河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院腫瘤內科，河北 石家莊 050035

乳腺癌的相關受體表達差異及進展

李立立 綜述 姜達 審校

河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院腫瘤內科，河北 石家莊 050035

ER、PR、HER-2在乳腺癌中是指導治療和判斷預后的重要的生物學標志物。隨著乳腺癌的病情進展，ER、PR、HER-2的表達在原發(fā)灶及轉移灶中可能存在差異。目前臨床醫(yī)師已意識到對轉移灶進行受體檢測的必要性。該文結合目前的研究現(xiàn)狀就上述問題進行綜述。

乳腺癌；受體；表達

越來越多的證據(jù)表明乳腺癌原發(fā)灶與轉移灶之間的生物學標志存在差異，涉及的生物學標志物眾多，其中最重要的有ER、PR及HER-2。針對這一情況的相關前瞻性研究極少，是否所有發(fā)生復發(fā)轉移的患者均需要行免疫組化檢測？受體轉化后的治療策略是否需要調整及如何調整？上述問題均缺少強有力的循證醫(yī)學的證據(jù)。本文就此方面進行綜述。

1 乳腺癌相關受體轉化及其影響因素

1.1 乳腺癌相關受體轉化發(fā)生的比例

目前不乏關于乳腺癌原發(fā)灶與轉移灶之間受體表達不一致的文獻，但大多數(shù)為回顧性資料。本研究搜集了1979—2014年間的相關文獻，發(fā)現(xiàn)關于乳腺癌相關受體在原發(fā)灶與轉移灶之間表達不一致的研究也逐年增多。據(jù)文獻記載，ER、PR及HER-2的不一致率分別為2.6%～66.67%［1-2］、3.5%～55.4%［2-3］、2%～34%［4-5］。2011年乳腺癌NCCN指南(Version 2)解讀中指出：乳腺癌轉移灶中的ER、PR和HER-2的表達量可發(fā)生改變；ER陽性轉為陰性的比例為21%～31%，ER陰性轉為陽性的比例為8%～60%，HER-2發(fā)生轉化的比例為3%～8%。Aurilio等［6］匯總1983—2011年有關受體改變的相關文獻，并進行Meta分析，ER、PR和HER-2總的變化率分別為20%(95%CI：16%～35%)、33%(95%CI：29%～38%)和8%(95%CI：6%～10%)，其中受體由陽性轉變?yōu)殛幮缘谋壤謩e為24%、46%和13%(P=0.018 3)，由陰性轉為陽性的比例分別為14%、15%和5%(P＜0.000 1)。Idirisinghe等［7］首次提出ER、PR和HER-2在原發(fā)灶與局部復發(fā)灶、原發(fā)灶與遠處轉移灶中存在差異，不一致率在ER為13%(6/45)和18%(13/72)，在PR為33%(15/45)和42%(30/72)，在HER-2為2%(1/45)和7%(5/72)，但由此不難得出，受體的不一致性更易出現(xiàn)在原發(fā)灶與遠處轉移灶之間。2012年的一項研究進一步指出ER、PR及HER-2在原發(fā)灶、淋巴結轉移灶、遠處轉移灶和局部復發(fā)灶，以及新輔助化療后的表達差異，并指出PR在新輔助治療前后的不一致率最高［8］。多項研究報道了受體由陽性轉陰性或由陰性轉陽性的比例或患者數(shù)，并從中可以發(fā)現(xiàn)激素受體由陽性轉為陰性的比例較高這一普遍現(xiàn)象［2,9-13］。

總之，ER、PR及HER-2在原發(fā)灶與轉移灶之間的表達存在差異，各研究得出的不一致率雖然存在差異，但其總體變化趨勢較一致，即PR發(fā)生改變的比例最高，ER次之，HER-2相對比較穩(wěn)定，而且受體由陽性轉變?yōu)殛幮缘谋壤^高，在遠處轉移灶的不一致率高于局部或區(qū)域復發(fā)灶。

1.2 乳腺癌相關受體轉化的影響因素

導致乳腺癌原發(fā)灶及轉移灶之間受體表達差異的原因很多，如腫瘤生物學特性的改變、既往治療的影響、不同的轉移部位、受體之間的相互作用、檢測方法及判定標準的差異等。

1.2.1 腫瘤生物學特性及異質性

普遍認為腫瘤內在生物學特性及異質性可能是乳腺癌的相關受體轉化的內在原因。ER、PR及HER-2表達的轉化可能反映了克隆基因組的演變［6］。原發(fā)灶受體陽性的腫瘤患者，發(fā)生轉移后受體會變?yōu)殛幮裕@可能是因為轉移灶中存在ER、PR及HER-2陰性的腫瘤克隆，或是在原發(fā)灶中常規(guī)存在一些未被發(fā)現(xiàn)的小的亞克?。?］。雖然在疾病的發(fā)展過程中，乳腺癌大部分基因組特征仍保持穩(wěn)定，但并不除外小部分染色體可能發(fā)生改變(如突變)［14］，這可能導致了受體表達的改變。

有學者認為，早期腫瘤干細胞的演進分不同的途徑，而不是由原發(fā)灶到轉移灶的線性進展過程，這種生物學現(xiàn)象被稱為腫瘤異質性，即腫瘤中的小克隆可能含有不同的生物學標志物，這些克隆在原發(fā)灶的免疫組化檢測中未被發(fā)現(xiàn)，由這些克隆形成的轉移灶可能表達與原發(fā)灶不同的生物學標志物［15］。也有學者認為，這是由于轉錄或轉錄前修飾的結果，這種修飾可能是化療、內分泌治療或免疫治療導致的克隆選擇［16］。

前述PR的不一致率比ER的不一致率更高，這預示著伴隨腫瘤的進展，ER后通路(即PR通路)對表達改變有更強的易感性［7］。與原發(fā)灶相比，轉移灶中PR陰性更常見。導致PR缺失的原因可能是調節(jié)PR的生長因子出現(xiàn)下調［10］。針對PR表達缺失的其它幾個可能的機制包括：PR基因位點(11q23)的雜合性缺失(LOH)；PR基因啟動子的甲基化，在ER(+)/PR(-)的腫瘤中，21%～40%的腫瘤存在PR啟動子的甲基化，而在ER(+)/PR(-)的腫瘤中均未發(fā)現(xiàn)PR啟動子的甲基化；在ER(+)/PR(-)的轉移灶中，ER無功能，不能刺激PR的產生，或在絕經后的患者中由于循環(huán)中雌激素的水平低，而不足以誘導PR的產生［10］。

上述觀點均從腫瘤自身的生物學特性或異質性及克隆選擇方面闡述了乳腺癌相關受體發(fā)生轉化的影響因素，但這些觀點僅僅停留在一種認識上，腫瘤內在的生物學特性究竟如何導致受體之間的表達差異仍需深入研究。

1.2.2 既往治療

目前關于既往治療對受體轉化有無影響尚有爭議。多數(shù)學者還是認為既往治療與受體轉化的發(fā)生有一定關系。普遍較易接受的理論是：輔助治療導致ER、PR陽性的腫瘤細胞死亡，而ER、PR陰性的腫瘤細胞存活下來并形成轉移灶，導致原發(fā)灶與轉移灶中激素受體表達不一致。

Curtit等［17］認為，以蒽環(huán)類為基礎的化療藥物可能與ER的改變相關。Lindstrom等［13］認為，在單獨接受內分泌治療與內分泌聯(lián)合化療的患者中，ER缺失的比例最高；在單獨接受化療的患者中，ER缺失的比例較低；在未接受治療的患者中，ER缺失的比例最低(P＜0.001)。與上述結果相似，Idirisinghe等［7］報道了內分泌治療對ER、PR表達的影響，在接受輔助內分泌治療的患者中ER、PR由陽性轉為陰性的比例較高，內分泌治療后的患者ER的表達水平輕微下降，而PR的表達水平(在三苯氧胺治療期間)急劇下降，隨著耐藥的出現(xiàn)，50%的患者PR的表達水平完全缺失。

目前研究僅僅提到既往治療是乳腺癌相關受體發(fā)生轉化的原因之一，并未對其內在的機制進行深入研究，而且既往治療是否影響到HER-2的轉化，相關研究較少。Curtit等［17］在研究中提出，采用曲妥珠單抗治療可能與HER-2的不一致性相關(P＜0.000 1)，Niikura等［18］進一步指出，采用曲妥珠單抗治療可能使HER-2由陽性轉為陰性。Fabi等［19］認為HER-2的改變與以紫杉類為基礎的化療無關?？傊?，既往治療是否影響受體的轉化及其分子機制仍值得進一步研究。

1.2.3 不同的轉移部位

有關不同轉移部位對乳腺癌相關受體轉化影響的文獻數(shù)量有限，轉移部位不同是否對受體的轉化有影響，目前存有爭議。一部分學者認為，不同的轉移部位與受體轉化有關，ER、PR及HER-2在局部復發(fā)灶的不一致率較遠處轉移灶的不一致率低，可能是因為遠處轉移灶與局部復發(fā)灶、區(qū)域淋巴結轉移在生物學上可能不同。遠處轉移病灶起源于在遠處種植并增生的新的腫瘤克隆，因而在這種情況下受體表達不一致的比例可能更高。相反，局部復發(fā)是指發(fā)生在原發(fā)腫瘤切除部位的腫瘤，相當于未完全根除的原發(fā)腫瘤細胞，這些腫瘤細胞增生表現(xiàn)為腫瘤的復發(fā)［11］，因此，不難理解局部復發(fā)的病灶更有可能維持其最初的受體表達。另一部分學者認為，不同的轉移部位，其受體表達也是一致的，可能是因為原發(fā)灶與轉移灶之間存在遺傳穩(wěn)定性。理解局部復發(fā)灶與遠處轉移灶之間受體表達的不一致性似乎比較容易，但是不同的遠處轉移部位之間(如骨、肺、肝和腦等臟器之間)的受體表達是否一致目前尚缺乏統(tǒng)一共識，Hoefnagel等［20］研究得出，PR的不一致更容易發(fā)生在肝(36.3%)、腦(41.2%)、胃腸(42.9%)的轉移灶中(P=0.04)，在這方面仍需要大樣本前瞻性的研究來證實。

1.2.4 受體之間的相互作用

一些研究指出ER、PR的表達與HER-2的表達呈負相關。ER、PR的缺失可能與生長因子途徑的過度激活相關。在生長因子過表達的乳腺癌中，如HER-2過表達，ER為陰性的可能性更大。生長因子受體表達增加可能發(fā)生在乳腺癌的進展過程中，可能促進了ER的獲得性缺失。還有學者認為，ER的穩(wěn)定狀態(tài)與HER-2的穩(wěn)定狀態(tài)有關，在ER陽性穩(wěn)定組及ER轉為陽性組中，HER-2陰性狀態(tài)穩(wěn)定的比例高于復發(fā)灶中ER轉為陰性及ER一直陰性的患者組［13］。Hurtado等［21］指出，ER的結合位點是ERBB2基因的順勢作用元件，與Pax2、AIB-1和三苯氧胺共同調節(jié)ERBB2基因的轉錄。三苯氧胺與ER、Pax2在ER結合位點結合形成復合物，可能阻止ERBB2基因的轉錄，反之，三苯氧胺與ER、AIB-1在ER結合位點結合形成復合物，可能促進ERBB2基因的轉錄。

1.2.5 檢測方法的差異或誤差

一些研究提到分析前和分析時的誤差［22］、檢查及評估的誤差(如包括組織處理、試劑改變、不同的評分和檢測標準)［23］、原發(fā)灶與轉移灶檢測時間的不同、樣本誤差、受體檢驗的準確性及可重復性有限［14］等因素可能導致原發(fā)灶與復發(fā)灶之間標志物發(fā)生改變。對于ER、PR的陽性判定標準，歐洲、美國臨床腫瘤學會分別采用10%、1%的標準。Hoefnagel等［20］研究報道，以1%得出的不一致率稍高。有研究統(tǒng)計了1977—2007年間采用不同的檢測方法，如免疫組化、熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH)等，得出的受體的不一致率［7］，提示不同的檢測方法可能導致結果的差異，但是目前對HR、HER-2的檢測方法及標準已有相關指南做出明確的規(guī)范，檢測方法的差異導致受體表達的不一致性已并非主要因素。

不同年代，免疫組化與FISH用于檢測HER-2陽性表達的一致率也存在顯著差異［24］，免疫組化與FISH的一致率從84%(2001—2004年)明顯提高到97%(2011—2012年)?？傊?，檢測時間及方法不同等導致的誤差可能會引起結果的差異，但是隨著檢測的標準化、規(guī)范化，這些因素的影響也會隨之減少。

針對檢測過程存在的誤差，原則上應采用國際公認標準，由具有豐富經驗的高年資病理科醫(yī)師同時對原發(fā)灶及轉移灶進行雙盲閱片來避免。

2 乳腺癌相關受體發(fā)生轉化對預后的影響

普遍認為激素受體表達一直陽性的患者，預后較好，由陽性轉為陰性則預后較差，激素受體一直為陰性的患者預后最差。關于HER-2的轉化對預后的影響，目前在認識上尚存在爭議。

Lower等［9］報道原發(fā)灶和轉移灶ER均為陽性，或原發(fā)灶為陰性而轉移灶為陽性的患者具有相同的中位生存期，即1 131和1 111 d。而ER由陽性轉為陰性的患者中位生存期明顯縮短，即668 d(P＜0.05)；同樣與原發(fā)灶和轉移灶ER均為陽性及ER由陰性轉為陽性的患者相比，ER在原發(fā)灶和復發(fā)灶中均為陰性的患者中位生存期明顯縮短，即580 d(P＜0.001)，PR的狀態(tài)改變對生存期無影響。還有研究［14］指出，DFS可能對ER發(fā)生轉化的患者的預后有影響，在原發(fā)灶ER為陰性的患者中，DFS＜1年并且ER轉變?yōu)殛栃缘幕颊?，同原發(fā)灶為陰性的患者有同樣差的生存期；而DFS＞1年且ER由陰性轉為陽性的患者，比ER一直陰性的患者生存期更長。

HER-2的轉化對預后的影響目前存在爭議。有研究［25-27］報道HER-2由陽性轉為陰性的腫瘤預后佳，也有研究［6,22］持相反的觀點。Lower等［5］認為HER-2由陰性轉為陽性的腫瘤預后好，但同樣也有持相反觀點的報道［25,27］。

目前受體轉化對預后的影響尚無共識，大多數(shù)為回顧性研究，存在選擇性偏移，且未提及轉移后的治療是否影響預后。

3 乳腺癌相關受體轉化發(fā)生后的治療策略

復發(fā)轉移是乳腺癌治療失敗的主要原因，而轉移后的乳腺癌相關受體及分子亞型可能發(fā)生改變，這種情況下治療策略是否需要調整、如何調整，均尚無定論。但較普遍的現(xiàn)象是研究者們傾向于根據(jù)轉化后的受體狀態(tài)調整治療策略。

一般而言，ER、HER-2的缺失意味著對內分泌治療及曲妥珠單抗治療的抵抗，因此，需要對這些患者調整治療策略［28］。從近幾年的文獻來看，HR轉為陰性，傾向于停止使用內分泌藥物，HR轉為陽性，建議應用內分泌藥物；而就HER-2而言，無論原發(fā)灶或轉移灶，只要一處HER-2表達陽性，均傾向于應用抗HER-2藥物治療［12,16,19,22,28-32］。

Chang等［12］就HER-2的不一致及曲妥珠單抗治療進行了初步探討。所有HER-2過表達的患者(無論是原發(fā)灶還是轉移灶)均接受曲妥珠單抗治療。HER-2由陰性轉為陽性的患者與HER-2一直陽性的患者相比，PFS或OS均較短。由此可見，HER-2在原發(fā)灶與轉移灶均為陽性的患者接受曲妥珠單抗治療預后較好，而HER-2由陰性轉為陽性的患者接受曲妥珠單抗治療預后不良。但是該研究有其局限性，如樣本量較小，實驗組與對照組設計不完善，針對HER-2由陰性轉為陽性的患者，未進行抗HER-2治療與抗HER-2治療的預后比較，結果缺乏說服力。Fabi等［19］也對轉移灶HER-2陽性腫瘤的預后進行了研究，彌補了上一研究的不足，HER-2一直陽性的患者接受靶向治療的預后明顯優(yōu)于未接受靶向治療的患者，且HER-2一直陽性的患者未接受靶向治療的預后最差，HER-2由陰性轉為陽性的患者接受靶向治療預后優(yōu)于未接受靶向治療的患者，HER-2一直陽性的患者接受靶向治療的預后優(yōu)于HER-2由陰性轉為陽性的患者。

趙新等［33］的研究納入了211例患者，針對三陰性乳腺癌相關受體發(fā)生轉化對臨床預后的影響進行研究，共分為3組，A組：原發(fā)灶為三陰性，轉移灶為非三陰性；B組：原發(fā)灶為非三陰性，轉移灶為三陰性；C組：原發(fā)灶及轉移灶均為三陰性。A組患者解救化療的臨床有效率顯著低于其他兩組患者，提示如果三陰性患者受體轉化為HR陽性，則癌細胞被賦予了HR陽性的生物學特點，對化療的敏感性下降；本研究B、C組患者中，共8例接受了多西他賽聯(lián)合貝伐單抗治療，顯示出較高的近期有效率，并提出對于復發(fā)轉移的三陰性患者，由于缺乏化療以外的其它全身性治療手段，化療聯(lián)合自體干細胞移植成為探討的方向之一；A組患者接受內分泌治療后的臨床獲益率，顯著高于其他兩組患者，由于該組患者可接受化療和內分泌兩種全身性治療，其復發(fā)轉移后的生存期也顯著高于其他兩組患者。B組患者接受內分泌治療的療效與C組相似，但B組復發(fā)轉移后的生存狀態(tài)顯著好于C組(P=0.038)，其內在原因仍值得探討?？傊?，不同細胞受體表型轉化的三陰性乳腺癌患者臨床預后存在差異，對該類患者臨床解救治療方案的設計應依據(jù)最新的受體表型檢測結果。

綜上所述，目前尚缺乏有關乳腺癌相關受體發(fā)生轉化后的治療策略的研究，相對統(tǒng)一的觀點認為，激素受體由陽性轉為陰性的患者，考慮其對內分泌治療形成抵抗，這些患者可能不能繼續(xù)從內分泌治療中獲益；而激素受體、HER-2由陰性轉為陽性的患者，可考慮給予內分泌治療及抗HER-2治療。但其中的問題仍然很多。如何治療更能使患者獲益，多次進展后如何治療，未來尚需進一步確定生物學表型發(fā)生轉化后的治療策略。

4 總結

ER、PR和HER-2在原發(fā)灶與轉移灶之間的表達客觀上存在不一致，其中PR發(fā)生改變的比例最高，ER次之，HER-2相對比較穩(wěn)定，而且受體由陽性轉變?yōu)殛幮缘谋壤^高，在遠處轉移灶的不一致性高于局部或區(qū)域復發(fā)灶。受體表達差異可能與腫瘤內在生物學特性、既往治療、不同轉移部位、生長因子受體表達、檢測標準及誤差等多種因素相關。激素受體表達一直為陽性的患者預后最好，轉為陰性預后較差，一直為陰性預后最差；一般認為HER-2轉為陰性的預后較好，轉為陽性，預后較差，HER-2一直陽性的患者接受靶向治療的預后明顯優(yōu)于未接受靶向治療的患者，HER-2一直陽性的患者未接受靶向治療的預后最差，HER-2由陰轉陽的患者接受靶向治療預后優(yōu)于未接受靶向治療的患者，HER-2一直陽性的患者接受靶向治療的預后優(yōu)于HER-2由陰轉陽的患者。

目前傾向于根據(jù)轉移灶的受體表達調整治療，但尚缺乏統(tǒng)一的治療共識及高級別循證醫(yī)學證據(jù)。激素受體轉為陰性，傾向于停止使用內分泌藥物，激素受體轉為陽性，建議應用內分泌藥物；而就HER-2而言，無論原發(fā)灶或轉移灶，只要一處HER-2表達陽性，均傾向于應用抗HER-2藥物。

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The expression differences and their significance of the relevant receptors in breast cancer

LI Lili,JIANG Da (Department of Medical Oncology, the 4thHospital, Hebei Medical University, Shijiazhuang Hebei 050035, China)

JIANG Da E-mail: jiangda139@163.com

ER, PR, HER-2 are signifcant biological markers in guiding the choice of treatment and evaluating clinical prognosis. As the progression of tumor cells, the expressions of these receptors in recurrent tumors may be different from primary tumors. Nowadays clinicians have realized the necessity of receptor detection in the metastatic lesions. This article summarized the current research status on the above issues.

Breast cancer; Receptor; Expression

10.3969/j.issn.1007-3969.2015.02.013

R737.9

A

1007-3639(2015)02-0155-06

2014-11-05

2015-01-08）

姜達 E-mail:jiangda139@163.com