張顯明

（成都363醫(yī)院體部伽瑪?shù)吨委熓遥拇?成都 610041）

·臨床論著·

5野調(diào)強(qiáng)放療和7野調(diào)強(qiáng)放療的劑量學(xué)指標(biāo)比較及對(duì)胰腺癌惡性生物學(xué)行為的影響

張顯明

（成都363醫(yī)院體部伽瑪?shù)吨委熓?，四?成都 610041）

目的分析5野調(diào)強(qiáng)放療和7野調(diào)強(qiáng)放療的劑量學(xué)指標(biāo)比較及對(duì)胰腺癌惡性生物學(xué)行為的影響。方法選擇在該院接受放療的胰腺癌患者作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為接受5野調(diào)強(qiáng)放療的對(duì)照組、接受7野調(diào)強(qiáng)放療的觀察組，比較兩組患者的靶區(qū)及正常組織劑量分布、血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）及成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）水平、血清基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）水平等差異。結(jié)果計(jì)劃靶區(qū)（PTV）V110%區(qū)、肝臟D1/3、Dmean區(qū)、右側(cè)腎臟D1/3 7-filed IMRT低于5-filed IMRT；脊髓Dmax、左側(cè)腎臟D1/2、右側(cè)腎臟D1/3 7-filed IMRT高于5-filed IMRT（P＜0.05）。觀察組患者接受放療后的血清VEGF、α-FGF和bFGF水平均明顯低于對(duì)照組患者（P＜0.05）。觀察組患者接受放療后的血清MMP-2和MMP-9水平均明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。結(jié)論7野調(diào)強(qiáng)放療對(duì)于胰腺癌放療具有放射物理優(yōu)勢(shì)，可以有效降低血清VEGF、FGF和MMP等水平，降低胰腺癌惡性生物學(xué)行為。

胰腺癌；惡性生物學(xué)行為；調(diào)強(qiáng)放療

胰腺癌為惡性程度極高的腫瘤性疾患，多數(shù)患者臨床確診時(shí)已至中晚期，放療為理想的保守治療方式。調(diào)強(qiáng)放療（intensity-modulated radiotherapy， IMRT）中，5野調(diào)強(qiáng)放療（5-filed IMRT）和7野調(diào)強(qiáng)放療（7-filed IMRT）是目前常用的兩種放射治療技術(shù)，其在胰腺癌患者中的應(yīng)用效果差異不明確[1]。本研究分析5野調(diào)強(qiáng)放療和7野調(diào)強(qiáng)放療的劑量學(xué)指標(biāo)比較及對(duì)胰腺癌惡性生物學(xué)行為的影響。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1一般資料

選擇2012年9月-2014年3月在本院接受放療的胰腺癌患者78例作為研究對(duì)象，均經(jīng)腹部CT及彩色多普勒超聲影像學(xué)確診，所有入組患者經(jīng)了解研究過(guò)程后均簽署知情同意書(shū)。按照隨機(jī)數(shù)表法將所有入組患者分為：接受5野調(diào)強(qiáng)放療的對(duì)照組和接受7野調(diào)強(qiáng)放療的觀察組，每組各39例。觀察組患者中，男21例，女18例；年齡46～78歲，平均（67.31±8.05）歲；TNM分期：Ⅲ期25例，Ⅳ期14例。對(duì)照組患者中，男20例，女19例；年齡47～79歲，平均（67.28±8.11）歲；TNM分期：Ⅲ期23例，Ⅳ期16例。兩組患者的一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2治療方法

患者采用仰臥位在真空負(fù)壓袋內(nèi)固定，掃描CT掃描前口服2%泛影葡胺溶液300 ml，讓小腸與胃得到充分充盈，掃描上界為膈肌頂部上緣5.0 cm，下界髂嵴水平以下，掃描層厚及層距均為5.0 mm。由放療科醫(yī)生勾畫(huà)腫瘤靶區(qū)及臨床靶區(qū)，在臨床靶區(qū)基礎(chǔ)上前后、左右方向均外擴(kuò)0.5 cm，上下擴(kuò)大0.7 cm，形成計(jì)劃靶區(qū)（planning target volume，PTV）。勾畫(huà)肝臟、腎臟及脾胃等危及器官。調(diào)強(qiáng)放療射野數(shù)目選擇5野及7野，治療劑量每次給予2 Gy，選擇95%的等劑量線包繞計(jì)劃靶區(qū)，總劑量給予50 Gy。每次治療5次，共計(jì)25次。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1靶區(qū)及正常組織劑量分布患者接受不同放療方式后，比較PTV V95%（95%處方劑量的體積）、V110%（110%處方劑量的體積），危及器官（organs at risk，OAR）包括肝臟D1/3（肝臟1/3體積的受照射劑量）、Dmean（肝臟受到的平均照射劑量）；脊髓Dmax（脊髓的最高受照射劑量）；左側(cè)腎臟D1/3和D1/2（腎臟1/2體積的照射劑量）；右側(cè)腎臟D1/3和D1/2。

1.3.2血清內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）水平兩組患者采用不同放療方案前后，抽取外周靜脈血5 ml，采用ELISA法測(cè)定血清VEGF及FGF水平，具體操作步驟按試劑盒說(shuō)明進(jìn)行。

1.3.3血清基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）水平兩組患者采用不同放療方案前后，抽取外周靜脈血5 ml，采用ELISA法測(cè)定血清MMP-2及MMP-9水平，具體操作步驟按試劑盒說(shuō)明進(jìn)行。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s），兩兩比較采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1靶區(qū)及正常組織劑量分布

PTV V110%區(qū)、肝臟D1/3、Dmean區(qū)、右側(cè)腎臟D1/3 7-filed IMRT低于5-filed IMRT；脊髓Dmax、左側(cè)腎臟D1/2、右側(cè)腎臟D1/3 7-filed IMRT高于5-filed IMRT（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者接受不同化療方案前后的靶區(qū)及正常組織劑量分布比較（±s）

組別D1/2觀察組14.28±2.76對(duì)照組14.57±2.83 t值0.39 P值0.305左腎V95%D1/3DmeanD1/3 99.28±0.310.38±0.0522.07±2.3519.25±2.1135.82±2.0720.16±1.37 99.57±0.364.67±3.1129.65±2.8322.63±2.5831.16±2.3420.23±1.52 0.487.165.274.384.730.47 0.3320.0110.0150.0210.0200.409 PTV肝脊髓DmaxV110% D1/2右腎D1/3 17.28±1.8213.99±2.12 13.02±1.6118.62±3.61 4.824.78 0.0190.018

2.2血清VEGF及FGF水平

放療前兩組患者的血清VEGF及FGF水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），觀察組患者接受放療后的血清VEGF、α-FGF和β-FGF水平均明顯低于對(duì)照組患者（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.3血清MMP水平

放療前兩組患者的血清MMP水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），觀察組患者接受放療后的血清MMP-2和MMP-9水平均明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表2 兩組患者接受不同化療方案前后的血清VEGF及TGF水平比較（±s）

組別放療前放療后VEGF/（ng/ml）α-FGF/（pg/L）VEGF/（ng/ml）α-FGF/（pg/L）β-FGF/（pg/L）觀察組58.12±5.8313.02±1.7616.28±1.2119.27±2.356.28±0.827.23±0.87 β-FGF/（pg/L）對(duì)照組t值59.11±4.87 0.38 13.25±2.33 0.51 17.03±1.56 0.48 32.73±4.17 6.48 11.55±1.63 5.88 13.13±1.71 6.03 P值0.2170.3620.2890.0160.0210.019

表3 兩組患者接受不同化療方案前后的血清MMP水平比較（mg/L±s）

組別放療前放療后MMP-2MMP-2MMP-9觀察組281.27±31.82 198.23±23.19 116.27±11.04 102.72±12.45 MMP-9對(duì)照組t值279.14±30.26 0.33 201.37±29.38 0.57 218.63±19.37 7.34 163.11±28.43 6.38 P值0.2130.2090.0150.019

3 討論

胰腺癌為臨床預(yù)后最佳的惡性腫瘤性疾病之一，一般確診時(shí)已至中晚期，手術(shù)實(shí)施難度大且腫瘤完整切除率低，故放療是最為理想的保守型治療方式。胰腺位于身體內(nèi)部且臨近肝腎、脊髓等重要臟器，常規(guī)放療對(duì)其效果甚微，故目前多采用調(diào)強(qiáng)放療來(lái)增加腫瘤放療劑量，改善靶區(qū)劑量分布，同時(shí)應(yīng)盡可能的減少周?chē)＝M織的受照射量及損傷程度[2-3]。

本次研究重點(diǎn)比較了5野調(diào)強(qiáng)放療和7野調(diào)強(qiáng)放療應(yīng)用于胰腺癌患者后的臨床效果差異。調(diào)強(qiáng)放療是在三維適形放療（three dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT）基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的，在保障照射野在照射方向上與腫瘤靶區(qū)一致后，還可以滿足靶區(qū)內(nèi)及表面的劑量處處相等[4]。本研究發(fā)現(xiàn)PTV V110%區(qū)、肝臟D1/3、Dmean區(qū)、右側(cè)腎臟D1/3 7-filed IMRT低于5-filed IMRT；脊髓Dmax、左側(cè)腎臟D1/2、右側(cè)腎臟D1/3 7-filed IMRT高于5-filed IMRT。說(shuō)明7-filed IMRT在靶區(qū)劑量上優(yōu)于5-filed IMRT周?chē)＝M織受量方面，7-filed IMRT在肝臟、腎臟受量方面較5-filed IMRT有優(yōu)勢(shì)。對(duì)于胰腺癌這一類(lèi)周?chē)＝M織分布多、正常組織劑量耐受低的惡性腫瘤疾病，7-filed IMRT可以在不增加正常組織受量前提下可以提高靶區(qū)劑量，由此展現(xiàn)了其放射物理優(yōu)勢(shì)[5]。

放療的最終目的為殺滅或者減弱腫瘤細(xì)胞活性，抑制其惡性生物學(xué)行為。VEGF是血管內(nèi)皮細(xì)胞的肝素結(jié)合生長(zhǎng)因子，可在體內(nèi)誘導(dǎo)血管新生。腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、繁殖和轉(zhuǎn)移等均依靠腫瘤血管供應(yīng)養(yǎng)分，目前已經(jīng)有明確研究顯示胰腺癌患者的血清VEGF水平大幅增高[6]。FGF可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞游走增殖，可以促進(jìn)心血管形成，被認(rèn)為是病灶形成促進(jìn)因子，包含α-FGF與β-FGF兩種類(lèi)型[7]?？梢?jiàn)VEGF和FGF功能參與了腫瘤血管的生成，是腫瘤的增殖、侵襲等惡性生物學(xué)行為的發(fā)生基礎(chǔ)。研究發(fā)現(xiàn)觀察組患者接受放療后的血清VEGF、α-FGF和β-FGF水平均明顯低于對(duì)照組患者?？梢?jiàn)7-filed IMRT可以更為有效的殺滅腫瘤活性、抑制血管新生，對(duì)于腫瘤增殖侵襲能力具有切實(shí)遏制作用[8]。

MMP可以降解細(xì)胞外基質(zhì)中的各類(lèi)蛋白成分，破壞腫瘤細(xì)胞侵襲的組織學(xué)屏障，在腫瘤細(xì)胞侵襲過(guò)程中起到十分關(guān)鍵的作用。MMP的分類(lèi)較多，其中MMP-2及MMP-9是最主要的兩個(gè)亞型，MMP-2基因位于人類(lèi)染色體16q21，被認(rèn)為在酶解細(xì)胞間基質(zhì)成分及基底膜的主要成分Ⅳ型膠原中有“鉆頭”的作用。MMP-9基因位于染色體20q11.1-13.1，可以分解細(xì)胞外基質(zhì)基底膜，同時(shí)可以通過(guò)釋放VEGF以參與血管生成。本研究觀察組患者接受放療后的血清MMP-2和MMP-9水平均明顯低于對(duì)照組?？梢?jiàn)7-filed IMRT在抑制血清MMP水平上效果更佳，可以有效抑制腫瘤侵襲過(guò)程中的物理屏障瓦解、抑制胰腺癌病情進(jìn)展。

綜上所述，7野調(diào)強(qiáng)放療對(duì)于胰腺癌放療具有放射物理優(yōu)勢(shì)，可以有效降低血清VEGF、FGF和MMP等水平，降低胰腺癌惡性生物學(xué)行為，其具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

[1]MUKHERJEE S,SYMONDS RP.The role of radiotherapy in the management of upper gastrointestinal and hepato-biliary and pancreatic cancers:current status and future directions[J].Clin Oncol (R Coll Radiol),2014,26(9):519-521.

[2]李爽,李貴新,鄧軍吉.胰腺癌三種精確放療計(jì)劃劑量學(xué)比較與分析[J].中華腫瘤防治雜志,2013,20(20):1604-1606.

[3]NISHIOKA A,OGAWA Y,MIYATAKE K,et al.Safety and efficacy of image-guidedenzyme-targeting radiosensitization and intraoperative radiotherapy for locally advanced unresectable pancreatic cancer[J].Oncol Lett,2014,8(1):404-408.

[4]NABAVIZADEH N,SIMEONOVA AO,WALLER JG,et al.Volumetric-modulated arc radiotherapy for pancreatic malignancies: dosimetric comparison with sliding-window intensity-modulated radiotherapy and 3-dimensional conformal radiotherapy[J].Med Dosim,2014,39(3):256-260.

[5]徐朋琴,蔡晶.胸中下段食管癌三種放療技術(shù)的劑量學(xué)比較[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2012,17(11):1016-1018.

[6]REMBIELAK AI,JAIN P,JACKSON AS,et al.Phase II trial of cetuximab and conformal radiotherapy only in locally advanced pancreatic cancer with concurrent tissue sampling feasibility study [J].Transl Oncol,2014,7(1):55-64.

[7]TRAKUL N,KOONG AC,CHANG DT.Stereotactic body radiotherapy in the treatment of pancreatic cancer[J].Semin Radiat Oncol,2014,24(2):140-147.

[8]石慧烽,胡海生,王中和.腮腺癌術(shù)后5放射野調(diào)強(qiáng)放射治療的臨床觀察[J].口腔頜面外科雜志,2014,24(1):52-54.

Compared between 5-filed IMRT and 7-filed IMRT on pancreatic cancer patients with radiation indicators and malignant biological behavior

Xian-ming ZHANG
(Department of Radiotherapy,363rd Hospital,Chengdu,Sichuan 610041,P.R.China)

【Objective】To compare the effects between 5-filed IMRT and 7-filed IMRT on pancreatic cancer patients with radiation indicators and malignant biological behavior.【Methods】The pancreatic cancer patients with radiotherapy were chosen as research object,randomly divided into observation group patients with 7-filed IMRT and control group patients with 5-filed IMRT.The target and normal tissue dose distribution,serum level of VEGF and FGF,serum levels of MMPs in two groups were compared.【Results】PTV V110%area,liver D1/3,Dmean area,right kidney D1/3 7-filed IMRT below 5-filed IMRT;Spinal cord Dmax,left kidney D1/2,right kidney D1/3 7-filed IMRT above 5-filed IMRT(P＜0.05).Observation group patients' level of serum VEGF,α-FGF,β-FGF after treatment was significantly lower than control group patients(P＜0.05).Observation group patients'serum level of MMP-2 and MMP-9 after treatment was significantly lower than control group(P＜0.05).【Conclusion】7-filed IMRT for pancreatic cancer patients could enhance radiation physics,effectively reduce serum levels of VEGF,FGF, MMP,and reduce pancreatic malignant biological behavior.

pancreatic cancer;malignant biological behavior;intensity-modulated radiotherapy

R815.2

A

1005-8982（2015）28-0053-04

2015-04-13