齊聰聰　黃曉芹

成都中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，四川　成都　610000

黃精對造血系統(tǒng)藥理作用的研究進(jìn)展

齊聰聰黃曉芹*

成都中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，四川成都610000

【摘要】在回顧復(fù)習(xí)黃精藥理作用相關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上,分析黃精對造血系統(tǒng)藥理作用的研究進(jìn)展,分析表明黃精及其主要成分及以黃精為主要成分的方劑，對多種機(jī)體狀況下的外周血象及細(xì)胞功能、造血器官重量和組織結(jié)構(gòu)、內(nèi)皮細(xì)胞功能有著不同程度的干預(yù)作用；對造血調(diào)節(jié)因子水平干預(yù)作用因動物、機(jī)體狀況不一而各異。系統(tǒng)研究黃精對造血系統(tǒng)的藥理作用，對明確黃精“補(bǔ)諸虛，填精髓”等作用生物學(xué)實質(zhì)、詮釋傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)滋補(bǔ)理論和血液系統(tǒng)疾病治療有著重要意義。

【關(guān)鍵詞】黃精；造血系統(tǒng)；藥理作用；造血細(xì)胞

黃精為百合科植物滇黃精、黃精或多花黃精的干燥根莖，以根莖入藥，性甘平，歸脾肺腎經(jīng)，具有補(bǔ)氣養(yǎng)陰、益腎填精功能，黃精多糖是其重要有效活性成份?！侗静菥V目》中記載黃精“補(bǔ)諸虛，填精髓”；《神仙草芝經(jīng)》云黃精“寬中益氣，使五臟調(diào)和，肌肉充盈，骨髓堅強(qiáng)，其力倍增，多年不老，顏色鮮明，發(fā)白更黑，齒落更生”；藏醫(yī)藥經(jīng)典叢書《藍(lán)琉璃》中記載“世間初成之精華，……稱為黃精和天冬”，且“八效之藥名黃精，……其味苦甘澀三味，延年抗老又滋補(bǔ)，五根藥中之上品”，指出黃精為所有滋補(bǔ)藥物的上品藥?，F(xiàn)代研究表明黃精具有抗腫瘤、抗衰老、抗動脈粥樣硬化、抗氧化損傷、抗炎、降低血糖血脂等多種有效臨床療效。本文就黃精對造血系統(tǒng)的藥理研究進(jìn)展做簡要論述。

造血是指造血干細(xì)胞在正常的造血誘導(dǎo)微環(huán)境(hematopoietic inductive microenvironment,HIM)和造血調(diào)血因子作用下，歷經(jīng)造血干細(xì)胞、造血祖細(xì)胞、形態(tài)可以識別的造血前體細(xì)胞而最終成為成熟血細(xì)胞的過程。造血細(xì)胞、HIM和造血調(diào)節(jié)因子的改變，最終會以成熟血細(xì)胞數(shù)量和功能的改變表現(xiàn)出來，本綜述將先回顧黃精對成熟血細(xì)胞的影響，再探究產(chǎn)生這些改變的原因。

1對成熟血細(xì)胞數(shù)量及功能的影響

王紅玲等[1]用6Gy的60C0γ射線照射小鼠全身，結(jié)果顯示照射前后連續(xù)注射黃精多糖可提高受輻射小鼠外周血WBC和PLT的值，其中PLT值升高最明顯，由(1.85±0.41)×1011/L升高到(5.65±0.57)×1011/L；同時還可提高紅細(xì)胞C3b受體花環(huán)率及免疫復(fù)合物花環(huán)率，可見黃精多糖可以對抗輻射所致的造血功能低下和紅細(xì)胞損傷。將黃精多糖加入哮喘兒童紅細(xì)胞體外C3b受體花環(huán)率和免疫復(fù)合物(IC)花環(huán)率檢測體系，結(jié)果顯示C3b受體花環(huán)率明顯升高，并呈劑量依賴性，而IC花環(huán)率無改變，說明黃精多糖可直接作用于紅細(xì)胞，增強(qiáng)紅細(xì)胞膜C3b受體活性，增強(qiáng)紅細(xì)胞免疫粘附功能[2]。葉素英等[3]對運(yùn)動組、運(yùn)動給藥組大鼠進(jìn)行7周的大強(qiáng)度跑臺訓(xùn)練，末次運(yùn)動后測定灌服黃精多糖組大鼠Hb含量由(74.26±8.11)g/L升高到(98.74±9.02)g/L，可見黃精多糖灌胃能顯著提高運(yùn)動疲勞訓(xùn)練動物的Hb含量。傅曉駿[4]報道，制黃精水煎劑降低了慢性腎衰大鼠WBC數(shù)量，而同時極顯著地提高了Hb和RBC數(shù)，說明黃精水煎劑可能具有抗炎(降低異常升高的炎性細(xì)胞)和促進(jìn)紅系生成的功能，由于腎臟可分泌促紅細(xì)胞生成素(EPO)促進(jìn)紅系造血，此作用是否與黃精促進(jìn)EPO分泌有關(guān)尚待研究證實。沈云輝等[5]以雙黃升白顆粒劑(黃芪、黃精、女貞子、天花粉、骨碎補(bǔ)等)灌胃Se-137放射源照射致白細(xì)胞減少癥模型小鼠，結(jié)果顯示該藥劑可升高模型組小鼠WBC，第1天差異不明顯，第4、7、10天差異顯著，第10天小劑量組的值(2.69±0.70)×109/L已明顯高于模型組的(1.84±0.48)×109/L，大劑量的值已高達(dá)(3.05±0.63)×109/L。

上述研究顯示黃精及其主要成分以及以黃精為主要成分的方劑，對多種機(jī)體狀況下的外周血象(細(xì)胞及Hb)及功能均可表現(xiàn)出不同程度的干預(yù)作用。

2對造血器官及HIM的影響

造血器官功能和結(jié)構(gòu)正常是正常造血發(fā)生的前提條件。造血器官中，由基質(zhì)細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)、微血管系統(tǒng)等構(gòu)成了造血細(xì)胞賴以生存、分裂、分化的“土壤”，即造血誘導(dǎo)微環(huán)境(HIM)。HIM除了構(gòu)成造血細(xì)胞周圍的支架、為造血提供場所、供應(yīng)原料和能量外，還對造血細(xì)胞的增殖、分化、成熟及釋放有著重要的調(diào)控作用。

2.1對造血器官指數(shù)及組織結(jié)構(gòu)的影響張翠等[6]研究發(fā)現(xiàn)泰山黃精水煎劑可顯著增加肺癌小鼠的脾臟指數(shù)，且呈劑量依賴性。石娟等[7]報道，黃精粗多糖組不僅增加了正常小鼠胸腺和脾臟指數(shù)，而且能增強(qiáng)小鼠單核-巨噬細(xì)胞免疫活性及溶血素水平，且對各項指標(biāo)均呈劑量依賴性，高劑量組效果顯著，脾臟指數(shù)可由(52.71±11.29)mg/10g增高到(71.90±16.38)mg/10g。任漢陽等[8]發(fā)現(xiàn)灌胃溫?zé)崴幩玛幪撃Ｐ托∈笮叵僦笖?shù)和脾臟指數(shù)分別為(18.18±4.32)mg/10g和(30.14±4.36)mg/10g，而同時灌胃大劑量黃精粗多糖組(0.4g/kg)相應(yīng)數(shù)據(jù)分別為(23.92±5.38)mg/10g、 (37.08±7.90)mg/10g，說明黃精粗多糖能提高陰虛小鼠胸腺、脾臟指數(shù)。葉紹凡[9]通過運(yùn)動訓(xùn)練建立小鼠力竭模型，研究黃精多糖對力竭小鼠胸腺胸腺指數(shù)、脾臟指數(shù)、T淋巴細(xì)胞亞群、巨噬細(xì)胞吞噬功能的影響，結(jié)果顯示運(yùn)動訓(xùn)練組、運(yùn)動+低劑量(50g/kg)、運(yùn)動+中劑量(100g/kg)、運(yùn)動+高劑量(150g/kg)組的胸腺指數(shù)依次為(3.27±0.36)mg/10g、( 3.36±0.26)mg/10g、(3.98±0.89)mg/10g、(4.51±0.78)mg/10g，各組脾臟指數(shù)依次為(4.52±0.96)mg/10g、 (4.61±0.86)mg/10g、(5.13±1.153)mg/10g、(6.66±1.22)mg/10g，說明黃精多糖可以且呈劑量依賴性地提高小鼠臟器指數(shù)。李澤[10]和傅圣斌[11]的研究均顯示黃精多糖能有效提高環(huán)磷酰胺引起免疫抑制小鼠的脾臟、胸腺指數(shù)，李澤[10]報道，環(huán)磷酰胺組小鼠脾臟和胸腺指數(shù)和為(4.61±0.42 )mg/10g，高劑量黃精多糖組(800mg/kg)為(6.20±0.28)mg/10g；傅圣斌[11]發(fā)現(xiàn)，黃精多糖低(200mg/kg)、高劑量(600mg/kg)組均能提高環(huán)磷酰胺組脾臟指數(shù)和胸腺指數(shù)。 沈云輝等[5]報道，以黃精為主要成分的雙黃升白顆粒劑對Se-137放射源照射致白細(xì)胞下降的小鼠骨髓組織超微結(jié)構(gòu)有明顯改善作用，能增加骨髓細(xì)胞和各階段造血細(xì)胞數(shù)量，維持細(xì)胞正常形態(tài)，對抗細(xì)胞器變性改變。

脾臟是小鼠除骨髓外重要的造血器官，可終身維持造血的能力，而胸腺作為中樞免疫器官，與T淋巴細(xì)胞的培育有著密切的關(guān)系?？梢婞S精可能通過影響造血器官的重量和組織結(jié)構(gòu)進(jìn)而影響血細(xì)胞的發(fā)生。

2.2對基質(zhì)細(xì)胞的影響骨髓基質(zhì)細(xì)胞(Bone marrow stromal cell,BMSC)是HIM的重要組成部分，可以通過直接接觸和分泌造血調(diào)節(jié)因子等方式調(diào)節(jié)造血。文殊等[12]采用小鼠骨髓基質(zhì)細(xì)胞液體培養(yǎng)法，將黃精多糖與BMSC共同培養(yǎng)12d，對照組細(xì)胞吸光度值(OD)為3.70，2mg/ml黃精多糖組OD值為4.48，BMSC增殖率提高達(dá)21.08%；將黃精多糖與BMSC預(yù)培養(yǎng)24h后加入5μg/ml長春新堿(VCR)繼續(xù)培養(yǎng)12d后，測得2mg/ml黃精多糖組可將BMSC的OD值由2.34提高到3.36，細(xì)胞增殖率達(dá)高43.59%。文殊在其另一個實驗[13]中采取同樣方法，結(jié)果指出2mg/ml組不僅可以提高實驗組BMSC的增殖率，而且能將VCR抑制下的BMSC增殖率由(2.62±0.39)%提高到(3.51±0.54)%?？梢?，黃精多糖不僅能夠促進(jìn)BMSC的增殖，并且能有效干預(yù)VCR對BMSC的抑制。黃進(jìn)等[14]報道，體積分?jǐn)?shù)為10%~30%的黃精含藥血清均可促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BM-MSC)的增殖，以10%最顯著，將空白組的0.5%增殖率提高到0.6%。曾高峰等[15-16]則發(fā)現(xiàn)，黃精多糖在BM-MSC向成骨細(xì)胞誘導(dǎo)分化過程中有明顯促進(jìn)作用。沈云輝等[17]發(fā)現(xiàn)以黃精為主要成分的雙黃升白顆粒劑灌胃Se-137放射源照射致白細(xì)胞下降的小鼠，各劑量組均可提高受輻射小鼠的骨髓細(xì)胞增殖率。

可見，黃精含藥血清及主要成分均可在體外促進(jìn)小鼠BMSC的增殖，并對抗化療藥物引起的BMSC抑制；黃精多糖還可干預(yù)BM-MSC的功能分化。以黃精為主要成分的復(fù)方制劑還可在體內(nèi)促進(jìn)放射線損傷小鼠基質(zhì)細(xì)胞的增殖。

2.3對血管系統(tǒng)的影響微血管系統(tǒng)如血竇的結(jié)構(gòu)和功能、血管充盈程度、血流速度和血管內(nèi)皮細(xì)胞等的變化也對HIM起著重要的影響作用。陳廣等[18]的研究發(fā)現(xiàn)黃精多糖含藥血清能提高含H2O2的內(nèi)皮細(xì)胞培養(yǎng)液中SOD水平，降低MDA的含量，從而保護(hù)受H2O2損傷的血管內(nèi)皮細(xì)胞。李友元等[19]發(fā)現(xiàn)黃精多糖組可降低高脂血癥實驗兔血清中主動脈內(nèi)膜泡沫細(xì)胞發(fā)生率。傅曉駿等[4]報道觀察中藥制黃精水煎劑可降低慢性腎衰小鼠血清中血管內(nèi)皮素(ET)、血管緊張素I(AT-I)和血管緊張素II(AT-II)含量，提示制黃精可以降低血管收縮，降低血管阻力，增加腎血管有效血流量。還有研究[3]指出，黃精多糖能降低大強(qiáng)度運(yùn)動下小鼠腦組織中iNOS活性，并提高eNOS活性，以此來降低NO產(chǎn)生量，從而改善了毛細(xì)血管張力，增強(qiáng)了血管血流量。

可見，現(xiàn)有黃精對血管的影響，主要集中在其抗氧化損傷、抗動脈粥樣硬化及改善局部血液供應(yīng)方面，這些研究顯示黃精及其主要成分可能通過多種途徑改善內(nèi)皮細(xì)胞和血管構(gòu)成細(xì)胞的功能，進(jìn)而發(fā)揮其改善局部器官血供的作用。雖然缺乏對造血器官血管的直接研究，但可推測其對毛細(xì)血管分布豐富的造血器官微血管系統(tǒng)和血供可能也有著調(diào)節(jié)作用。

3對造血調(diào)節(jié)因子的影響

在血細(xì)胞發(fā)生的調(diào)控中涉及到復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，這些因子按作用能夠大致分為造血生長因子與造血抑制因子，造血生長因子來源廣泛，種類繁多，主要功能是促進(jìn)造血，包括各種集落刺激因子(CFS)、促紅細(xì)胞生成素(EPO)及白細(xì)胞介素類等，如粒細(xì)胞集落刺激因子(CFS-G)可刺激粒系造血祖細(xì)胞增殖、分化，增強(qiáng)成熟粒細(xì)胞功能；IL-1可與多種因子協(xié)同刺激造血干細(xì)胞和淋巴系造血干細(xì)胞，IL-6可誘導(dǎo)B、T細(xì)胞分化，促進(jìn)造血干細(xì)胞增殖及紅系、巨核系造血。造血抑制因子指一類直接或間接抑制造血細(xì)胞分化成熟的因子，如腫瘤壞死因子(TNF)、轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)，巨噬細(xì)胞炎性蛋白α(MIP-α)和干擾素(INF)等,二類因子互相制約，維持體內(nèi)造血功能的穩(wěn)定。黃進(jìn)[14]發(fā)現(xiàn)，黃精含藥血清能顯著促進(jìn)BM-MSC的增殖，RT-PCR方法和實時PCR方法檢測均顯示黃精含藥血清組能顯著提高粒細(xì)胞集落刺激因子mRNA的表達(dá)水平。沈云輝等[17]以雙黃升白顆粒劑灌胃Se-137放射源照射致白細(xì)胞下降的小鼠，結(jié)果顯示中劑量組(4.6g/kg)將模型組小鼠血清粒單系集落刺激因子(GM-CSF)提高了一倍多，而高劑量組(9.2g/kg)不僅將GM-CSF含量提高了接近2倍，而且對小鼠脾細(xì)胞GM-CSF蛋白表達(dá)率提高到對照組的近3倍。吳柳花[20]采用長期超負(fù)荷游泳建立陰虛內(nèi)熱模型大鼠，灌胃黃精水提取物不僅使模型動物血清中IgA、IgM、IgG含量升高，而且10g/kg黃精水提取物組使IL-2含量由(1613.26±207.64)ng/L增高到(1770.70±128.89)ng/L,IL-6含量由(77.51±2.51)ng/L增高到(101.58±18.58)ng/L。任漢陽[8]報道黃精粗多糖400mg/kg灌胃溫?zé)崴幩玛幪撔∈?，血清中IL-2含量增高顯著，由(4.56±0.86)ng/L上升到(5.60±0.60)ng/ml。而張萍等[21]發(fā)現(xiàn)，在高脂飲食喂養(yǎng)的家兔中，黃精多糖可以降低血清中IL-6水平；曾高峰等[22]也報道：黃精多糖可以降低骨質(zhì)疏松并骨折模型大鼠血清中的IL-1和IL-6的表達(dá)活性。周志軍等[23]用黃精丸(黃精與當(dāng)歸成份2∶1，蜜制為丸)灌胃采用大腦中動脈內(nèi)線栓阻斷法建立大腦中動脈缺血/再灌注損傷的大鼠，發(fā)現(xiàn)高劑量組(10g/kg)除了能降低白細(xì)胞介素IL-1β的含量，而且能將TNF-α含量降低一半，說明黃精能抑制炎性因子表達(dá)活性。嚴(yán)生兵的研究[24]指出黃精多糖可使哮喘患者血清中IgE、IL-4增高，使INF-γ含量由治療前的(31.35±5.56)pg/ml降低到治療后的(22.65±4.59)pg/ml。

可見，黃精及其主要成分對造血調(diào)節(jié)因子水平有著明確的干預(yù)作用，但在不同動物、不同機(jī)體狀況下，其作用(尤其是對白細(xì)胞介素類)有所不同，這可能與IL類因子的特殊作用有關(guān)。由于現(xiàn)有研究并不是以研究造血調(diào)節(jié)因子為目的，所涉及的因子種類、來源、機(jī)體狀況等都缺乏系統(tǒng)性，而造血調(diào)節(jié)因子又是造血調(diào)控的重要影響因素之一，因此，為明確黃精與造血的關(guān)系，此部分內(nèi)容需要系統(tǒng)深入研究。

4對造血細(xì)胞的影響

造血細(xì)胞包括造血干細(xì)胞、造血祖細(xì)胞、前體細(xì)胞，其中造血干細(xì)胞的存在，目前仍以脾集落實驗來證實；造血祖細(xì)胞包括多向(早期)、定向(晚期)祖細(xì)胞，其存在以祖細(xì)胞集落來證實；前體細(xì)胞是指骨髓中能用顯微鏡區(qū)分系別和序列的造血細(xì)胞。造血干細(xì)胞、造血祖細(xì)胞和前體細(xì)胞均存在于骨髓有核細(xì)胞中。筆者以黃精+干細(xì)胞/祖細(xì)胞/造血細(xì)胞等多主題詞進(jìn)行多方檢索，僅得到相關(guān)文獻(xiàn)一篇，為沈云輝等[5]的對以黃精為主要成分的雙黃升白顆粒劑對白細(xì)胞減少癥模型小鼠造血細(xì)胞作用的研究，該研究顯示其作用：①可增加受Se-137放射源照射致白細(xì)胞減少癥小鼠脾結(jié)節(jié)數(shù)(CFU-S)和骨髓有核細(xì)胞數(shù)(BMNC)，大劑量組使CFU-S值由模型組由(4.8±2.1)個增加到(10.1±3.8)個，BMNC由(988±274)×104/ml增加到(1636±464)×104/ml；②可促進(jìn)骨髓細(xì)胞增殖，且呈劑量依賴性，主要表現(xiàn)在提高小鼠骨髓中CD34+造血細(xì)胞比例，模型組(1.92±0.89)%，小劑量組(2.55±0.59)%，大劑量組(3.55±1.37)%；③可促進(jìn)粒單系造血祖細(xì)胞集落(CFU-GM)增殖:正常組(21.8±4.7)個，雙黃組(43.8±7.5)個。

可見，關(guān)于黃精對造血細(xì)胞直接影響的研究幾乎空白，為明確黃精滋補(bǔ)作用機(jī)理及其對造血系統(tǒng)的藥理作用，須系統(tǒng)進(jìn)行多序列、多階段的研究。

5結(jié)語

綜上所述，黃精及其主要成分以及含有黃精的制劑均對造血系統(tǒng)表現(xiàn)出一定的作用，但缺乏從外周血到具體環(huán)節(jié)到影響因素(因子等)的系統(tǒng)研究和機(jī)制探討。造血系統(tǒng)疾病及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對其治療的毒副作用，往往導(dǎo)致患者抵抗力下降、面色無華、身體羸瘦、體倦乏力等虛損癥狀，而被譽(yù)為所有滋補(bǔ)藥物中的上品藥的黃精具有“補(bǔ)諸虛，填精髓”的功效，可以讓患者“肌肉充盈，骨髓堅強(qiáng)”。因此，系統(tǒng)研究黃精對造血系統(tǒng)的藥理作用，對傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)滋補(bǔ)理論和血液系統(tǒng)疾病治療都有著重要意義。

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The Research Status and Prospects of Polygonatum Sibirium′s Pharmacological Effect on the Hematopoietic System

QI CongcongUANG Xiaoqin*

The Basic Medical School of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine,Chengdu 610000,China

Abstract:Based on the reviews of the related literatures about the pharmacological effects of polygonatum sibirium, this paper summarizes the research progress of it′s pharmacological effects on the hematopoietic system.Analysis shows that polygonatum sibirium and its main components and the prescription taking it as the main ingredient have different degrees of effects on the peripheral hemogram and the blood cell function, the weight and the tissue structure of hematopoietic organ ,and the the function of endothelial cells in various body conditions.The effects of them on the hematopoietic regulation factor is different in different animals and body conditions.Therefore,the systematic researches of the pharmacological effects of the polygonatum sibirium on hematopoietic system are important in the exploration of the biological substance of its “tonify the deficiency, fill the essence”effects in traditional medicine, the traditional medicine nourishing theory illustrating,and the hematopoietic system diseases treating.

Key words:Polygonatum Sibiricum；Hematopoietic System；Pharmacological Action；Hematopoietic Cell

(收稿日期：2015.09.06)

【中圖分類號】R285

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

【文章編號】1007-8517(2015)24-0021-03

通信作者：黃曉芹(1968-)，女，教授，醫(yī)學(xué)博士，碩士生導(dǎo)師，從事中西醫(yī)結(jié)合基礎(chǔ)方向研究。

基金項目：國家自然科學(xué)基金面上項目(81072893)。