡化［5］。郝迪等［6］認(rèn)為心肌細胞凋亡，其結(jié)果必然使細胞數(shù)減少而導(dǎo)致心肌的收縮功能不可逆地下降，是心力衰竭發(fā)生和發(fā)展的病理和生理基礎(chǔ)。唐曉等［7］認(rèn)為心力衰竭時有廣泛的心肌細胞凋亡存在，其發(fā)生參與了心力衰竭的心肌重塑，并在心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。

2 實驗研究

薛一濤等［8］探討復(fù)心湯治療心力衰竭的作用靶點，以心肌細胞凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子Bc1-2作為觀察對象，研究了復(fù)心湯對Bc1-2mRNA表達的影響，表明復(fù)心湯能通過抑制心肌細胞的凋亡來發(fā)揮抗心力衰竭作用。方顯明等［9］觀察安心顆粒對心力衰竭大鼠細胞凋亡線粒體超微結(jié)構(gòu)的影響，證明安心顆粒對心衰大鼠線粒體的損害有一定的保護作用，其作用機制可能與減輕氧化應(yīng)激損傷、保護心肌細胞線粒體結(jié)構(gòu)與功能、抑制心肌細胞凋亡等有關(guān)。鄭思道等［10］研究參附注射液對實驗性心力衰竭大鼠心肌細胞凋亡干預(yù)作用，表明參附注射液能夠抑制實驗性心力衰竭大鼠心肌細胞凋亡。賈清華等［11］研究參芪強心口服液對心力衰竭大鼠心肌細胞凋亡、Bcl-2蛋白表達的影響，采用腹主動脈縮窄法構(gòu)建大鼠慢性心力衰竭模型，結(jié)果參芪強心口服液能促進Bcl-2蛋白表達，明顯抑制心肌細胞凋亡，逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)的發(fā)生、發(fā)展，改善心功能。汪堅敏等［12］探討葛根素對心力衰竭大鼠心肌細胞凋亡及Bcl-2、Bax表達的影響，采用縮窄腹主動脈構(gòu)建大鼠心衰模型，治療8周后，實驗組較對照組心肌細胞凋亡指數(shù)和凋亡百分率顯著降低，實驗組Bcl-2表達明顯上升，Bax表達則明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，證明葛根素具有抗心肌細胞凋亡的作用。賀振燕等［13］觀察紅景天昔對慢性心力衰竭大鼠心肌細胞凋亡及相關(guān)基因Bcl-2、Bax蛋白表達的影響，證明紅景天苷20 mg/kg劑量抗心肌細胞凋亡，抑制心力衰竭作用效果最佳。李敏等［14］研究活血益氣方藥對心肌梗死后心力衰竭大鼠心肌細胞凋亡的影響，證實不同治則中藥對心肌細胞凋亡有明確的抑制作用，以活血藥物的作用最好；不同治則中藥對心肌梗死后心力衰竭心肌細胞凋亡有抑制作用。梁逸強等［15］觀察破格救心湯對心肌梗死后心力衰竭大鼠心肌細胞凋亡的影響，結(jié)果證明破格救心湯對心肌梗死后心力衰竭心肌細胞凋亡有改善作用。潘月順［16］探討芪參顆粒聯(lián)合運動療法對慢性心力衰竭大鼠心肌細胞凋亡的影響及其作用機制，結(jié)果芪參顆粒組和芪參顆粒聯(lián)合運動療法組能夠顯著降低心力衰竭大鼠梗死邊緣區(qū)心肌細胞凋亡率，證明芪參顆粒聯(lián)合運動療法能夠顯著抑制心力衰竭大鼠心肌細胞凋亡。徐濤等［17］觀察芪藶強心膠囊對慢性心力衰竭大鼠心肌細胞凋亡的影響，連續(xù)給藥8周后，與模型組比，芪藶強心膠囊組LVP、LVEDP、+LVdp/dtmax明顯下降，MAP、HE明顯上升，Bax、Fas、FasL表達下降，Bcl-2表達上升，表明芪藶強心膠囊可通過降低Fas、FasL在心肌細胞中的表達，調(diào)節(jié)Bcl-2和Bax平衡來改善心衰大鼠的心功能。趙英強等［18］評價強心沖劑對慢性充血性心力衰竭模型大鼠心肌細胞凋亡的影響，證明強心沖劑高劑量組和卡托普利組能明顯改善心衰大鼠心肌細胞凋亡。陳晶等［19］觀察強心膠囊對充血性心力衰竭大鼠心肌細胞凋亡的影響，證實強心膠囊能明顯抑制心肌細胞凋亡和調(diào)節(jié)Fas/Bc-l2，這可能是其延緩充血性心力衰竭進展的作用機理之一。鄧元江等［20］觀察生脈膠囊對慢性心力衰竭大鼠心肌細胞凋亡的影響，證明生脈膠囊可提高心肌細胞凋亡抑制蛋白Bcl-2含量，抑制心肌細胞凋亡，能減輕慢性心力衰竭大鼠的心室重構(gòu)。趙明奇等［21］探討四逆湯在阿霉素誘導(dǎo)的心力衰竭中的心肌保護作用及其可能的機制，指出四逆湯可能是通過上調(diào)抑凋亡因子Bcl-xl的表達，下調(diào)促凋亡因子Bcl-xs和Bid的表達來保護心肌細胞的。張鴻婷等［22］以慢性心力衰竭大鼠為研究對象，觀察燧心膠囊對心肌細胞凋亡的影響，結(jié)果證實燧心膠囊能夠抑制心肌細胞程序性死亡，使衰竭心臟由失代償狀態(tài)向代償狀態(tài)轉(zhuǎn)化，延緩心力衰竭的進程。苑素云等［23］葶藶生脈方對充血性心力衰竭大鼠心肌細胞凋亡相關(guān)調(diào)控基因的影響，證明葶藶生脈方可通過抑制心肌細胞凋亡，避免減少心肌細胞數(shù)量，恢復(fù)心肌細胞的功能，達到治療心力衰竭作用。陳新宇等［24］觀察溫陽強心方對兔慢性充血性心力衰竭模型心臟結(jié)構(gòu)、功能以及細胞凋亡的影響，結(jié)果證明溫陽強心方能改善阿霉素所致兔慢性充血性心力衰竭模型的心功能，抑制細胞凋亡和心室重構(gòu)。沈啟明等［25］探討心復(fù)力顆粒對阿霉素致擴張型心肌病心力衰竭大鼠心肌細胞凋亡的影響，證明心復(fù)力顆粒能明顯減輕擴張型心肌病心衰大鼠心肌細胞凋亡，逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)的發(fā)生、發(fā)展，其機制可能與調(diào)控Bcl-2、Bax蛋白表達有關(guān)。韓樹山等［26］觀察益氣活血方對心肌梗死后心力衰竭大鼠心功能的影響并探討其中的細胞凋亡機制，證實益氣活血方可以改善心肌梗死后心功能，抑制細胞凋亡的發(fā)生可能是其中重要的機制。沈啟明等［27］觀察益心舒膠囊對阿霉素致心力衰竭大鼠心肌細胞凋亡的影響，結(jié)果證明益心舒膠囊能夠抑制心力衰竭大鼠心肌細胞凋亡，其機制可能與調(diào)控Bcl-2、Bax蛋白表達有關(guān)。李富饒等［28］觀察淫羊蕾總黃酮對心力衰竭大鼠心肌細胞凋亡的調(diào)控作用的影響，結(jié)論證實淫羊藿總黃酮與β受體阻滯劑美托洛爾均能抑制ISO所致心力衰竭大鼠心肌細胞凋亡，改善心功能。趙明鏡等［29］比較早期應(yīng)用活血、益氣中藥，抑制心梗后心衰大鼠左室重構(gòu)和心肌細胞凋亡的作用特點，結(jié)果表明：活血、益氣中藥均有抑制心衰左室重構(gòu)和心肌細胞凋亡，延緩心衰發(fā)展的作用。陳國慶等［30］觀察真武湯對慢性心力衰竭大鼠心肌細胞凋亡的影響，結(jié)果證實真武湯可通過降低Bax在心肌細胞中的表達，調(diào)節(jié)Bcl-2和Bax平衡來改善心力衰竭大鼠的心功能。

3 結(jié) 語

近年來眾醫(yī)家對中醫(yī)藥干預(yù)心力衰竭心肌細胞凋亡的病理生理、實驗研究、臨床療效進行了較深入的研究，并取得了一定成就，表明中醫(yī)藥對于心力衰竭心肌細胞凋亡的干預(yù)有其獨特的優(yōu)勢。但同時也存在諸多不足：如是否可以將中醫(yī)學(xué)理論和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的細胞凋亡更緊密地結(jié)合起來；是否可以探索出抑制心力衰竭心肌細胞凋亡的最佳中藥（或中成藥）；中醫(yī)藥治療心力衰竭心肌細胞凋亡的臨床療效是否可以形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)等，是我們進一步的研究方向。

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R541.6+1

A

1004-745X（2015）07-1206-03

10.3969/j.issn.1004-745X.2015.07.029

2014-10-28）

山東省自然科學(xué)基金資助項目（ZR2011HL042）

△通信作者（電子郵箱：xytsdzydfy@126.com）